专题16 内分泌及代谢性疾病的临床用药.doc

内分泌及代谢性疾病的临床用药第1节 糖尿病的临床用药一、概述糖尿病是代谢紊乱造成的一种全身慢性进行性疾病。临床早期表现为糖代谢、脂肪代谢、蛋白质代谢紊乱，引起多饮、多尿、多食及体重减轻；继之出现酮症酸中毒、高渗性非酮症性糖尿病昏迷和各种感染等急性并发症以及肾病、视网膜病变、动脲粥样硬化和糖尿病神经病变等慢性并发症。1997 年美国糖尿病协会主办的国际专家委员会公布了糖尿病新的诊断标准和分型建议，将糖尿病分为以下四种：1型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病，IDDM)；2型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病， NlDDM)；特异型糖尿病；妊娠糖尿病。1 1型糖尿病1型糖尿病是由于胰岛细胞受到细胞介导的自身免疫性破坏，导致胰岛素分泌绝对不足引起的代谢紊乱，约占糖尿病患者数10%，1型糖尿病多发生于儿童和青少年，起病急，症状较明显，病情较重，容易发生酮症酸中毒。空腹血浆胰岛素水平低下，口服葡萄糖胰岛素释放试验显示葡萄糖刺激后胰岛素分泌曲线低平，表明胰岛素缺乏。治疗需给予外源胰岛素来控制血糖水平及抑制酮体生成。2 2型糖尿病2型糖尿病是由于外周组织对胰岛素的抵抗作用及胰岛素分泌相对不足引起的代谢紊乱，约占糖尿病患者数90。2型糖尿病多发生于中老年人，起病缓慢，病情较轻且不典型，常因出现糖尿病的并发症而就诊，极少发生酮症酸中毒，但在感染、手术、创伤等应激情况下可出现酮症酸中毒。空腹血浆胰岛素水平正常、轻度降低或高于正常，葡萄糖刺激后胰岛素分泌略低、基本正常或高于正常。通常采用饮食控制和口服降糖药治疗，可使血糖维持在正常范围，但无效或应激状况时亦用胰岛素治疗。糖尿病是需要终身治疗的疾病，治疗的最终目标是使血糖正常化，纠正代谢紊乱，防止或减少并发症，提高生活质量。二、胰岛素1922年加拿大医学专家Banting、Best、Macleod、Collip等人合作，首次从动物胰脏中提取出胰岛素，并成功治疗了第一例糖尿病患者。胰岛素是一种含51个氨基酸的蛋白质激素，由胰岛细胞合成分泌。其分子结构是由A、B两条多肽链通过3个二硫键连接而成的酸性蛋白质。药用胰岛素由猪、牛胰腺提取纯化，或用基因工程制备人胰岛素。【胰岛素分类】1 按制剂来源分类（1）动物胰岛素：包括猪胰岛素和牛胰岛素，临床上广泛使用的猪胰岛素是从猪胰腺中提取并纯化。猪胰岛素与人胰岛素区别仅相差1个氨基酸，因分子结构有种属差异，具有抗原性，可引起过敏反应，但不影响降血糖效应。（2）半合成人胰岛素：利用生物学技术将猪胰岛素B链第30位的丙氨酸置换成苏氨酸，合成人胰岛素。（3）生物合成人胰岛素：通过基因工程技术将人胰岛素基因插入酵母菌或大肠埃希菌中，所得的胰岛素与人胰岛素分子结构及生物活性完全相同。（4）人胰岛素类似物：为了更好地模拟生理性人胰岛素分泌模式，利用基因重组技术对人胰岛素的氨基酸进行修饰得到一类人胰岛素类似物如门冬胰岛素、赖脯胰岛素、甘精胰岛素。2 按药效时间长短分类（1）速效胰岛素类似物：如门冬胰岛素和赖脯胰岛素。门冬胰岛素是将人胰岛素B28位脯氨酸被天门冬氨酸代替，避免胰岛素聚集成六聚体，直接以单体胰岛素形式吸收入血。赖脯胰岛素是将人胰岛素B28脯氨酸与B29赖氨酸互换位置，减少胰岛素的聚合，增加胰岛素的吸收速度。该类胰岛素类似物起效快，持续时间短，一般皮下注射门冬胰岛素1020min 起效，高峰时间13h，药效维持时间35h。赖脯胰岛素1530min 起效，0.51.5h达高峰，持续35h。（2）短效胰岛素：分为酸性可溶性胰岛素和中性可溶性胰岛素。酸性可溶性胰岛素又称人胰岛素，包括早期使用的普通胰岛素和后来研发的结晶锌胰岛素。该类胰岛素皮下吸收较快，起效时间和持续时间均较短，皮下注射30min起效，高峰浓度在24h，持续时间58h。（3）低精蛋白胰岛素：低分子量鱼精蛋白锌胰岛素，由于本品中与胰岛素结合的鱼精蛋白锌逐渐与胰岛素分离，所以胰岛素吸收的速度缓慢，维持时间较长，皮下注射后24h起效，高峰浓度在612h，持续时间1824h。（4）精蛋白锌胰岛素：包括鱼精蛋白锌胰岛素和甘精胰岛素。前者含鱼精蛋白锌比后者多，注射后胰岛素释出和吸收速度更慢，维持时间更长，起效时间46h，高峰时间1420h，持续时间2436h。甘精胰岛素是将A21位的天冬氨酸以甘氨酸代替，并在B链C端加上两个精氨酸，从而改变了等电点（PH5.46.7)，使其在弱酸性环境下稳定，在皮下组织中性环境下形成微细沉淀物，使胰岛素分解、吸收及作用时间延长，模拟正常人生理性基础胰岛素分泌，可维持24h，但起效时间短，为12h（表l）。（5）胰岛素混合型：将短效胰岛素与低精蛋白胰岛素按照一定比例混合，如临床将30短效胰岛素与70低精蛋白胰岛素混合；或是将等量短效胰岛素与低精蛋白胰岛素混合应用。表1 胰岛素各种制剂的特点类型药物给药时间作用时间（h )开始高峰维持速效胰岛素类似物餐前0.5h，34次/d0.20.50.51.535短效人胰岛素餐前0.5h，34次/d0.52458中效低鱼精蛋白锌胰岛素餐前0.5h，12次/d246121824鱼精蛋白锌胰岛素餐前1h，1次/d4614202436长效甘精胰岛素早餐前1h，1次/d12-2436【体内过程】 胰岛素口服无效，可采用皮下注射、肌内注射或静脉注射给药，吸收快、代谢快、Vd/F为0.6L/kg，t1/2为9min，作用可维持数小时。