1 房颤抗凝的新时代--口服抗凝药物的选择.docx

心房颤动是临床中最常见的心律失常之一，血栓栓塞并发症是致残、致死的主要因素。房颤引发的卒中30天内的死亡率可达25，一年内死亡率则高达约50，因此有效的防止血栓栓塞尤为重要，但在临床治疗中，仍存在对抗凝治疗重要性认识不充分，接受抗凝治疗、或治疗达标的比例较低等问题，流行病学研究显示，我国接受抗凝治疗的比率仅为1.7。2012年欧洲心脏病学学会（ESC）公布的心房颤动全球登记调查结果显示，危险评分CHADS22分的中国心房颤动患者的抗凝率不到10。目前口服抗凝药是预防血栓栓塞最有效方法，现华法林是应用最多的药物，但其存在出血并发症、频繁监测INR值等弊端，新型抗凝药物的研发已取得一定进展，但尚未广泛应用于临床。本文主要基于一些指南及目前新的研究成果，介绍房颤新型口服抗凝药在临床应用中的选择及问题。1血栓栓塞与出血评估目前对于血栓栓塞风险的评估主要有CHA2DS2VASc评分与CHADS2评分（表1），CHA2DS2VASc评分与CHADS2评分相比，评分内容更加全面、针对年龄区别对待、抗凝适应症更广泛，要求更严格。但是CHA2DS2VASc评分是基于欧洲人资料，亚洲与欧洲人存在差异，CHA2DS2VASc能否用于我国房颤的临床实践尚需研究明确。因此，一般情况仍推荐CHADS2评分，但应进一步了解CHA2DS2VASC评分。表1对于出血风险主要应用HAS-BLED出血风险积分（表2）进行评估，当评分3分时提示出血“高危”，出血高危患者无论接受华法林还是阿司匹林等药物的治疗，均应谨慎，并应在开始抗栓治疗之后，加强监测。表22房颤口服抗凝药物房颤抗栓药物主要分为：抗血小板类（环氧化酶抑制剂阿司匹林），口服抗凝药（传统的维生素K受体拮抗剂华法林、新型口服抗凝药NOACs）。NOACs主要包括：直接凝血酶抑制剂达比加群，Xa因子抑制剂-利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班。2.1传统口服抗凝药华法林从上个世纪起，使用法华林进行房颤栓塞的预防，取得了一定疗效，效果明显优于阿司匹林。口服华法林时，老年患者应与一般成年人采用相同INR（2-3）目标值。应用初期，至少每3-5天检测一次INR，当INR达到目标值，并且法华林使用剂量相对固定后，可每4周检测一次，INR值稳定者最长3个月检测一次。我国INR达标的剂量低于欧美（一般从低剂量2.5-3开始），华法林存在拮抗剂（维生素K）可以对药物相关并发症进行干预。但华法林代谢受遗传、环境等多因素影响，并且存在治疗窗窄、出血风险较高、需频繁监测凝血功能并调整药物剂量、与多种食物药物有相互作用等问题。2.2新型口服抗凝药NOACs2.2.1直接凝血酶抑制剂-达比加群达比加群酯是最前沿的新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂(DTIs)，通过特异性阻滞凝血酶活性而发挥强大抗凝疗效，维生素K拮抗剂不同，达比加群酯可提供有效、可预测、稳定的抗凝效果，同时较少发生药物相互作用，无药物食物相互作用，无需常规监测凝血功能或调整剂量。RE-LY(长期抗凝治疗随机评估)研究结果显示，与华法林标准治疗方案相比，达比加群酯150mg每日2次口服可显著降低卒中风险和全身性栓塞达35以上，而且显著降低缺血性卒中风险24，同时血管性死亡、颅内出血、致死性出血风险也显著降低；而达比加群酯110mg每日2次口服在预防卒中和全身性栓塞方面与华法林同样有效，大出血、致命性出血和颅内出血的发生风险则显著低于华法林泰毕全（达比加群酯）通过超过四年的对照随访获得了长期安全性和疗效数据的口服抗凝药物。FDA在2010年10月批准上市，2011年AHA/ACCF/HRS联合推荐达比加群作为华法林的替代手段，可有效用于房颤卒中预防。