促进药物透皮吸收的方法.doc

促进药物透皮吸收的方法曾爱国,王云彩(西安交通大学药学院,陕西西安710061)中图分类号:R94文献标识码:A文章编号:100422407(2004)0120043203经皮给药系统(transdermaldrugdeliverysystem,TDDS)或经皮治疗系统(transdermaltherapeuticsystem,TTS)是药物经皮肤吸收到达体内起局部或全身治疗作用的一种制剂。它具有以下特点:可以避免影响药物胃肠吸收的各种因素,如pH值、酶、药物和食物的结合;避免首过效应;具有缓释作用;保持血药水平稳定在治疗有效浓度范围内;可以采用治疗指数较低的药物;提高病人的依从性;随时终止给药。因此,它越来越引起药学工作者的关注,对它的研究也取得了很大的成就。但是,由于皮肤角质层的限速屏障作用,大多数药物的透皮性能很差,透皮给药后,渗透速率和渗透量达不到治疗要求,所以在研究透皮给药系统时寻找合适的方法来改善皮肤的透过性,提高药物透过皮肤的量,就成了经皮给药系统的关键。近年来,随着新材料、新工艺和新设备的不断发展,促渗透方法的研究也取得了很大的进展,使更多药物开发成TDDS制剂成为可能。笔者就近几年在促进透皮吸收方面所采用的方法作一综述。1渗透促进剂渗透促进剂是指既能可逆地改变皮肤角质层的屏障功能,又不损伤任何活性细胞的化学物质。理想的渗透促进剂应具有以下特性:具有化学惰性、化学稳定性,无药理活性;可逆地改变皮肤特性,起效快;与药物和基质无配伍禁忌;无毒,无刺激性,无过敏性,无变态反应;无色,无味,无嗅,价廉;在皮肤上易于铺展,无不适感,与皮肤有良好的相容性。迄今为止,完全符合上述要求的渗透促进剂几乎没有,但是,也开发了大量的性能良好的渗透促进剂(见表1)。渗透促进剂的种类不同,其作用机制也不尽相同。Williams和Barry提出脂质蛋白分配理论(LPP),认为渗透促进剂的作用可能与下述一种或几种机制有关:破坏高度有序排列的角质层结构、增加角质细胞间脂质的流动性;与细胞间蛋白作用提高渗透性;增加药物、共渗透促进剂、潜溶剂分配进入角质层。Menon等2和Roberts等3在脂质蛋白分配理论的基础上又提出了3种机制:在一定的载体和较高的浓度下,腐蚀性成分能破坏角质层,如苯酚;影响药物与蛋白结合;改变药物在角质层成分和扩散途中脂质之间的分配。AmitKumarJain等4研究了不同的松烯对乙醇2水(21)系统中盐酸丙咪嗪(imipraminehydrochloride,IMH)的促渗作用,发现松烯中薄荷醇、桉树脑、松油醇、薄荷酮是极性和水溶性药物的有效渗透促进剂,如IMH。通过FT2IR研究,认为促渗机理是:角质层中N2酯酰鞘氨醇间氢键被松烯破坏,提高了IMH的渗透性,同时松烯分子间氢键也促进了IMH的渗透。MichaelH.Qvist等5研究了渗透促进剂(丙二醇、香芹酮、12甲基222吡咯烷酮、月桂酸甲酯、月桂酸、Azone、油酸乙酯、油酸等)在透皮给药系统中释放的情况,发现所有渗透促进剂的释放符合Higuchi公式,释放速率主要依赖于渗透促进剂的种类,并且释放速率与渗透促进剂摩尔体积的立方根以及基质和接受液间分配系数的对数成反比;基质的种类对释放速率的影响较小,丙烯酸酯类没有影响,相对于丙烯酸酯类,聚异丁烯释放速率较慢,硅酮释放速率较快。