药品GMP认证检查指南_2008年版.pdf

药品 GMP 认证检查指南 2008 年版 by bill 第 1 页 共 109 页 编者按 本资料是根据 药品 GMP 认证检查评定标准 2008 年版 与旧版 药品 GMP 认证检查 指南 通则和中药制剂 的相关内容 参考权威的培训资料精心整理而成 对于制药企业 的药品 GMP 认证或自检等具有相当的参考价值 当然 由于 药品 GMP 认证检查评定标准 2008 年版 刚实施不久 特别是对新增条款的理解需要一定的时间 难免有所欠缺 允许 大家讨论的同时 敬请谅解 bill 于于 2008 年年 4 月月 药品药品 GMP 认证检查评定标准认证检查评定标准 2008 年 1 月 1 日起施行 一 药品 GMP 认证检查项目共 259 项 其中关键项目 条款号前加 92 项 一般项目 167 项 二 药品 GMP 认证检查时 应根据申请认证的范围确定相应的检查项目 并 进行全面检查和评定 三 检查中发现不符合要求的项目统称为 缺陷项目 其中 关键项目不 符合要求者称为 严重缺陷 一般项目不符合要求者称为 一般缺陷 四 缺陷项目如果在申请认证的各剂型或产品中均存在 应按剂型或产品 分别计算 五 在检查过程中 企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的 按严重缺陷处 理 检查组应调查取证并详细记录 六 结果评定 一 未发现严重缺陷 且一般缺陷 20 能够立即改正的 企业必须立 即改正 不能立即改正的 企业必须提供缺陷整改报告及整改计划 方可通过药 品 GMP 认证 二 严重缺陷或一般缺陷 20 的 不予通过药品 GMP 认证 药品 GMP 认证检查指南 2008 年版 by bill 第 2 页 共 109 页 药品药品 GMP 认证检查指南 认证检查指南 2008 年版 年版 一 机构与人员 检查核心 检查核心 药品生产和质量管理的组织机构对保证药品生产全过程受控至关重要 适 当的组织机构及人员配备是保证药品质量的关键因素 人员的职责必须以文件 形式明确规定 培训是实施药品 GMP 的重要环节 检查条款及方法 检查条款及方法 1 0301 企业应建立药品生产和质量管理机构 明确各级机构和人员的 职责 1 检查企业的组织机构图 是否涵盖生产 质量 物料仓储 设备 销售及人 员管理等内容 并有负责培训的职能部门 人员 1 1 组织机构图中是否能体现企业各部门的设置 隶属关系 职责范围及各部 门之间的关系 其中生产和质量管理部门是否分别独立设置 1 2 组织机构图中是否体现质量管理部门受企业负责人直接领导 1 3 组织机构图中是否明确各部门名称及部门负责人 1 4 查企业分管生产及质量的负责人 生产及质量管理中层干部基本情况 内 容包括 姓名 职务 职称 学历 毕业院校 所学专业 从事制药行业年限 所在岗位等 2 检查岗位职责 2 1 是否制定了各级领导的岗位职责 2 2 是否制定了各部门及负责人的职责 特别是质量管理部门是否有独立的权 限 能对生产等部门执行 药品生产质量管理规范 进行监督和制约 药品 GMP 认证检查指南 2008 年版 by bill 第 3 页 共 109 页 2 3 是否制定了各岗位的岗位职责 2 4 岗位职责的制定是否能体现 GMP 的所有规定 权力 责任明确 无交叉 无空白 3 生产管理部门和质量管理部门的负责人通常有一些共同的质量责任 如 3 1 制订书面规程和其他文件 3 2 对生产环境的监控 3 3 工厂卫生 3 4 工艺验证和分析仪器的校验 3 5 人员培训 包括质量保证系统及其实施 3 6 供应商的审计 3 7 被委托 加工或包装 方的批准和监督 3 8 物料和产品贮存条件的确定和监控 3 9 记录的归档 3 10 对 GMP 实施情况加以监控等 3 11 因监控某些影响质量的因素而进行取样 试验或调查 4 