2012年的心房颤动：抗凝治疗中国专家共识也肯定了泰毕全的两种剂量的疗效及安全性。迄今为止，达比加群酯已在全球81个国家获批，累积超过一百三十万患者的使用经验，已成为具有丰富的临床应用经验的新型口服抗凝药物。2.22Xa因子抑制剂2.2.2.1 Xa因子抑制剂-利伐沙班利伐沙班（20mg,qd）和华法林治疗相比较。ROCKET AF研究表明：以卒中和体循环血栓为主要终点，利伐沙班疗效优于华法林，相对风险降低21。与此同时，利伐沙班组出血性卒中发生率为0.26，显著低于华法林组0.44，大出血和临床相关的非大出血的复合终点发生率利伐沙班为14.9，与华法林的14.5相当，关键部位出血、致死性出血及颅内出血则显著降低。Kubitza等研究表明：食物摄入在一定程度上增加利伐沙班的吸收，不影响排泄，因此建议餐后服药。此外，有研究发现利伐沙班的抗凝作用可被凝血酶原复合物迅速、完全逆转，而相同剂量的凝血酶原复合物无法逆转达比加群的抗凝作用。拜瑞妥（利伐沙班）美国食品药品管理局FDA在2011年11月份批准其上市用于房颤卒中预防。2.2.2.2 Xa因子抑制剂-阿哌沙班对于阿哌沙班有一些相关研究，ARISTOTLE研究结果显示阿哌沙班与卒中或全身性栓塞风险减少21、出血减少31、所有病因死亡率下降11。AVERROES研究共纳入5599例房颤患者，因各种原因不愿意或不适合维生素K拮抗剂治疗。患者被随机分配接受阿哌沙班5 mg bid，或阿司匹林每日81324 mg。主要疗效终点是出现缺血性、出血性卒中或体循环栓塞。中期疗效分析时，观察到阿哌沙班组获益明显，研究提前终止。Eliquis（阿哌沙班）美国2012年12月28日批准用于减少非瓣膜性房颤患者的卒中和全身栓塞发生风险。2011年5月20日，欧盟已批准其用于接受过臀部或膝部置换手术患者的血栓预防。在欧洲药品管理局委员会（EMA）积极的评估后，可能很快其就能够用于欧洲的患者，以减少非瓣膜房颤（AF）患者卒中或全身性栓塞的风险。2.2.2.3 Xa因子抑制剂-依度沙班ENGAGE AF-TIMI48在房颤卒中预防领域正在进行III期研究，随机分为依度沙班30mg、60mg组及华法林组，比较依度沙班与华法林的疗效和安全性。目前尚未批准应用。日本一项研究报告，新型a因子抑制剂依度沙班的抗凝作用可被几种止血剂逆转，可能被用于控制某些状况下的出血。体外试验，凝血酶原复合物浓缩剂（PPSB-HT）、活化凝血酶原复合物浓缩剂（Feiba）和重组a因子（rFa）可以呈浓度依赖性地逆转依度沙班诱导的凝血酶原时间（PT）延长；另外，在大鼠试验中，rFa和Feiba也可以显著逆转依度沙班所致出血时间延长。3NOACs的临床应用建议（相关指南）2012年CCS房颤指南制定了目前广泛认可的抗栓方案（图1）图1既往指南，如2010 ESC指南(和2012年更新版)主要讨论抗凝治疗中，新型抗凝药物的一般的指征和特殊情况，指导在具体的临床情况下如何处理新型抗凝药物的介绍较少。尽管存在不同的房颤抗凝试验，但新型抗凝药物仍然在许多方面的尚未研究。每个新型抗凝药物都需有在许多临床下合理应用的方案，但是疾病存在多重风险，并且常常略有不同，可能导致医师的困惑。基于上述前提，欧洲的心律协会(EHRA)制定一个统一的方式指导医师如何使用新型抗凝药物2013EHRA非瓣膜性房颤患者服用NOACs临床实践指南。指南主要从以下方面进行阐述：应用新型口服抗凝药物患者的临床启动和随访计划；新型口服抗凝药物的效果评估；药物间相互作用和药代动力学；抗凝疗法之间的转化；药物摄入的依从性；如何处理剂量错误；慢性肾脏病患者用药；没有出血的可疑药物过量或凝血试验提示出血风险的处理；出血并发症的处理；要进行外科手术或消融术用药； 紧急外科手术时用药； 房颤合并冠状动脉疾病用药 ； 应用NOAC治疗者的复律；NOACs治疗中仍出现急性脑卒中；房颤并发恶性肿瘤患者应用NOAC与Vka的比较本文将主要介绍其实用性较强的一些部分。