长托宁的临床应用.doc

综述材料长托宁的临床应用长托宁（盐酸戊乙奎醚注射液）是成都力思特制药股份有限公司和军事医学科学院毒物研究所联合研制的新型抗胆碱药，具有选择性M1、M3和N1、N2受体拮抗作用，对中枢和外周均有很强的抗胆碱作用，而对M2受体无明显作用，可有效避免阿托品因缺乏M受体亚型选择性所致的心动过速与阻断突触前膜M2受体调节功能，且药效长而副作用较少，目前在麻醉前用药、有机磷农药中毒抢救、休克、高血压、呼吸系统疾病及戒毒等临床领域的研究应用进展迅速。本文对其作一综述。1 长托宁的药物代谢及作用机制长托宁（称为化学名）其化学名称为3-(2-环戊基-2羟基-2-苯基乙氧基）奎宁环烷盐酸盐。成人经肌肉注射1mg后，约0.56h血药浓度达峰值，半衰期是阿托品的2.5倍，由于不含季胺阳离子，脑组织药物含量维持较高的水平。动物实验证实，小鼠肌注长托宁20min后大部分组织药物浓度达到峰值，由高到低分别为颌下腺、肺、脾、肠、心、肾、肌肉、脑、肝等，给药6h后除肠和颌下腺外，其余组织药物浓度均降到很低水平1。这与临床上长托宁的作用相一致。长托宁对不同的胆碱能受体的亲和力具有差异性。体内的胆碱能受体分为毒蕈碱型胆碱能受体和烟碱型胆碱能受体，两者又分别分为M1、M2、M3亚型和N1、N2亚型。M2亚型受体主要分布在心脏、中枢、突触前膜和内脏平滑肌等处。而长托宁可选择性的拮抗M1、M3亚型和N1、N2亚型受体，具有较强的中枢和外周抗胆碱作用。军事医学科学院的研究表明，长托宁对大鼠不同M受体的亲和力不同，具有明显的选择性，主要作用于M1、M3受体，而对M2受体的作用较弱。健康人接受较大剂量长托宁后，出现明显口干、头晕、视物模糊、面红、嗜睡等反应时，亦未出现心率加快。这与阿托品和东莨菪碱等抗胆碱药引起心率加快有明显的区别。其关键在于后两者系非选择型M胆碱受体拮抗剂，一方面由于其对心脏的M2受体的拮抗，引起窦房结发出的心率增快，房室传导加快；另一方面，由于突触前膜的M2受体与突触内的乙酰胆碱结合，可以负反馈调节乙酰胆碱的释放，阿托品阻断M2受体后，负反馈机制丧失，心率增快，而长托宁对心率没有明显的作用。2 长托宁在急性有机磷农药中毒急救中的应用急性有机磷农药中毒是急诊常见的危重病种，由于有机磷农药抑制了神经系统的胆碱酯酶活性，使乙酰胆碱大量蓄积而出现一系列中毒症状和体征。临床上常应用复能剂和反复注射阿托品等抗胆碱药。研究证实，与阿托品相比，对有机磷农药中毒的急救，长托宁的疗效更好2。外周抗M胆碱作用强于阿托品。军事医学科学院的研究表明，长托宁对抗腺体分泌和平滑肌痉挛的作用比阿托品更强。支气管痉挛改善明显，通气流量增加。临床研究亦证实长托宁对改善毒蕈碱样症状较阿托品明显3。除具有抗M胆碱作用外，长托宁有较强的外周抗N受体作用，长托宁可以拮抗乙酰胆碱在横纹肌神经肌肉接头处过多蓄积导致的肌纤维颤动或全身肌肉强直性痉挛，而阿托品没有抗N受体作用4。长托宁具有全面的中枢抗M和抗N受体作用，而阿托品只有中枢抗M作用，长托宁的中枢抗胆碱作用相比外周作用要强，且均比阿托品的要明显。无阿托品导致的心动过速或心律失常及心肌耗氧量增加，这是由于其对神经突触前膜和心脏M2亚型受体的亲和力低，对其无明显作用导致的。在判断“长托宁化”时，无心率增快的表现。这对合并有冠心病和高血压病的患者的治疗非常关键。半衰期长，用药剂量少。长托宁可以很好地对抗有机磷毒物引起的惊厥、中枢呼吸衰竭和其它外周中毒症状，具有很高的临床应用价值。是阿托品的理想取代剂，是救治有机磷农药中毒或合并阿托品中毒时的首选剂。3 长托宁在麻醉前用药中的应用经典的麻醉前用药如阿托品、东莨菪碱由于非选择性的拮抗M胆碱能受体，常出现心率增快及术后尿潴留和肠麻痹等不良反应。长托宁用于麻醉前给药，由于其较强的选择性作用于M1、M3受体，不仅抗腺体分泌的效果强于阿托品，而且由于对心脏和神经元突触前膜的M2受体作用不明显，使正常的神经递质调节得到保持，有效地避免了心率驱增、术后尿潴留及肠麻痹，是术后快速恢复的保证5。