表1渗透促进剂一览表1类型常用渗透促进剂醇类 链烷醇:乙醇,丙二醇,丁醇,戊醇,己醇,辛醇;脂肪醇:辛醇,癸醇,月桂醇,脂醇烷烃类 正己烷,正辛烷,正壬烷,正十一烷酰胺类 环状酰胺:12十二烷基七元氮杂环222酮(Azone);吡咯烷酮衍生物:12甲基222吡咯烷酮,尿素,二甲基乙酰胺,二乙基甲苯酰胺,N,N二甲基甲酰胺脂肪酸类 直链:庚酸,月桂酸,肉豆蔻酸,十八酸,戊酸;支链:异戊酸,异十八酸,新庚酸,新戊酸脂肪酸酯类 烷基类:乙酸丁酯,乙酸乙酯,油酸乙酯,戊酸甲酯;脂肪族类:十酸异丙酯,丁酸异 丙酯有机酸类 柠檬酸,琥珀酸,水杨酸多元醇类丁二醇,甘油,己三醇,丙二醇亚砜类 二甲基亚砜,癸基甲基亚砜表面活性剂阴离子型:月桂酸钠,十二烷基硫酸钠;阳离子型:苯扎氯铵cetyltrimethylammonium;非离子型:聚氧乙烯烷基醚、泊洛沙姆、聚山梨酯;两性离子型:瞻烷酸钠glycholic松烯类醇类:2松油醇,香芹醇,松油 4 醇;碳氢化合物: 蒎烯,2蒈烯,柠檬油精;酮类:香芹酮,薄荷酮,薄荷烯酮,甜薄荷萜;油类:大茴香,土荆芥子油,桉油精,依兰油;氧化物:1,8桉树脑,环己烯氧化物,柠檬氧化物2离子导入离子导入法是通过在皮肤上应用适当的直流电而增加药物分子透过皮肤进入机体的过程,阳离子和阴离子药物分别在阳极和阴极处透过皮肤,中性药物在电渗透作用下透过皮肤。药物通过皮肤有细胞内途径、细胞间脂质途径、附属器官途径。GuyRH等6通过激光共聚焦显微镜和摇摆式探针电极证明离子导入的主要途径是附属转运途径,JadoulA等7通过电子荧光分光光度法证明细胞间脂质途径也是离子导入的重要途径。近来研究表明,在电场影响下,电渗透是分子转运的动力之一,但在正常生理条件下,电渗透对阳离子转运具有积极作用,对阴离子转运具有相反作用。电渗透是中性分子转运的主要机制,同时也对大分子量的离子转运起到非常重要的作用。GuyRH等8研究了电脉冲和电渗透在离子转运中的1994-2010ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreserved.作用。对于低相对分子质量物质来说,电脉冲起主要作用,随着相对分子质量增加,电渗透作用增加;相对分子质量大的阴离子物质从阴极转运完全是电渗透的作用。影响药物经皮离子导入转运的因素是多样的,主要有电流、应用时间、药物性质、剂型因素、生理因素、pH值和促渗剂等。一般来说,电流强度越大,药物透过量越多;时间越长,离子导入效果越好;药物相对分子质量越小、浓度越高、表面电荷越多,离子导入量越大。促渗剂与离子导入合用,能促进离子导入的作用。如Hao等9考察了几种渗透促进剂对胰岛素单体经皮离子导入渗透性的影响,结果表明:氮酮具有协同作用,丙二醇能加强这种作用,氮酮、丙二醇和泊洛沙姆并用促渗效果最明显,5%氮酮2丙二醇与离子导入并用后,促渗因子为单独离子导入组的217倍。离子导入与电致孔联合应用比单独离子导入效果好,潘妍等10研究了电致孔和离子导入对胰岛素经皮渗透的促进作用,发现二者联用比单独离子导入显著增加胰岛素的经皮渗透性,且高电压比低电压电致孔离子导入显著增加胰岛素的渗透速率。3脂质体脂质体具有与人体皮肤非常相似的特征,它的类脂双分子层结构能将亲水、亲脂及大分子药物包合,可以增加局部药物浓度,因此将脂质体技术用于透皮给药制剂能提高药物渗透进入皮肤,并且无毒副作用。现在普遍认为完整的脂质体透过角质层的可能性非常小,但是液态脂质体的脂质可置换细胞间和毛囊的脂质或结合于这些部位,导致皮肤的屏障功能严重紊乱,增加皮肤脂质的流动,促进药物的扩散和转运。此外,柔性纳米脂质体具有促进药物经皮渗透而普通纳米脂质体具有滞留药物于皮肤中的作用11。ReinlHM等12将二肉豆蔻酰卵磷脂等成分制成脂质复合物,用ATR红外光谱研究脂质复合物在皮肤和人造角质细胞层的转运动力学,发现脂质体的转运依赖于脂质体的大小和相态,并且加入化学促进剂能加快透皮速率。在一项由脂质体作为载体通过皮肤进行基因转染的研究13中,将带负电荷的DNA与DOTAP(1,22dioleoyl232trimethylammoniumpropane)阳离子的脂质体结合,形成大小为数百纳米的DNA脂质复合物,在小鼠的表皮、真皮和毛囊中均有基因表达,说明这种DNA脂质复合物能被吸收进入皮肤内部,对皮肤有穿透能力。