胰岛素主要在肝脏代谢，少部分经肾脏降解，组织中的胰岛素经胰岛素酶和谷胱甘肽胰岛素脱氨酶灭活。【 药理作用与机制】 胰岛素具有广泛的生物学效应，可调节糖代谢、脂肪代谢及蛋白质代谢，影响细胞生长、分化及繁殖。1 对代谢的影响（1）糖代谢：胰岛素促进葡萄糖在细胞膜的主动转运，通过增加糖酵解中关键酶的活性加速葡萄糖的氧化和酵解，此外胰岛素激活磷酸二酯酶，降低细胞内cAMP水平，从而活化糖原合成酶，增加糖原合成，抑制糖原分解和糖异生从而降低血糖。（2）脂肪代谢：胰岛素刺激脂肪组织合成脂质是由于：能促进脂肪合成并降低脂酶活性，抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成；增加脂肪酸的转运，使其利用增加。（3）蛋白质代谢：胰岛素促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解，同时减少尿素形成，抑制氨基酸转变为葡萄糖。2 促细胞生长作用：胰岛素的结构与胰岛素样生长因子相似（IGF）。胰岛素可与IGF-1受体结合，发挥促细胞生长作用。3 作用机制：胰岛素与胰岛素受体结合而发挥作用。胰岛素受体为细胞表面的糖蛋白，由2个亚单位（125KD）和2个亚单位（90KD）所组成，当胰岛素与其受体亚单位结合后，迅速引起亚单位的自身磷酸化和胞内其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化，从而启动了磷酸化连锁反应，如激活磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）、PI-3K下游效应子如蛋白激酶B(PKB)，亦称Akt和非典型蛋白激酶C，最终产生细胞效应。【临床应用及评价】1 1型糖尿病：1型糖尿病患者应在饮食控制的基础上，给予胰岛素治疗。理想的胰岛素治疗应最大程度模拟内源性胰岛素分泌模式，即基础胰岛素及餐后胰岛素分泌。模拟餐后胰岛素分泌多选用起效快，使用方便的速效胰岛素类似物，如门冬胰岛素和赖脯胰岛素，可以餐前或餐后即刻皮下注射，达峰时间与餐后血糖峰值时间保持一致，因此餐前低血糖的发生率较低。目前在基础胰岛素制剂中，甘精胰岛素能维持24h在组织中持续少量释放，较好地模拟了基础胰岛素分泌。临床常采用基础加餐后胰岛素治疗方案，以达到既有基础胰岛素，又有餐后胰岛素峰值的目的，从而有效的控制血糖。临床主要的组合有：餐前短效和睡前低精蛋白胰岛素方案；每餐前短效和早或晚餐前精蛋白锌胰岛素方案；短效与低精蛋白胰岛素预混合方案；用胰岛素泵持续皮下胰岛素注射。2 2型糖尿病：2型糖尿病出现下面情况时，应及时给予胰岛素治疗：2型糖尿病经饮食控制和使用口服降糖药未能控制者；2型糖尿病患者在应激时如手术、严重感染、创伤、急性心肌梗死等情况下，可暂用胰岛素治疗；2型糖尿病出现酮症酸中毒、非酮症性高渗性昏迷、乳酸性酸中毒等急性并发症，应即刻给予胰岛素控制症状；口服降糖药虽有效，但患者出现体重明显减轻，营养不良，生长发育迟缓的情况，应加服胰岛素或改用胰岛素治疗；多数2型糖尿病患者晚期尤其患有慢性并发症的患者，需要胰岛素和药物联合治疗控制血糖，延缓胰岛细胞的功能衰竭。由于糖尿病早期已出现细胞损伤，目前倾向于早期应用胰岛素来保护胰岛功能，延长甚至逆转细胞的损伤，从而改善预后。3 继发性糖尿病，如垂体性糖尿病。【不良反应与防治】1 低血糖反应：为常见不良反应，由胰岛素过量所致，出现饥饿感、头晕、出汗、心跳、烦躁、惊厥甚至昏迷。为了防止低血糖症的严重后果，应随时准备含糖食物，严重者可静脲注射50葡萄糖。2 过敏反应：发生率低，为局部反应，轻微而短暂，表现为荨麻疹，血管神经性水肿、紫癜，偶可引起休克，近几年来应用高纯度制剂或人用胰岛素，此反应发生率明显降低。3 胰岛素耐受性：糖尿病患者应用胰岛素剂量超过100200IU，持续4872h者，即发生胰岛素耐受。急性耐受性常因感染、创伤、手术或酮症酸中毒等并发症引起，慢性耐受性与胰岛素抗体产生有关，该抗体与胰岛素结合形成复合物影响胰岛素的生物活性，减弱了胰岛素的降血糖作用。生长激素、糖皮质激素、儿茶酚胺和胰高血糖素分泌过多时，可引起组织对胰岛素反应不敏感，亦与慢性耐受性有关。【药物相互作用】1 糖皮质激素、肾上腺素及肾上腺素受体激动剂、胰高血糖素、甲状腺素、噻嗪类利尿剂、呋塞米、氯苯甲噻嗪、苯妥英钠等可升高血糖，合用时应调整药物或胰岛素的剂量。2 钙通道阻滞药、可乐定、二氮嗪、肝素、吗啡、尼古丁等可改变糖代谢，使血糖升高。因此胰岛素与上述药物合用时应加大剂量。3 抗凝血药、水杨酸盐、磺胺类药及抗肿瘤药甲氨蝶呤等可与胰岛素竞争和血浆蛋白结合，从而使血液中游离胰岛素水平增高。4 肾上腺素受体阻断药加重胰岛素的低血糖症。5 乙醇减少肝葡萄糖输出，过量可引起胰岛素治疗的糖尿病患者出现严重低血糖，甚至死亡。【用法与注意事项】 糖尿病患者对胰岛素制剂的反应有很大差异性，个体化用药十分重要。胰岛素的常用量为0.60.7IU/（kgd）。胰岛素用量受病情轻重，患者的运动量和饮食的热量及成分等因素的影响，其剂量应按每日尿糖总量或血糖超过正常标准的总量调整，24g糖注射1个单位胰岛素，轻型病例每日给胰岛素20IU以下，中型病例在2040IU之间，重型病例40IU以上，对糖尿病昏迷，总用量约100IU并与葡萄糖（50100g）一同静脉注射。