质量管理部门的主要职责不得委派给他人 例如 仓库负责人不得决定某批 产品能否放行出厂 分管厂长不得跳过质量管理部门对怀疑有质量问题的产品 做出合格与否的决定 质量管理部门的职责应以文件形式规定 通常包括以下 各项 4 1 建立原材料 中间体 包装材料 标签和成品的放行或拒收系统 4 2 批准工艺规程 取样方法 质量标准 检验方法和其他质量控制规程 4 3 审查 批准原料 包装材料 中间产品 待包装产品和成品 4 4 确保物料 中间体 成品都经过适当的检测并有测试报告 4 5 审核评价批记录 在决定放行前 审核已完成关键步骤的批生产记录和实 药品 GMP 认证检查指南 2008 年版 by bill 第 4 页 共 109 页 验室控制记录 确保各种重要偏差已进行调查并已有纠正措施 4 6 确保对质量相关的投诉进行调查并予以适当处理 4 7 批准和监督由被委托方承担的委托检验 4 8 检查本部门 厂房和设备的维护情况 4 9 确保所需的验证 包括检验方法的验证 以及控制设备的校准都已进行 4 10 确保有稳定性数据支持中间体或成品的复验期 有效期及储存条件 4 11 对产品质量情况定期进行回顾及审核 4 12 确保本部门人员都已经过必要的 GMP 及岗位操作的基础培训和继续培训 并根据实际需要适当调整培训计划 5 生产管理部门的职责应以文件规定 通常包括以下各项 5 1 按书面程序起草 审核 批准和分发各种生产规程 5 2 按照已批准的生产规程进行生产操作 5 3 审核所有的批生产记录 确保记录完整并已签名 5 4 确保所有生产偏差均都已报告 评价 关键的偏差已作调查并有结论和记 录 5 5 确保生产设施已清洁并在必要时消毒 5 6 确保进行必要的校准并有校准记录 5 7 确保厂房和设备的维护保养并有相应记录 5 8 确保验证方案 验证报告的审核和批准 5 9 对产品 工艺或设备的变更作出评估 5 10 确保新的 或经改造的 生产设施和设备通过确认 原料药 1 独立的质量管理部门的主要职责不得委派给他人 以文件形式规定的质量管 理部门的职责通常包括 但不一定局限于 以下各项 药品 GMP 认证检查指南 2008 年版 by bill 第 5 页 共 109 页 1 1 所有原料药的放行和否决 外销的中间体的放行和否决 1 2 建立原材料 中间体 包装材料和标签的放行或拒收系统 1 3 在决定原料药放行前 审核已完成关键步骤的批生产记录和实验室控制记 录 1 4 确保各种重大偏差已进行调查并已解决 1 5 批准所有的质量标准和工艺规程 1 6 批准所有与原料药或中间体质量相关的各种规程 1 7 确保进行内部审计 自检 1 8 批准中间体和原料药的委托生产单位 1 9 批准对中间体或原料药质量可能造成影响的各种变更 1 10 审核并批准验证方案和报告 1 11 确保对质量相关的投诉进行调查并给予适当处理 1 12 确保确立有效的体系 用于关键设备的维护 保养和校准 1 13 确保物料都经过适当的检测并有测试报告 1 14 确保有稳定性数据支持中间体或原料药的复验期或有效期及储存条件 1 15 对产品质量情况进行回顾及审核 ICH 标准 2 0302 企业应配备一定数量的与药品生产相适应的具有相应的专业知 识 生产经验及工作能力 应能正确履行其职责的管理人员和 技术人员 1 企业管理人员一览表 基本内容包括 姓名 职务 职称学历 毕业院校 所学专业 从药年限 所在岗位等 2 企业技术人员一览表 基本内容同上 3 企业质量管理人员一览表 基本内容同上 4 企业生产及质量管理相关中层干部的任命书 财务 行政 销售可不查 药品 GMP 认证检查指南 2008 年版 by bill 第 6 页 共 109 页 5 人员学历 职称 执业药师 各类外出培训证书等相关材料的复印件 6 以上人员均应为全职人员 不能兼职或挂名 3 0401 主管生产和质量管理的企业负责人应具有医药或相关专业大专 以上学历 