28尼莫地平原研处方工艺分析.doc

1.概述尼莫地平最早由德国拜耳公司以尼莫地平片（Nimotop）上市，为原研制剂。早期用于治疗高血压治疗，现在研究指出用于预防蛛网膜下腔出血有良好效果。本品为1，4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂，对脑组织受体有高度选择容易透过血脑屏障。通过有效地阻止钙离子进入细胞内、抑制平滑肌收缩，达到解除血管痉挛之目的，从而保护了脑神经元，稳定其功能及增进脑血灌流，改善脑供血，提高对缺氧的耐受力。本品能有效地预防和治疗 因蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛所造成的脑组织缺血性损伤。能降低红细胞脆性及血液黏稠度，抑制血小板聚集，抗血栓形成。在适宜剂量下选择性扩张脑血管，几乎不影响外周血管。本品还可以改善老年性脑损伤患者的记忆障碍。最新循证医学结果证明本品能有效改善卒中后认知功能。 本品口服吸收快，生物利用度仅为13%，约于1小时内达到峰值浓度，半衰期约为1?2小时，彻底消除时间约为 8?9小时，95%以上的药物与血浆蛋白结合。大部分以代谢产物的形式排出体外。本品可透过胎盘屏障，并可分泌入乳汁。慢性肝功能损害患者中本品的生物活性增加，其血药浓度峰值可达正常人的2倍。用于急性脑血管病恢复期的血液循环改善。各种原因的蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛，及其所致的缺血性神经障碍高血压、偏头痛等。也被用作缺血性神经元保护和血管性痴呆的治疗。对突发性耳聋也有一定疗效。本品为浅黄色粉末，不溶于水，溶于乙醇和氯仿。对光敏感，对热、潮湿、氧和水都较敏感。配成的溶液暴露在光下时，很快进行光氧化而生成无活性的吡啶类化合物。本品为光学异构体的混合物，右旋尼莫地平的作用比左旋光学异构体明显降低。原料药性质解离常数：pKa= 5.41（强碱）在各pH值溶出介质中的溶解度(37)：pH1.2：未测定pH4.0：未测定pH6.8：未测定水：0.012mg/ml在各溶出介质中的稳定性：水：未测定。在各pH值溶出介质中：未测定。光：未测定。BCS分类：类2.上市情况（1）尼莫地平片：国内尼莫地平片共有67个批准文号，有三种规格：20mg、30mg和50mg。其中包括本地企业共66个批准文号，和由拜耳公司进口本地化尼莫地平片1个批准文号，规格30mg。1家进口药品，为德国Bayer Vital GmbH生产，规格30mg。（2）尼莫地平胶囊：国内尼莫地平胶囊共有13个批准文号，有两个规格：20mg、30mg。无进口产品上市。无进口本地化产品上市。尼莫地平目前在欧美等多个国家上市销售。 3.原研情况尼莫地平最早由德国拜耳公司以尼莫地平片（Nimotop）上市，为原研制剂。FDA无片剂上市，软胶囊参比制剂的申请人为BANNER LIFE SCIENCES，规格30mg：国内尼莫地平片有进口制剂，也有本地产品上市，均为拜耳生产，商品名为尼膜同，规格30mg。国内一致性评价的参比制剂可选德国拜耳公司的进口产品，也可选用本地化产品。尼莫地平胶囊国内无进口产品，无进口本地化产品，未查询到国外有硬胶囊上市，FDA上市为软胶囊。硬胶囊建议进行验证性临床试验。国产20mg的建议先增加规格，30mg，做BE,小规格处方与30mg一致，可免BE.4.处方工艺分析制剂处方尼莫地平软胶囊（FDA，BANNER LIFE SCIENCES的NIMODIPINE）辅料组成：羟丙甲纤维素（助悬剂），犹太甘油，薄荷油，聚乙二醇（分散剂）。嚢材组成：明胶（基质），甘油（增塑剂），山梨醇（增塑剂，抗氧穿透，防止囊壳老化，同时有轻微崩解效果）、甘露醇（增塑剂，防止囊壳脆化），二氧化钛（遮光剂） 、山梨糖醇酐（崩解剂，与明胶中多肽发生酸解，改善溶出速率）。印字：氧化铁黑，丙二醇（润湿剂）本品为软胶囊，囊壳放置的过程中随着时间延长，囊壳中的增塑剂溶解在药液内，导致囊壳变硬，易脆化，故加入甘露醇防止囊壳脆化尼莫地平片（EMA，拜耳制药的Nimotop）片芯组成：微晶纤维素，玉米淀粉，聚维酮，交联聚维酮和硬脂酸镁。包衣辅料：羟丙甲纤维素，聚乙二醇4000，二氧化钛和氧化铁黄。制剂工艺为聚维酮