对1型糖尿病患者，每日注射量的4050作为基础胰岛素，1525在早餐前，15在午餐前，1520在晚餐前注射；若患者在睡前加餐，亦需10左右的胰岛素，于餐前2030min 皮下注射。对2型糖尿病患者，通常有联合治疗和替代治疗两种治疗方法，联合治疗是指患者白天继续口服降糖药，在早餐前或睡前加用中效或精蛋白锌胰岛素注射；替代治疗是指患者停用口服降糖药，每日23次胰岛素皮下注射。三、口服降血糖药随着糖尿病研究不断深入，特别是对糖尿病发病原因及其机制认识的提高，治疗糖尿病的新药层出不穷。大多数患者属2型糖尿病，人工合成口服降血糖药是主要的治疗手段，目前临床常用的口服降糖药物有：促胰岛素分泌剂：磺酰脲类和格列奈类；胰岛素增敏剂：双胍类和噻唑烷二酮类；延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂。（一）磺酰脲类磺酰脲类是20世纪50年代中期第一个问世的口服降糖药，是治疗2型糖尿病最常用的一类药物，目前已经研发出三代磺酰脲类降糖药。第一代磺酰脲类包括甲苯磺丁脲与氯磺丙脲，因其具有肝脏毒性和容易发生低血糖，现已极少应用；第二代磺酰脲类包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮和格列波脲等，因作用强，剂量小，毒性低而广泛用于临床；第三代磺酰脲类格列美脲，起效快，持续时间长，剂量小，毒性低，具有促进胰岛素分泌及改善胰岛素抵抗的双重作用，不仅降低血糖，亦能改善血小板功能。【体内过程】 磺酰脲类降糖药口服吸收良好，在胃肠道吸收迅速而完全，多数药物在肝内氧化成羟基化合物，药物入血后均与血浆蛋白紧密结合，代谢产物经肾和胆道排泄，格列喹酮在肝脏代谢后，95代谢产物经胆道随粪便排出，少于5代谢产物经肾脏排出。【药理作用与机制】 本类药物对正常人和胰岛功能尚存的患者有降血糖作用，但对1型或严重2型糖尿病患者及切除胰腺的动物则无作用。降糖效应依次为格列本脲格列吡嗪格列喹酮格列齐特。格列本脲、格列美脲降低空腹血糖效果为佳，格列吡嗪、格列唑酮降低餐后血糖效果较好。磺酰脲类药物与磺酰脲受体亚单位结合后，阻断ATP敏感的K+通道而减少钾离子外流，使细胞膜去极化，增强L型电压依赖性钙通道开放，胞外Ca2+内流，胞内游离Ca2+浓度增加后，促使细胞内含胰岛素的囊泡向细胞表面运动，并向细胞外释放胰岛素，循环血液中胰岛素增多，胰腺内胰岛素减少。另外，新一代磺酰脲类药物格列美脲除促进胰岛素分泌作用外，能明显提高胰岛素的敏感性，促进葡萄糖转运子4 (GLUT4）从细胞内移位到细胞膜上，并增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力，增加糖原合成酶活性，减少肝糖输出。【临床应用及评价】1 2型糖尿病非肥胖者，发生糖尿病主要是由于胰岛素分泌减少。磺酰脲类对空腹血糖为89mmol/L的早期2型糖尿病患者效果较好，空腹血糖高于1012mmol/L时，单独使用磺酰脲类血糖难控制，需与胰岛素或其他口服降糖药（双胍类、噻唑烷二酮类、-糖苷酶抑制剂）联合应用。2 以胰岛素抵抗为主的2型糖尿病肥胖者或超重者，使用双胍类、噻唑烷二酮类等药物仍不能控制血糖时，可加服磺酰脲类药物。此类患者早期避免使用磺酰脲类药物，因其可加重高胰岛素血症，增加体重，导致胰岛素抵抗恶化。但格列美脲既能刺激胰岛素分泌，又能增强胰岛素敏感性，所以适用于肥胖和非肥胖的2型糖尿病的治疗。3 某些缓慢发病的1型糖尿病应加用噻唑烷二酮类或加用胰岛素联合治疗，以减少磺酰脲类用量。磺酰脲类长期用药及剂量较大时可发生继发性失效，其原因之一可能与该药持续刺激胰岛素分泌以加重高胰岛素血症和胰岛素抵抗，并且使胰岛细胞负荷加重、细胞功能减退以及磺脲类受体下调有关。【不良反应与防治】本类药物毒性较低，较为安全，不良反应包括：1 胃肠反应有胃肠不适，恶心、呕吐、胃痛、厌食、腹泻，大剂量应用12日内可出现肝损害和胆汁淤积性黄疽。2 过敏反应皮疹、药热、皮肽红斑等。3 低血糖反应是磺酰脲类最常见的副作用，常因药物过量所致，尤以氯磺丙脲和格列本脲为多见，老人和肝肾功能不良者较易发生，故应慎用。临床应用要从小剂量开始，对轻中度肾功能损伤者，宜选用主要经肝脏代谢，肾毒性小的格列喹酮或格列美脲。4 其他中枢神经系统反应，如嗜睡、眩晕及共济失调；血液系统的反应，如粒细胞减少等。【药物相互作用】 磺酰脲类药物与血浆蛋白结合率高，因此与保泰松、水杨酸类、吲哚美辛、磺胺类、青霉素和双香豆素等发生血浆蛋白竞争结合，使游离药物浓度上升而引起低血糖反应。此外，糖皮质激素、噻嗪类利尿药、苯妥英钠、肾上腺素、甲状腺素、口服避孕药和氯丙嗪可通过抑制胰岛素分泌和胰岛素作用而拮抗磺酰脲类药物的降血糖作用。【用法与注意事项】 临床上广泛应用的磺酰脲类药物主要为第二、三代，包括：格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲。格列本脲，降糖作用极强，剂量2.515mg/d，开始宜小剂量，用药714d，根据病情调整剂量，早餐前30min 1次服用可获较佳降糖效果。格列吡嗪，通常剂量为2.530mg/d，每日1次或分次，于餐前服用，单次给药的最大剂量为15mg ，每日最大剂量为40mg，老年或肝肾功能不全者减半。