并具有药品生产和质量管理经验 应对本规范的实 施和产品质量负责 明确药品生产 质量负责人的资质及其责任 对 GMP 实施和产品质量负责 是 企业是产品质量第一责任人 的具体体现 1 检查主管生产和质量管理的企业负责人是否具有大专以上学历 应检查其毕 业证书原件 2 检查主管生产和质量管理的企业负责人是否经医药专业及相关专业学科教 育 相关专业是指化学 分析化学或有机化学 或生物化学 化学工程 药学 技术 药理学和毒理学 生理学或其他有关学科 同样 也应检查其毕业证书 原件 3 检查主管生产和质量管理的企业负责人是否具有从事药品生产和质量管理的 经验 检查时要掌握他们一般应具有三年以上药品生产和质量管理的实践经验 4 0402 生物制品生产企业生产和质量管理负责人应具有相应的专业知 识 细菌学 病毒学 生物学 分子生物学 生物化学 免疫 学 医学 药学等 并有丰富的实践经验以确保在其生产 质量管理中履行其职责 对生物制品企业生产和质量负责人的特殊要求 参见 生物制品 GMP 检查指南 5 0403 中药制剂生产企业主管药品生产和质量管理的负责人应具有中 药专业知识 对于既生产中药制剂又生产化药制剂的企业 强调主管生产 质量的负责人 药品 GMP 认证检查指南 2008 年版 by bill 第 7 页 共 109 页 应具有中药方面的实践经验和专业知识 检查中药制剂生产企业主管药品生产和质量管理的企业负责人 除药学专 业者外 其他相关专业者还须经中药专业知识的培训和学习 如 药用植物学 中药鉴定学 中草药植物化学 中药制剂学 中药炮制学等 6 0501 生产管理和质量管理的部门负责人应具有医药或相关专业大专 以上学历 并具有药品生产和质量管理的实践经验 有能力对 药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理 对能力有了具体要求 要求部门负责人有判断 解决实际生产中出现的异常 情况的能力 1 负责药品生产和质量管理的部门负责人应具有条款规定的教育和实践经验 所接受的教育同 0401 条 2 条款中要求的相应资历 从 0302 条要求的相关资料中确认 3 生产管理和质量管理的部门负责人 一般应具有三年以上药品生产和质量管 理的实践经验 4 通过查投诉处理 返工 退货 偏差处理等资料 看关键人员是否具有足够 的药品生产和质量管理实践经验 是否能对生产过程中遇到的实际问题 做出 科学的判断 参见 7507 7508 条 7 0502 药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任 1 检查企业生产管理和质量管理部门负责人的任命书 2 检查组织机构图中是否标明生产管理和质量管理部门负责人并未互相兼任 3 现场检查实际情况是否与组织机构图相符 8 0601 企业应建有对各级员工进行本规范和专业技术 岗位操作知识 安全知识等方面的培训制度 培训计划和培训档案 对企业人员培训要求的评定标准具体化 对人员培训要求提到新的高度 药品 GMP 认证检查指南 2008 年版 by bill 第 8 页 共 109 页 培训内容注重实际效果 重点是 GMP 相关知识 岗位操作理论知识和实践操作技能 此外还应包括安 全知识等内容 培训制度健全 制订年培训计划 培训应有讲义 考核试卷 对参加培训人员要记录 建立培训档案 1 检查岗位专业技术培训的内容 是否包括 与本岗位生产操作有关的产品工 艺操作技术 设备操作技术以及相关的技术知识等 2 检查生产操作人员的个人培训档案 是否有经专业技术培训考核合格上岗的 记录 9 0602 企业负责人和各级管理人员应定期接受药品管理法律法规培 训 培训是一个持续的过程 对于新颁布的法律法规要及时培训 在企业内部定期进行药品管理法律法规知识培训 参加国家或省里组织的各项法律法规培训 10 0603 从事药品生产操作的人员应通过相应的专业技术培训后上岗 