4电致孔法电致孔法是利用瞬时的高压脉冲电场在脂质双分子层产生暂时的、可逆的亲水性通道而增加细胞和组织膜的渗透性的过程。电致孔法增加皮肤渗透性的机制可能与下述理论有关:应用瞬时电脉冲改变皮肤角质层脂质分子的定向排列,形成暂时的、可逆的、可渗透的孔道;电致孔法透皮给药过程中,除了电致孔引起皮肤渗透性增加外,荷电分子也受到电场力作用,在电场力作用下,二者何者为主,决定于外加脉冲电场的电学参数和药物的理化性质。在体外角质层的电致孔法实验中,采用方波波形或指数衰减波形脉冲电致孔能产生较好的透皮作用。在肝素的电致孔透皮给药研究14中,发现大分子药物肝素有促进其自身的电致孔透皮吸收作用。此外,肝素、聚赖氨酸、硫酸葡聚糖等对甘露醇体外电致孔透皮吸收有促进作用,其促进作用与聚合物的相对分子质量大小、结构和所携带的电荷有关,相对分子质量大、电荷密度大和具有线形结构的聚合物具有较大的促渗作用。ZhangL等15对涂于皮肤的载有药物的储库微球或基因施加脉冲电场和一定的压力,可将微球(220m)或基因(918kb)传递到裸鼠或传递到移植有人皮的免疫缺乏裸鼠体内,这种电致孔传递与对照组相比,传递效率增加很多倍。在一些药物的体外实验中,电致孔法比离子导入法的效果好,并且比被动转运有显著的提高,但是目前体内研究较少,皮肤毒性研究也有待于深入。5无针注射器这种方法是利用超高速无针注射系统经皮导入固体药物的方法,即利用氦气的超高速流体通过对固体粒子进行加速将药物粉末透过角质层释放到表皮和真皮表面。目前,国外已开发了hand2heid式DermalPowderject16装置,该装置是由液氦管、阀门、塞膜、药物微粉腔和超高速喷口等几部分组成,它通过氦气压力将药物加速到500750ms送入到表皮与真皮之间。药物粉末穿透皮肤的深度与粉粒密度、粒径和粒子的速度有关。这种给药方式无疼痛感,且适合于各种分子大小的药物。国外有人将这种方法应用癌基因治疗的研究17。6超声波经皮给药超声波促进渗透吸收是皮肤组织内温度变化、化学变化、机械变化共同作用的结果。由于皮肤温度的升高,超声波引起角质层的脂质结构改变,空隙变大,形成小的气孔18(这种作用称为空化作用),但是它也可能引起明显的细胞毒性。目前认为这种对角质层角质细胞的空化作用是超声波透皮给药的主要机制。体外实验19表明,低频超声波对两性大分子有明显的透皮吸收促进作用,例如胰岛素(6kDa)、2干扰素(17kDa)、促红细胞生成素(48kDa)。采用超声波经皮给药的方法,研究胰岛素在大鼠、小鼠体内的情况,取得了良好的效果20,说明这种方法有良好的前景。但是,超声波经皮给药的有效性和安全性有待于进一步研究。综上所述,由于大多数药物不具备足够的皮肤渗透性,因此必须使用合适的透皮吸收促进剂或透皮吸收促进方法来提高药物的皮肤渗透性。发掘新的透皮吸收促进剂和透皮吸收促进方法,以及将透皮吸收促进剂和促透方法合理地联合应用是研制透皮吸收制剂必须解决的课题。参考文献:1BeatriceM.Magnusson,KennethA.Walters,MichaelS.Roberts.Veterinarydrugdelivery:potentialforskinpenetrationenhancementJ.AdvancedDrugDeliveryReviews,2000,50:2062222.2RobertsMS.,Walters(Eds)KA.DermalAbsorptionandToxicityAssessmentM.MarcelDekker,NewYork,1998.7272751.3Walters(Ed.)KA.DermatologicalandTransdermalFormulationsM.MarcelDekker,NewYork,2000.inpress.4AmitKumarJain,NarisettySunilThomas,RameshPanchagnula.Transdermaldrugdeliveryofimipraminehydrochloride.I.EffectofterpenesJ.ControlRelease,2002,79:932101.5MichaelH.Qvist,UllaHoeck,BoKreilgaard,FlemmingMadsen,SvenFrokjaer.Releaseofchemicalpermeationenhancersfromdrug2in2adhesivetransdermalpatchesJ.IntJPharm,2002,231:2532263.6GuyRH:Iontophoresis2recentdevelopmentsJ.JharmPharmacol,1998,50:3712374.7JadoulA,BouwstraJA,PreatV.Effectsofiontophoresisandelectroporationonthestratumcorneum:reviewonthebiophysicalstudiesJ.AdvDrugDelivRev,1999,35:892105.8GuyRH,KaliaYN,CharroMBD,MerinoV,LopezA,MarroD.Iontophoresis:electrorepulsionandelectroosmosisJ.JControlRel,2000,64:1292132.9HaoJS,LiD,LiS,etal.TheeffectofsomepenetrationenhancersontransdermaliontophoresisdeliveryofinsulininvitroJ.JClinPharmSci,1996,5(2):88292.10潘妍,赵会英,郑俊民1电致孔和离子导入对胰岛素经皮渗透的促进作用J1药学学报,2002,37(8):6492652.11郭建心,平其能,孙国,等1柔性纳米脂质体作为环孢素经皮渗透载体的体外研究J1中国药学杂志,2000,35(8):595.12ReinlHM,HartingerA,DettmarP,etal.Time2resolvedinfraredATRmeasurementsofliposometransportkineticsinhumenkeratinocyteculturesandskinrevealsadependenceonliposomesizeandphasestateJ.JInvestDermatol,1995,105(2):292.13MaghrabyGMM,WilliamsAC,BarryBW.Skindeliveryofoestradiolformdeformableandtraditionalliposome:mechanistisstudiesJ.JPharmPharmacol,1995,51:112321134.14VanbeverR,PrausnitzMR,PreatV.TransdermaldeliveryofheparinbyskinelectroporationJ.Biotechnology,1995,13:120521209.15ZhangL,LiLN,AnZL,etal.Invitrotransdermaldeliveryoflargemoleculesbypressure2mediatedelectroincorporationandelectropor