格列齐特，起始剂量为4080mg，餐前服用，每日最大剂量不宜超过320mg，老年人剂量酌减。格列美脲，为第三代磺酰脲类降糖药，起始剂量为12mg，每日一次，早餐前或餐时服用，最大剂量每日不超过6mg，因本药对儿童患者的安全性和疗效研究较少，故不推荐儿童患者应用。（二）格列奈类格列奈类是一类促胰岛素分泌的新型餐时血糖调节剂，包括瑞格列奈、那格列奈，前者是氨基甲酰甲基苯甲酸衍生物，为第一个进餐时服用的葡萄糖调节药物，后者是D-苯丙氨酸衍生物，其降糖效果与瑞格列奈基本相同。【体内过程】 格列奈类吸收快，起效快，作用时间短，t1/2为1h，达峰时间与餐后血糖高峰时间一致，经肝脏代谢为非活性物质，90以上经胆汁排泄，仅6经肾脏排泄，适用于肾功能不良者。【药理作用与机制】 格列奈类作用机制与磺酰脲类相似，通过抑制胰岛细胞的KATP通道，使细胞膜去极化，钙通道开放，钙内流，导致胰岛素分泌。格列奈类模仿胰岛素的生理性分泌，正常人餐后出现胰岛素分泌高峰，而2型糖尿病患者餐后胰岛素分泌高峰延迟，减低甚至消失，导致餐后高血糖。格列奈类恢复糖尿病患者的餐后早期胰岛素分泌时相，有效地降低餐后高血糖。【临床应用及评价】 主要适用于2型糖尿病患者，尤其以餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者，亦可用于老年糖尿病及糖尿病肾病患者。本品和双胍类药物合用有协同作用。因其结构中不含硫，故对磺脲类药物过敏者仍可应用。【不良反应与防治】 常见有低血糖反应，但餐后低血糖及夜间低血糖反应较磺酰脲类药物少见。此外亦有头痛和腹泻等，大多轻微而短暂。【药物相互作用】 瑞格列奈与单胺氧化酶抑制剂、非选择性肾上腺素受体阻断药、血管紧张素转换酶抑制剂、非留体类抗炎药、水杨酸盐、奥曲肽、乙醇等合用可增加其降血糖作用，使低血糖发生率增加；口服避孕药、噻嗪类利尿药，甲状腺素等可减弱该药的降糖作用。【用法与注意事项】 瑞格列奈餐前即刻服用，每日3次，疗效优于每日2次服法，剂量起始每餐0.5mg，按血糖调节用量，因人而异，单次最大剂量为4mg，不进餐时不服药，故被称为餐时血糖调节剂。有明显肝肾功能损害者禁用本药，孕妇、12岁以下儿童禁用本药，当本药与胰岛素增敏剂合用仍未能控制血糖时，应改用胰岛素治疗。那格列奈单一或联合疗法的开始剂量为120mg，每日3次服用，老年2型糖尿病患者开始时宜在餐前服用60mg，肝肾功能不良者禁用。（三）双胍类双胍类是继磺酰脲类之后用于2型糖尿病治疗的口服降糖药，其化学结构由一双胍核加侧链构成。临床应用的有二甲双胍、苯乙双胍，因苯乙双胍易引起乳酸性酸中毒而逐渐被淘汰，而二甲双胍的不良反应为苯乙双胍的1/50，我国临床广泛使用二甲双胍。【体内过程】 口服后主要在小肠吸收，一般在6h左右吸收完全，吸收半衰期为0.92.6h，双胍类呈快速分布，主要聚集于食管、胃、十二指肠、唾液腺、肾脏和肝脏。以原形经肾随尿液排泄，肾功能损害者排泄和老年人排泄半衰期延长，与肾功能减退成正比。【药理作用与机制】 双胍类可明显降低糖尿病患者的血糖，但对正常人血糖无明显影响，其降血糖作用是增加外周组织对葡萄糖的摄取，抑制肝糖原异生，抑制胃肠道吸收葡萄糖，增加胰岛素与受体的结合能力，降低血浆胰高血糖素水平。此外，双胍类可降低血浆游离脂肪酸和甘油三酯水平，降低体重，抑制血小板聚集，恢复血小板功能。【临床应用及评价】双胍类主要用于单用饮食控制无效的轻度、中度2型糖尿病患者，尤其适用于肥胖者或超重的2型糖尿病患者，亦可用于非肥胖的糖尿病患者的初始治疗。磺酰脲类、阿卡波糖、胰岛素治疗效果不理想的2型糖尿病患者，加服二甲双胍可取得满意疗效。二甲双胍与磺酰脲类联合治疗初发的2型糖尿病效果强于单独用药，二者联合亦可治疗磺酰脲类失效的继发糖尿病患者。与胰岛素联合治疗1型糖尿病患者或2型糖尿病患者，可减少胰岛素的用量。【不良反应与防治】 一般副作用包括厌食、恶心、呕吐、口有金属味、腹痛和腹泻。乳酸血症为严重的不良反应，以苯乙双胍多见。宜严格控制其应用，美国等国家已禁止应用双胍类。【药物相互作用】-糖苷酶抑制剂阿卡波糖可显著降低二甲双胍的生物利用度；乙醇可抑制肝糖原异生，增强二甲双胍的作用；口服抗凝剂如苯丙香豆素与二甲双胍类合用时增加排泄，故需增加剂量。【用法与注意事项】双胍类开始宜小剂量，250mg，每日2次，餐前或餐后口服，可根据病情调整用量加至500mg，每日23次。如日剂量超过2000mg，并不提高疗效反而增加不良反应，极量为3000mg/d。肝功能正常患者方可服用双胍类。（四）噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类化合物（TZD）为新研制的一类胰岛素增敏剂，包括罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、赛格列酮、恩格列酮，其中，曲格列酮因严重的肝脏毒性已被淘汰，而罗格列酮、吡格列酮肝脏毒性低，已获准上市。【体内过程】 TZD口服后迅速吸收，生物利用度甚高，均经肝脏代谢。中、重度肝损害者，血药峰值及血药曲线下面积较健康人增加23倍，消除半衰期亦明显延长，故此类药物禁用于肝病及血清转氨酶明显升高者。【药理作用与机制】 TZD主要通过改善胰岛素抵抗，降低骨骼肌、脂肪及肝脏胰岛素抵抗，提高骨骼肌、脂肪组织胰岛素敏感性，而对肝胰岛素敏感性的提高较弱。