具有基础理论知识和实际操作技能 查操作人员的培训卷宗 应有理论知识和实践技能的培训内容 11 0604 从事原料药生产的人员应接受原料药生产特定操作的有关知识 培训 1 与原料药生产特定操作的有关知识 包括化学反应的原理和操作要求 化学 安全防护知识 发酵操作的要求 无菌原料药生产的特殊要求等 2 应由有资质的人员定期进行培训 内容至少包括员工所从事的特定操作和与 其职能有关的 GMP 药品 GMP 认证检查指南 2008 年版 by bill 第 9 页 共 109 页 3 培训记录应归档 培训效果应定期评估 12 0605 中药材 中药饮片验收人员应通过相关知识的培训后上岗 具 有识别药材真伪 优劣的技能 1 检查中药材 中药饮片仓库负责验收的管理人员上岗前是否经相关知识的培 训 相关知识的培训是指 中药鉴定学 中药炮制学学科中与本企业生产有关 的中药材 中药饮片的外观鉴别的内容的培训 2 检查中药材 中药饮片仓库负责验收的管理人员个人培训档案 如是中医药 专业技术人员 则视为已经过相关知识的培训 3 除上述情况外的中药材 中药饮片仓库负责验收的管理人员的个人培训档案 均应有经相关知识的培训 并经识别药材真伪 优劣的技能考核合格上岗的记 录 13 0606 从事药品质量检验的人员应通过相应专业技术培训后上岗 具 有基础理论知识和实际操作技能 提高了对质量检验人员的要求 中国制药企业的现状确实需要提高质量检验 人员的总体水平 质检人员的技术水平直接关乎企业产品质量 1 检查质量检验人员上岗前的相应专业培训情况 相应专业培训是指与本企业 生产的产品有关的质量检验方面的专业技术培训 2 检查质量检验人员个人培训档案 3 除上述情况外的质量检验人员的个人培训档案 均应有经相应的专业技术及 岗位的培训 并经考核合格上岗的记录 14 0607 从事高生物活性 高毒性 强污染性 高致敏性及有特殊要求 的药品生产操作和质量检验人员应通过专业的技术培训后上 岗 强调特殊药品生产人员必须经过专业培训后上岗 体现了对人员健康安全的 药品 GMP 认证检查指南 2008 年版 by bill 第 10 页 共 109 页 关注 15 0608 从事生物制品制造的全体人员 包括清洁人员 维修人员 均 应根据其生产的制品和所从事的生产操作要求进行专业 卫生 学 微生物学等 和安全防护培训 参见 生物制品 GMP 检查指南 16 0609 进入洁净区的工作人员 包括维修 辅助人员 应定期进行卫生 和微生物学基础知识 洁净作业等方面的培训及考核 1 是否制定对有关人员定期进行卫生教育的规定 2 检查企业是否有卫生培训计划 教材 3 检查培训 考核记录及培训档案 17 0701 应按本规范要求对各级员工进行定期培训和考核 1 检查培训管理部门是否承担了对企业的全体人员进行 药品生产质量管理规 范 的培训的职责 1 1 企业培训管理规程 规定本企业负责培训工作的职能部门 制订年度培训 计划 落实培训内容 包括 药品管理的法律法规 GMP 教育 企业制订的相关 文件 专业知识 技术 实际操作技能 职业道德等 培训对象 教材 聘请 教员 培训方式 考核 培训小结 建培训卡及对人员的再培训等 1 2 年度培训计划 培训教材 培训内容 培训考核 考卷 1 3 培训小结 1 4 人员培训卡 人员培训卡应是人员培训管理规程的附件 通常由各职能部 门保存原件 以方便安排本部门人员的培训 1 5 上岗证的颁发 除电工 锅炉工等国家规定的特殊工种外 企业有权自己 通过培训和考核 决定发放本企业员工的上岗证 应查是否有适当的培训及考 核材料 药品 GMP 认证检查指南 2008 年版 by bill 第 11 页 共 109 页 2 检查培训教材 内容是否全面 培训方式是否体现了理论与实践相结合的方 法 3 检查培训管理是否按规定实施 4 检查企业全体人员是否均建立了个人培训档案 个人培训记录是否完整 真 实 未经该岗位培训的人员是否不得上岗 