3.1NOACs抗凝效果的评估NOACs不需要常规监测凝血功能： 对于目前已批准的药物剂量和给药间隔都不应改变实验室凝血功能指标。不可用国际标准化比值(INR)去评估采用新型口服抗凝药物的患者。定量测试直接凝血酶抑制剂(DTIs)和Xa因子抑制剂的方法是确实存在的，但他们在大多数医院并不可以常规获得。活化部分凝血活酶时间可提供达比加群的水平及活性的定性评估。图2、达比加群与aPTT关系曲线蛇静脉酶凝结时间 （ECT） 可直接测定DTIs活性，但不易随时监测。使用达比加群时，一日两次的常规剂量，如在低浓度期，ECT升高仍大于3倍， 则出血高风险。不同Xa因子抑制剂对PT和APTT有不同程度的影响（图3），Xa因子抑制剂存在浓度依赖性的PT延长。虽然不同PT试剂的灵敏度差别很大 ，但对于利伐沙班，PT仍可提供一些定量的信息。而目前依度沙班和阿哌沙班没有这种数据。图3NOACs不但干预常规凝血试验，还影响血栓形成测试或凝血因子的测量，目前没有凝血参数或药物水平，与出血风险或血栓栓塞的风险相关联的数据。凝血试验的最大效果将在最大血浆浓度时，大约在摄入后3小时，如果血液取样和NOAC摄入的时间窗是未知的，应谨慎对待凝血试验的异常。因此，摄入NOAC和血液采样的时间窗至少24 h，也可能比狼疮抗凝的测量 （ 48 h)更长。表3、不同NOACs的凝血实验3.2药代动力学和药物相互作用图4、药代动力学表4、药物相互作用（图注：红色为应用禁忌、橙色应减量、黄色如同时有其他黄因素考虑减量、斜线目前无数据或实验处于研究阶段）4抗凝疗法之间的转化4.1维生素K受体拮抗剂NOACsINR2.0即刻应用NOACsINR 2.0-2.5可即可应用，但最好次日应用INR2.5在VKA半衰期时再次测量INR值4.2 NOACs-VKAVKA达到稳定INR值一般需5-10天，NOAC与VKA合用直到INR达到理想值NOACs可能影响INR(尤其是FXa抑制剂),从而影响了联合治疗重叠阶段的数值： 重叠阶段，服用NOAC前即刻测INR；末次NOAC24小时后(即单独VKA治疗)测INR，确保足够的抗凝作用；第一个月密切监测INR在直到达到稳定值。4.3 UFH、LMWHNOACs在UFH半衰期2h时NOACs可应用，但肾功不全，代谢慢者需要注意。预计下次LMWH应用的时间，NOACs可开始应用4.4 NOACs-UFH、LMWH预计下次NOACs应用的时间，UFH、LMWH可开始应用4.5NOACNOAC预计下次应用NOAC时，可开始改用NOAC，但浓度高于治疗血浆浓度时，则应延长改用NOAC的起始时间4.6阿司匹林-NOACsNOAC可在阿司匹林停用的即刻应用，但是在出血风险高时需再评估。5药物剂量错误的处理5.1遗漏：每日两次，在计划时间延迟的6小时内补用，如错过，则跳过，下次正常服用。每日一次，在计划时间延迟的12小时内补用，如错过，则跳过，下次正常服用。5.2双倍量：每日两次，应放弃下次的规律用药，24h后重新开始计划应用。每日一次，可继续标准剂量，无需跳过次日用药。5.3剂量不确定:每日两次，不建议补充应用，但应继续计划应用。每日一次，应补充应用一次，后继续计划应用。5.4药物过量：取决于过量的剂量、住院监测的指标等。5.5肾脏疾病患者NOACs的应用（图注：橙色应减量、黄色如同时有其他黄色因素考虑减量、斜线无数据或正处于研究阶段）6房颤射频消融的NOACs应用没有规范数据指导围手术期Fxa抑制剂的应用。一项多中心研究：达比加群150mg Bid，术晨停止，术中肝素，术后3h继续达比加群，出血及栓塞风险都高于VKA（INR2.0-3.5）另外两项研究：达比加群分别150mg Bid和100mg Bid，但是为术后当晚恢复应用，出血和栓塞并发症未见差异。