TZD改善胰岛素抵抗及降糖的分子机制与竞争性激活过氧化物酶体增殖物活化受体下（PPAR），增加影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质合成有关。TZD可降低空腹血糖及餐后血糖，同时降低口服及餐后胰岛素水平，其降糖作用弱于二甲双胍和磺酰脲类。TZD亦具有改善脂肪代谢紊乱的作用，能显著降低2型糖尿病患者血浆中游离脂肪酸、甘油三酯水平；增加高密度脂蛋白（HDL）水平；降低极低密度脂蛋白(VLDL）和低密度脂蛋白（LDL ) 的含量；增强LDL对氧化修饰的抵抗能力。【临床应用及评价】 TZD主要用于其他降血糖药疗效不佳的2型糖尿病，尤其胰岛素抵抗患者。可单独应用，亦可与磺酰脲类或胰岛素联合应用。包括：磺酰脲类药物降糖效果不佳者，加服TZD后可提高降糖疗效；二甲双胍单用治疗效果不佳时，加用TZD可使血糖下降；胰岛素治疗下，血糖控制差的糖尿病患者，加用TZD可控制血糖，并减少胰岛素用量和注射次数；由于TZD具有改善脂质代谢紊乱作用，适宜治疗伴血脂异常的2型糖尿病患者。【不良反应与防治】 TZD的副作用主要有嗜睡、水肿、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状（腹泻、恶心、呕吐）。由于曲格列酮具有明显的肝毒性，使小部分患者出现肝功能衰竭甚至死亡，因此曲格列酮已被弃用，而罗格列酮和吡格列酮目前尚未发现具有肝毒性。虽然罗格列酮、吡格列酮对肝毒性小，但仍建议患者定期检查肝功能。【药物相互作用】 吡格列酮与口服避孕药合用时，可降低避孕药的疗效，与降糖药或胰岛素合用时，可增强其降糖作用。与酮康唑、伊曲康唑合用时，可抑制吡格列酮的代谢。【用法与注意事项】 罗格列酮4mg/d或8mg/d，1次服用或分2次口服，妊娠、哺乳期妇女、12岁以下儿童以及严重肝功能不全者不适用本药；吡格列酮1545mg/d，1次服用，可明显改善2型糖尿病患者空腹及餐后血糖及糖化血红蛋白。浮肿患者应慎用吡格列酮，心功能为 级和级的患者，不宜使用吡格列酮。对于肥胖及不肥胖的2型糖尿病患者，TZD皆有效，对老年患者亦适用。（五）-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂是一类以延缓肠道碳水化合物吸收而达到治疗糖尿病目的的药物，为20世纪70年代研发的治疗2型糖尿病的产品，现在上市的有阿卡波糖、伏格列波糖及米格列醇。主要以阿卡波糖为代表药作介绍。【体内过程】 本药口服吸收较少，主要在肠道内起作用，半衰期为2.8h，经肾脏排泄。【药理作用与机制】阿卡波糖化学结构与碳水化合物类似，在小肠中竞争性抑制-葡萄糖苷酶，阻止1,4-糖苷键水解，使淀粉、麦芽糖、蔗糖等水解产生葡萄糖减少，因而延缓吸收，降低餐后高血糖。长期应用后，可降低空腹血糖和减轻尿糖，亦可以降低甘油三酯和减轻体重。【临床应用及评价】 临床上可单用或与其他降血糖药合用治疗糖尿病，尤适用于肥胖型，以餐后血糖升高为主的早期2型糖尿病患者，并可延缓糖耐量减低向糖尿病发展进程。-葡萄糖苷酶抑制剂可单独用于2型糖尿病的治疗，亦可与胰岛素、磺酰脲类及双胍类降糖药合用治疗给予上述降糖药降糖效果不佳的患者，其目的是增强降糖效果，并减少药物的用量，降低不良反应。【不良反应】 肠道功能紊乱是-葡萄糖苷酶抑制剂的主要不良反应。由于小肠中未被吸收的碳水化合物在肠道滞留和酵解产气，临床上表现胃胀、腹胀、排气增多、腹泻、胃肠道痉挛性疼痛。全身不良反应较少见，大剂量可引起血清转氨酶升高，但不伴其他肝功能改变，停药后可自行恢复。此外由于-葡萄糖苷酶抑制剂减少肠道铁的吸收，少数患者发生贫血。【药物相互作用】 制酸剂、考来烯胺、肠吸附剂及含消化酸的药剂，可减低本药的作用，应避免同时服用。【用法与注愈事项】阿卡波糖口服一日3次，每次50100mg。此药需在饭前或进食时服用。肠道炎症、慢性肠道疾病伴吸收或消化不良者，部分型肠梗阻或有肠梗阻倾向者、结肠溃疡以及可因肠道充气而加重病情者，如疝等皆禁用本药。肾功能损害者，血肌酐超过176.8mol/L时不用本药。第2节 骨质疏松症的临床用药一、概述骨质疏松症是一种综合征，是以低骨量和骨组织微结构破坏为特征，导致骨脆性增加和易发生骨折的全身性疾病。骨质疏松症现已成为中老年群体中的一种多发病和常见病，在世界常见病、多发病中位居第7 位，它所导致的骨痛、骨折等严重影响人类生活质量。根据发病机制，骨质疏松症可分为原发性骨质疏松症、继发性骨质疏松症和特发性骨质疏松症。原发性骨质疏松症分为、两型。型指绝经后骨质疏松症，多见于年龄在5070岁的女性，其特征是高骨转换和多海绵状骨骼骨折，特别是脊椎骨；型指老年性骨质疏松症，主要见于年龄高于70岁人群，男性和女性发生率相近，属低骨转换型，多见股骨颈骨折和挠骨骨折。继发性骨质疏松症多由明确疾病所致，如内分泌性疾病、骨骼增生性疾病、营养缺乏性疾病、药物性骨量减少等。特发性骨质疏松症指孕妇、哺乳期、青壮年骨质疏松症，其机制尚不清楚。骨质疏松症的治疗以药物治疗为主。治疗原则为提高骨密度、降低骨折发生率、改善生活质量。（一）骨质疏松症的发病原因和机制正常成熟骨的代谢主要以骨重建形式进行，在激素、细胞因子和其他调节因子的协调作用下，骨组织不断吸收旧骨，生成新骨。