另外，由于脑内突触后膜主要是M1受体，且主要分布在大脑皮层、纹状体和脑干网状上行激活系统，长托宁的较强的中枢抗M1受体而抑制觉醒，使得其具有一定的中枢镇静作用。尤其对于阿托品禁用的甲状腺功能亢进、快速心率性心脏病、老年患者及高血压患者6，更是首选的麻醉术前用药。4 长托宁对感染性休克和心肺复苏时微循环的影响感染性休克时，在应用有效抗生素和补充血容量的基础上，应用大剂量长托宁可解除小血管痉挛，降低外周血管阻力和心脏前负荷，改善微循环和心功能。军事医学科学院的研究表明，长托宁具有东莨菪碱等抗胆碱药类似的细胞保护作用，能提高细胞对缺血缺氧的耐受性，稳定细胞膜及溶酶体和线粒体等细胞器的膜结构，减少溶酶体的释放和抑制花生四烯酸代谢产物的产生和休克因子的形成7。还可降低毛细血管壁的通透性，减少炎症时的渗出反应，同时由于其扩血管作用，改善了血流速度，使代谢产物较快随血液带走，减少病变局部的内环境。这对危重症患者如多器官功能衰竭时的微循环障碍的改善同样适用。心肺复苏后期，自主循环恢复后的关键问题是脑复苏，即解决脑细胞保护和缺血再灌流损伤，长托宁的强抗中枢M和N 胆碱受体作用，使得其在心肺脑复苏中有着良好的应用前景，其对复苏后期心律和心率的稳定作用有待进一步研究。5 长托宁对高血压病的治疗长托宁可以用于治疗高血压病，其机制可能为：直接作用于血管平滑肌，解除血管平滑肌的痉挛，降低外周血管阻力，抑制大脑皮层的M1受体，减轻大脑对外界刺激的过度反应，调节自主神经，使交感神经恢复常态，减少肾上腺素及去甲肾上腺素分泌。尤其对紧张所致的高血压有较好疗效8。6 长托宁对呼吸系统疾病的治疗肺组织中富含M1和M3受体，且M3受体多于M1受体。肌注长托宁后肺组织的血药浓度很快即达到峰值。动物实验和临床实践均证实，在成人呼吸窘迫综合征（ARDS）时，急性肺微循环障碍的始动因素是体内大量乙酰胆碱释放，使肺微血管持续痉挛。应用长托宁可以较好地对抗胆碱能作用，解除微血管痉挛，减少腺体分泌。同时由于长托宁可以解除支气管平滑肌的痉挛，减轻气道阻力，增加呼吸流量，对于急性肺水肿和慢性阻塞性肺疾病的治疗亦有很好的疗效。其气管内雾化吸入的可能性尚不明确。7 长托宁对消化系统疾病的作用消化道的腺体和平滑肌中有较多的胆碱能受体，其中M1受体在胃酸分泌中起重要作用9。长托宁阻断M1受体后，可明显的抑制胃酸分泌。同时，长托宁还能解除胃和十二指肠的平滑肌痉挛，改善黏膜微循环，促进溃疡面的愈合，减轻由胃肠平滑肌痉挛导致的胃肠绞痛、胆绞痛、肾绞痛等。这与质子泵抑制剂和组胺拮抗剂单纯的抑制胃酸分泌而不能改善微循环有明显的优越性表明长托宁可作为治疗消化道溃疡的一种替代药物，其在消化道溃疡中的具体应用及联合用药方面的研究需继续深入。8 长托宁用于戒毒经典的抗胆碱药可用于戒毒治疗。杨国栋等10应用东莨菪碱戒毒取得了很好的疗效。而长托宁的抗胆碱作用更强于东莨菪碱，其中枢抗胆碱作用尤为明显，且可通过阻断大脑皮层的M1受体来拮抗其学习、记忆等功能，同时具有一定的中枢镇静作用，这与戒毒的疗效有关。但其关于戒毒的中枢神经系统水平的作用机制尚不明了。参考文献1 乔建忠，袁淑兰，张振清，等.盐酸戊乙奎醚在小鼠体内的药动学研究. 中国药学杂志，2003，38(12):942-9442 王一镗，茅志诚，主编. 袖珍临床急诊手册. 北京：中国医药科技出版社，2004. 227-228.3 胡必强，李道力，刘长荣，等.盐酸戊乙奎醚抢救有机磷农药中毒32例. 卫生毒理学杂志，1999, 13(3): 206-2074 叶任高，主编. 内科学，第5版. 北京：人民卫生出版社，2001. 9575 陈泊銮，主编. 临床麻醉药理学. 北京：人民卫生出版社，2000. 342-3466 马智聪，杨建新，马平. 长托宁和东莨菪碱用作高血压病患者术前药的比较研究. 中华新医学，2004, 5(9): 812-8137 杨国栋，主编. 微循环障碍与莨菪碱类药物的临床应用. 北京：人