目前研究较为合理的方案：术前36h停用达比加群。术后即可和术后12h伊诺肝素0.5mg/Kg，术后22h恢复达比加群。7房颤合并冠心病用药处理7.1房颤患者在口服NOAC过程中发生ACS的建议（1）暂停NOAC。（2）立即启动双联抗血小板治疗；如具有高出血风险，只用阿司匹林，直到NOAC作用消失后启动DAPT治疗；除非患者对阿司匹林不耐受，否则不单用氯吡格雷。（3）低剂量的阿司匹林（150 - 300毫克的负荷量; 75 - 100毫克/ d维持）联合ADP受体抑制剂（替卡格雷、普拉格雷优于氯吡格雷）。（4）NOAC减弱后，启动抗凝治疗。首选磺达肝癸钠（在NSTE-ACS时出血风险更低）。（5）对于STEMI，首选PCI。如果溶栓是唯一选择：则避免UFH或依诺肝素，直到NOAC作用消失。（6）对于NSTE-ACS：如果不急，延迟冠状动脉造影，直到NOAC作用消失。围手术期抗凝UFH较为适宜。（7）在PCI的情况下：入路首选桡动脉，以减少出血风险。如可能或有适应症，球囊扩张术优选，可减少（长期）三联疗法。优选金属裸支架，尽量缩短双重或三重给药时间。无论NOAC应用时间，都应应用UFH/LMWH。一般情况下，不用IIb/IIIa。（8）需要血运重建并符合搭桥标准，优选搭桥。（9）恢复应用NOAC时，平衡血栓与出血风险，尽量缩短双联或三联治疗7.2ACS一年的患者新发AF建议（1）对于低或中等程度的冠脉血栓风险（GRACE118），AF发生1 - 3个月（DES者6个月）后，考虑改为单独VKA治疗尤其是当出血风险高的患者（HAS-BLED3）（2）对于冠脉血栓风险高者（GRACE危险118），特别是HAS-BLED3，推荐双联抗血小板。（3）对CHA2DS2VASc评分1，GRACE危险评分118患者，给予DAPT治疗，替代抗凝药。（4）如NOAC适用，对于心梗风险增加者，Fxa由于达比加群。（5）如果达比加群是适应症，则较低剂量（110毫克）联合低剂量阿司匹林或氯吡格雷是优选方案。（6）不推荐超低剂量的利伐沙班（2.5毫克BID或5毫克BID）与DAPT联合应用。7.3发生ACS一年以上后新发AF建议（1）VKA优于阿司匹林，稳定冠心病患者如应用VKA，无需额外的抗血小板制剂。（2）稳定冠心病患者NOACs优于VKA。（3）一般情况下，未发现哪种NOACs更有优势（虽然小样本证实达比加群略优）。（4）如果选择了达比加群，低剂量（110毫克）加低剂量阿司匹林是优选，尤其是冠脉血栓风险高而出血风险小的患者。8应用NOAC治疗者的复律在ESC指南中，房颤48小时（或持续时间不详）接受心脏复律，需在复律前接受三周抗凝治疗或经食道超声排除左房血栓。复律后需继续抗凝四周。NOAC治疗在复律中的安全性，目前并无预测性的数据。RE-LY试验中的人群所得到的数据显示经达比加群和VKA治疗的患者心脏复律发生卒中的概率均较低。ARISTOTLE试验显示采用阿哌沙班和华法林抗凝者在点复律后90天内无血栓栓塞事件发生。在ROCKET-AF试验中，通过对复律患者（电复律、药物复律，导管消融）平均2.1年的随访，华法林组与利伐沙班组脑卒中和其他系统栓塞无统计学差异。由于尚无检验方法可以检测NOAC过去3周的抗凝效果，须明确患者在过去几周用药情况。如明确NOAC的服药量，复律可以被认为是安全的。当剂量可疑时，经食管超声心动图是有必要的。9NOAC治疗中发生急性卒中9.1急性期出血性卒中指南中针对口服抗凝剂导致的颅内出血的治疗限于VKAs的逆转。NOAC的数据仍不健全。以华法林治疗的患者类推，口服NOAC患者出现急性的危及生命的出血如颅内出血，应尽快纠正患者凝血功能。NOAC尚没有明确的特异性拮抗剂，首选治疗策略是停药及支持治疗。在RE-LY试验中，华法林组患者发生颅