如此周而复始地循环进行，维持体内骨转换的相对稳定状态。凡可使骨的净吸收增加，促进骨的微结构破坏的因素都会导致骨质疏松的发生，发病原因主要有以下几方面：1激素和代谢的改变（1）性腺激素：女性低性腺激素的原因有自然绝经、双侧卵巢切除、子宫切除术和输卵管结扎、初潮延迟、运动性闭经、未经产、大量使用孕激素、化疗及其他原因的体重丧失等。男性低性腺激素的原因有类无睾症、睾丸切除，Kleinfelter综合征、青春期延迟等。此外，血友病、慢性营养不良、慢性肝病、性腺辐射、性腺发育不全及垂体疾病均可导致低性腺激素分泌等。（2）代谢改变：甲状旁腺激素分泌增多，原发性或继发性甲状旁腺功能亢进可促进骨吸收；维生素D代谢的改变，骨质疏松症患者维生素D的活化存在障碍，血中1,25-(OH)3D水平常较低；甲状腺功能亢进，可引起钙、磷代谢紊乱，发生负钙平衡，使骨吸收大于骨形成；皮质类固醇激素增多，原发性及继发性Cushings综合征均可由不同途径致骨质疏松症；胰岛素依赖型糖尿病等。2 营养因素：包括低钙、低维生素D、低氟摄入；维生素K、维生素C、维生素B6、维生素B12、锌和硼等缺乏；各种疾病引起的营养不良；高蛋白、高磷饮食和高钠饮食、咖啡因，酒精及酸摄入过多等。3 药物和化学品：许多药物和化学品可影响骨代谢，包括糖皮质激素、促肾上腺皮质激素（ACTH）、甲状腺素、抗惊厥药、肝素、细胞毒药物、促性腺激素释放激素促进剂和拮抗剂等。4 疾病：原发和继发性低性腺激素分泌疾病、营养缺乏性疾病、甲状旁腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、严重的肝病（包括原发性胆汁性肝硬化）、骨发育不良、血友病、肥大细胞增多症、慢性阻塞性气道疾病、多发性骨髓瘤、肾上腺萎缩等。另外，心脑血管疾病引起的偏瘫、肢体功能障碍、长期卧床亦是导致骨质疏松症的原因。5 外伤性继发因素：外伤引起的骨关节炎、关节退行性变、骨髓损伤和周围神经损伤等均会引起骨量减少，骨量减少继而增加了骨折的危险性，而骨折引起的骨量丢失进一步使病情加重，形成恶性循环。6 制动：制动是骨量丧失的重要原因，骨量丧失的部位主要是负重部位，且骨松质明显多于骨皮质。许多前瞻性研究发现健康人和患者都会因制动而引起骨量的渐进性丧失。老年人的制动1周所丧失的骨量和一般骨质疏松症1年丧失的骨量相似。（二）临床表现疼痛是骨质疏松患者最常见的症状，以腰痛最为突出。患者主诉通常为“腰背疼痛”或“全身骨痛”。严重者发生身材变矮或驼背。由于骨质丢失多来自脊柱和股骨上端，因此常发生脊柱骨折或股骨上端骨折。脊柱骨折有三种类型：胸腰段脊柱压缩性骨折。轻微的外伤便可出现急性胸腰段脊椎体压缩，甚至无明显的外伤而出现自发性椎体压缩。下腰椎压缩性骨折。弥漫性脊柱疼痛，可能为多处细微骨折。股骨上端骨折分为股骨颈囊内骨折和粗隆间骨折两种。前者多发于6575岁，后者发病年龄更高，在7585岁之间。X线片表现为骨密度下降，骨皮质变薄，骨小梁减少、间隙增宽或消失，骨结构模糊，管状骨髓腔扩大，椎体成双凹状。（三）治疗措施骨质疏松症患者椎体一旦发生骨折，即需卧硬板床休息，膝下垫枕头以减轻下腰部的应力。注意褥疮护理。可以使用镇痛药，疼痛消失后即应开始锻炼，并逐日增加活动量。疼痛剧烈者可佩戴支架。骨质疏松症的治疗方法包括药物治疗、营养治疗、运动治疗、物理治疗和手术治疗，其中以药物治疗为主。二、治疗骨质疏松症的药物治疗骨质疏松症的药物分为三类：骨吸收抑制剂：抑制破骨细胞活性从而抑制骨吸收的药物，如双磷酸盐、雌激素、依普黄酮、降钙素等；骨形成促进剂：促进成骨细胞活性从而刺激骨形成的药物，如氟化物、合成类固醇激素、甲状旁腺激素等； 骨矿化物：如钙制剂和维生素D类等。（一）骨吸收抑制剂双膦酸盐类【药品名称】双膦酸盐类包括依替膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸及利塞膦酸等。【体内过程】双膦酸盐类药物口服吸收差，仅占给药量的110%，但吸收量的2060进入血液后浓集于骨内，在骨内半衰期长，停止服用后，其作用仍维持较长时间。游离的双膦酸盐主要经肾排泄。【药理作用与机制】 双膦酸盐基本结构为R-C-P，与焦膦酸盐（P-O-P）结构相似，是抗过度骨溶解的新型药物。该类药物在骨再建表面，抑制破骨细胞对骨的吸收，且对膦酸钙具有高亲和性，吸附在骨羟膦灰石结晶表面，阻止钙盐“逸出”。该类药物对成骨细胞亦有抑制作用，可抑制骨形成和骨矿化。其作用特点为：具有直接抑制破骨细胞形成和骨吸收作用；与钙的亲和力较高而被骨选择性摄取；对水解反应稳定，能长期滞留于骨内；间歇使用能诱发持续的骨质增长，逆转骨质疏松。【临床应用及评价】 1960年由Fleisch等首次合成，是目前抗骨质疏松症药物的开发热点，用于治疗和预防骨质疏松，对各种类型的骨丢失均有效。长期随访发现，双膦酸盐能减缓老年人的骨质丢失，降低骨折的发生率。双膦酸盐制剂特别适用于合并有高骨代谢骨质疏松症。此外，双膦酸盐制剂亦是皮质激素所致的骨质疏松患者以及雌激素治疗禁忌患者的首选药物。双膦酸盐分为3代：第1代为依替膦酸钠和氯膦酸钠。依替膦酸钠为20世纪80年代初上市用于降低血钙浓度，现已获FDA批准用于骨质疏松症的治疗，治疗剂量可引起骨矿化障碍，但间歇周期给药可抑制骨吸收而不影响骨矿化。氯膦酸钠的上市适应证为流行性骨病。由于该类药物同时还具有抑制骨矿化，干扰骨形成作用，故持续应用有导致软骨症和诱发骨折的可能，使用氯膦酸钠的个别患者尚可发生口腔溃疡及发热。第2代有替鲁膦酸和帕米膦酸，由第1代延长侧链基团并加氨基得到，治疗剂量不阻碍骨矿化。替鲁膦酸在一些国家被用于治疗Paget骨病，也用于骨质疏松症患者骨折的预防。帕米膦酸常静脉输注用于治疗恶性骨疾病和Paget骨病。第3代有阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠等，不但消除了抑制正常骨矿化作用而且抗骨吸收疗效增强。阿仑膦酸钠是第一个被FDA批准用来预防和治疗绝经后骨质疏松的双膦酸盐，与其他双膦酸盐一样，只作用于骨细胞，不渗入其他细胞，也不跨过细胞膜，通过损害破骨细胞形成皱折膜来实现对骨吸收的抑制，亦可促进破骨细胞的凋亡。阿仑膦酸钠抑制骨吸收的作用是依替膦酸钠的1001000倍，能减缓骨质疏松的进程，维持骨密度，增强骨质，减少脊柱、腕关节和髓关节骨折的机会，是目前高效骨吸收抑制药。临床主要用于预防和治疗妇女绝经后骨质疏松；Paget骨病、甲状旁腺功能亢进、骨肿瘤等骨吸收明显增强的代谢性骨病；糖皮质激素诱发的骨质疏松等。阿仑膦酸钠也能增加男性骨质疏松患者的骨量，且疗效优于阿法骨化醇。利塞膦酸钠最近己通过FDA批准，研究发现利塞膦酸钠可明显降低绝经后妇女脊椎和非脊椎骨折的危险性，且安全性好，具有较好的耐受性。用于预防和治疗绝经后骨质疏松、糖皮质激素诱发的骨质疏松。目前，伊苯膦酸盐、唑来膦酸盐正在进行第3期临床实验，初步研究发现其作用更强，安全性更好。【不良反应与防治】 人体对双膦酸盐的耐受性一般较好，但可能发生胃肠道不良反应，少数可发生腐蚀性食管炎，多发生在用药后1个日内，因此餐前2h，服药前后多饮水可减少食管炎的发生并增加药物吸收。口服给药后至少30min内不宜卧床，以免刺激食管导致溃疡性食管炎。有食管炎、食管狭窄、食管失弛缓症等患者禁用。【用法与注意事项】 不同双膦酸盐的抗骨吸收活性差别甚大，若以依替膦酸钠的活性为1计算，氯膦酸、丙氨膦酸盐和阿仑膦酸的体内相对活性分别为10，100和700，因而不同制剂临床用药剂量有明显差别。依替膦酸钠大量服用可影响骨矿化，故建议间歇周期加钙方案，每日口服400mg，分2次在两餐间服用，服药2周，停药13周，15周为1个疗程，同时服钙。氯膦酸钠治疗骨质疏松，400mg/d，服药1个日，停药2个日或连续服药6个日。帕米膦酸单次给药剂量为60120mg/次，人均用量85mg。分次给药组为30mg/次，每天1次，连用3天，人均总用量90mg。 阿仑膦酸钠的预防剂量为5mg/d或每周35mg。治疗剂量为10mg/d或每周70mg。晨起空腹用200ml温开水送服，30min内不能平躺及进食。因生物利用度低，忌用咖啡、茶、牛奶和果汁等送服以免影响其吸收。利塞膦酸钠治疗绝经后妇女的骨质疏松症，5mg/d。雌激素【药品名称】 目前国内已上市的雌激素制剂有20多种，其活性成分大多为结合雌激素、戊酸雌二醇或雌三醇等。【药理作用与机制】 绝经后雌激素水平迅速下降，其中雌二醇下降最为明显，仅为绝经前的1/10。雌激素缺乏是绝经后骨质疏松症的主要原因，缺乏雌激素可引起骨吸收大于骨形成，并抑制肠钙吸收和尿钙重吸收，导致骨量丢失。在绝经期，由于雌激素水平的下降，引起破骨细胞活性增加，骨钙流失可增加10倍。雌激素对骨组织的作用主要通过以下几个途径：雌激素能抑制IL-1、IL-6等破骨性细胞因子的分泌而抑制骨吸收，对骨的各个部位，包括易发生骨折的脊椎骨、前臂骨和股骨颈等均有保护作用。雌激素可直接作用于成骨细胞和骨细胞上的雌激素受体，刺激成骨细胞制造骨基质，促进骨形成。雌激素可促进肠钙吸收和肾小管重吸收钙。 雌激素可抑制骨细胞对甲状旁腺激素（PTH）的反应性，雌激素缺乏时，骨对PTH的敏感性增加，导致骨吸收增加。雌激素能有效促进降钙素的分泌。【临床应用及评价】绝经后妇女由于雌激素的减少，易导致骨质疏松。补充雌激素是防治绝经后骨质疏松症最有效的途径。大量的临床试验及流行病学调查均证实，雌激素能有效地预防绝经后的快速骨丢失，保持骨量，减少骨折发生率，缓解骨质疏松症造成的疼痛，改善更年期症状。因此国际上普遍认为雌激素替代疗法是治疗绝经后骨质疏松的首选疗法。有研究表明绝经期妇女日服结合雌激素625mg，连续5年，股骨颈骨折的危险性可下降60%，但停药后骨质迅速流失。用雌激素治疗10年骨折的发生率较未用者下降75。此外，雌激素替代治疗还具有预防缺血性心脏病、预防痴呆等作用。雌激素替代治疗方案为单用雌激素适用于不需保护子宫内膜的妇女，如已切除子宫者；合用雌、孕激素适用于有完整子宫的妇女，分周期用药（可有日经样出血）和连续用药（可避免周期性出血）两种；合用雌、雄激素适用于不需保护子宫内膜的妇女，如人工绝经者；合用雌、孕、雄激素也适用于有完整子宫的妇女。【不良反应与防治】 雌激素替代疗法必须考虑到妇女绝经后需要长期甚至终生使用雌激素，因此要权衡利弊。雌激素的不良反应有气胀、乳房触痛、阴道出血和子宫出血。长期替代治疗的潜在危险是患子宫内膜癌、乳腺癌危险性增加以及深静脉血栓和肺栓塞的发生率增加。对仍有子宫的妇女，加用孕激素以减少发生子宫内膜癌的危险性。【用法与注意事项】尼尔雌醇是雌三醇衍生物，为合成的长效雌激素，每2周服1次，每次12mg。雌二醇是体内活性最强的雌激素，5mg的雌二醇与2mg醋酸甲羟孕酮，隔日1次交替联合服用。结合雌激素是雌酮和马烯雌酮的混合物，对绝经前期的妇女能迅速缓解因女性激素不足引起的各种症状，0.625mg/d。人工合成仿性激素药物，即7-甲基异炔诺酮，它在体内代谢后可具有弱雌激素、弱孕激素和弱雄激素作用，可使骨量增加，不仅用于防治绝经后骨质疏松症，还可改善更年期症状，防止增加子宫内膜癌变的危险。每日口服2.5mg，连用2年。雌激素替代疗法禁用于：雌、孕激素依赖性肿瘤，如乳腺癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、脑膜瘤；严重肝、肾疾病；红斑狼疮、血卟啉病；原因不明的阴道出血；近期内或现患血栓栓塞性疾病。此疗法慎用于：子宫内膜异位症、子宫肌瘤；严重高血压、糖尿病；癫痫；严重乳腺纤维腺瘤史、乳腺癌家族史、血栓形成倾向者。依普黄酮【药品名称】 依普黄酮为一种合成的异黄酮类衍生物，其化学成分为7-异丙氧基异黄酮。【药理作用与机制】 依普黄酮能抑制骨吸收，其机制部分依赖于选择性模拟雌激素的作用，能明显影响骨代谢，降低骨转换，减少骨量丢失；依普黄酮可协同雌激素促进降钙素的分泌，进而加强雌激素作用，减慢骨重建，抑制骨丢失；依普黄酮还具有一定的镇痛作用。【临床应用与评价】 依普黄酮为非激素制剂，在欧洲、亚洲一些国家已用于治疗骨质疏松症。有证据表明，它能有效治疗绝经后骨质疏松症和其他代谢性骨病。主要用于绝经后妇女和老年骨质疏松症患者，对骨质疏松症所引起的腰背痛有效。对青年人长期使用糖皮质激素引起的骨质疏松亦有一定效果。【不良反应】 不良反应少、适应证广泛，耐受性好。主要不良反应为消化系统症状，如胃部胀满，恶心，呕吐，腹痛等，但动物试验表明依普黄酮可出现在母乳中，并增强雌激素的作用，因此对哺乳期妇女，孕妇及小儿需慎用。【用法与注意事项】 口服200mg，每日3次，治疗1个月即可出现作用。降钙素【药品名称】降钙素。临床常用的有鲤鱼降钙素和鳗鱼降钙素。【体内过程】 降钙素为30个氨基酸组成的单链多肽，相对分子质量为3600，半衰期仅10 min。【药理作用与机制】 降钙素的分泌受血钙调节，血钙升高刺激降钙素分泌，血钙降低抑制降钙素分泌。降钙素抑制骨吸收：一方面通过G蛋白耦联的受体，可激活cAMP和Ca2+依赖的途径，抑制破骨细胞活性；另一方面能阻止多功能造血干细胞转变为破骨细胞，促使破骨细胞向成骨细胞转化，从而降低破骨细胞活性。【临床应用及评价】1 降钙素主要用于高转换型骨质疏松、Paget骨病、Sudeck征群以及骨肿瘤引起的溶骨。2 治疗已确诊的绝经后骨质疏松症妇女，对不愿或不能接受雌激素治疗，骨痛明显的骨质疏松患者常可选用此类药物，并可明显降低骨折发生率。3 降钙素对骨质疏松所引起的骨痛有明显的镇痛作用，是中度以上骨痛患者的首选药物。亦可用于治疗脊柱压碎性骨折引起的剧痛。其镇痛机制是作用于内啡肽阿片受体系统，增加血中内啡肽的浓度，抑制局部炎症组织中前列腺素的产生。【不良反应与防治】 常见不良反应为面部潮红、恶心、腹泻、尿频、鼻炎、呼吸道刺激症状等，多数患者使用小剂量降钙素有效而且安全，大剂量治疗时可出现继发性甲状腺功能低下。注射剂偶发全身性过敏反应。长期用药可使体内产生中和抗体而降低疗效，限制了临床应用。【药物相互作用】 因长期使用降钙素会引起低血钙症和继发性甲状腺功能亢进，用药时应每日摄入足够的钙10001500mg 和400500IU的维生素D，与钙合用后患者体内钙量增加，骨组织改善；与维生素D合用，可使患者骨质量保持不变，骨壁厚度和成骨细胞表面积增加。【用法与注意事项】 目前常用合成降钙素及其衍生物，如猪降钙素、合成的人降钙素、鲤鱼降钙素和鳗鱼降钙素，有针剂和鼻喷剂两种，其抗骨质疏松作用相近，皮下或肌内注射，也可鼻腔给药，在治疗高钙血症时可静脉注射。鲤鱼降钙素能通过鼻黏膜吸收，可滴鼻给药，治疗绝经后骨质疏松患者日剂量为l00IU，每日鼻内喷1次，两鼻孔交替使用。鳗鱼降钙素临床常用人工合成鳗鱼降钙素多肽衍生物无菌水溶液，每周肌注2次，每次10单位。主要用于高钙血症、骨质疏松引起的骨痛和变形性骨炎。（二）骨形成促进剂氟化物【药品名称】常用的氟化物有NaF、Na3PO3F、肠衣片氟化钠、缓释氟化钠等。【药理作用与机制】 氟化物中的氟以前被认为是一种细胞毒素，但适量的氟对人体骨骼形成有强大的刺激作用。氟化物不仅可缓解骨质疏松症的症状，还可持续增加骨密度，显著减少椎体骨折的发生率。其机制为：氟不仅可特异性作用于骨源细胞以促进骨合成代谢，还能作用于骨质细胞和未分化的成骨细胞，以合成大量的生长因子，如胰岛素样生长因子和转录生长因子-等促进骨细胞增殖；氟可刺激成骨细胞的活性，加强骨合成，刺激骨生长；氟可与羟膦灰石结晶结合在一起，稳定骨盐的晶体结构，抑制骨吸收。【临床应用及评价】 适用于各种类型骨质疏松的治疗，尤其适用于骨矿密度低于骨折阈值、中轴骨骨矿密度丢失明显的患者。氟化物对骨的作用与剂量有关，小剂量可降低骨松质骨折率，但大剂量使骨形成异常，反而可增加骨脆性，尤其是会增加骨皮质骨折。研究发现氟化物治疗时虽可增加骨量，却降低了骨的质量，可能是由于氟化物渗入骨结构晶体中，使正常的弹性结晶体结构难以形成。在应用氟化物治疗时由于大量快速的新骨形成，会出现明显的钙缺乏，必须补充足量的钙（1500mg/d）和适量的活性维生素D3，以免发生低血钙、应力性骨折、骨关节疼痛和继发性甲亢等不良反应。【不良反应与防治】 应用氟化物治疗时血液中氟水平