5 是否建立了培训考核制度 5 1 每次培训后是否均进行了考核 是否有考核记录或考核试卷 5 2 考核不合格者是否进行了追踪培训及考核 6 检查中应结合对有关人员的考核 询问 对企业培训效果做出客观 实际的 评价 7 从事药品生产操作和药品质量检验人员的专业技术 实际操作培训等 二 厂房与设施 检查核心 检查核心 药品生产的厂房与设施是实施药品 GMP 的先决条件 其布局 设计和建造 应有利于避免交叉污染 避免差错 并便于清洁及日常维护 检查条款及方法 检查条款及方法 18 0801 企业的生产环境应整洁 厂区地面 路面及运输等不应对药品 生产造成污染 生产 行政 生活和辅助区总体布局应合理 不得互相妨碍 1 检查企业总平面图 是否标明周边情况 周围是否有污染源 2 检查企业生产环境 厂区总布局图 2 1 生产区 行政区及辅助区布局是否合理 药品 GMP 认证检查指南 2008 年版 by bill 第 12 页 共 109 页 2 2 厂区人流 物流是否分开 如不能分开是否互相影响 是否便于物料运输 2 3 检查厂区道路是否使用整体性好 不发尘的覆面材料 2 4 检查是否有露土地面 是否有相应的绿化面积 2 5 锅炉房 危险品库 实验动物房等位置是否适当 2 6 厂区是否有垃圾 杂草 痰迹 垃圾是否集中存放 生活 生产垃圾是否 分开存放 是否有垃圾处理设施 位置是否适当 3 GMP 并不包括生产人员安全 环境保护等国家其他法规规定的内容 GMP 认 证检查要突出 GMP 检查的重点 一般人员安全 环境保护问题可由政府其他部 门去检查 19 0901 厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净度级别进行合理布 局 1 检查厂房工艺布局图及现场 2 检查各功能间的设置是否符合生产工艺流程的要求 3 洁净级别的划分是否符合 GMP 规定 20 0902 同一厂房内的生产操作和相邻厂房之间的生产操作不得相互妨 碍 1 厂区总体布局图 2 厂房工艺布局图 3 生产工艺流程图 4 同一厂房内设备间距应便于生产操作和清洁操作 物料的存放和物料的传递 应合理 5 洁净室 区 与非洁净室 区 之间 是否设有相应的缓冲设施 人 物流 走向是否合理 6 相邻厂房所处上 下风口的位置及进 排风口的设置 药品 GMP 认证检查指南 2008 年版 by bill 第 13 页 共 109 页 21 1001 厂房应有防止昆虫和其它动物进入的有效设施 1 生产控制区应有防止昆虫和其他动物进入的设施 2 有相应的书面规程 规定灭鼠 杀虫等设施的使用方法和注意事项 22 1101 洁净室 区 的内表面应平整光滑 无裂缝 接口严密 无颗 粒物脱落 耐受清洗和消毒 1 检查洁净室 区 施工验收文件 有关材料材质是否符合规定 2 检查现场 洁净室 区 是否符合规定 23 1102 洁净室 区 的墙壁与地面的交界处应成弧形或采取其他措施 以减少灰尘积聚和便于清洁 1 厂房施工 验收文件 每步验收均应有记录 2 查厂房维护 保养文件 应有记录 3 墙壁与地面的交界应为弧形 无菌操作区墙面间宜成弧形 便于清洁 4 检查洁净室 区 的气密性 包括窗户 天棚及进入室内的管道 风口 灯 具与墙壁或天棚的连接部位的密封情况 24 1103 中药生产的非洁净厂房地面 墙壁 天棚等内表面应平整 易 于清洁 不易脱落 无霉迹 1 检查非洁净厂房施工验收文件及有关材料材质 2 检查现场是否符合规定 25 1201 生产区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备 物 料 便于生产操作 避免差错和交叉污染 检查生产区是否拥挤 了解企业的生产规模 检查其生产区的面积是否能 满足生产规模的要求 26 1202 中药材炮制中的蒸 炒 炙 煅等厂房应与其生产规模相适应 药品 GMP 认证检查指南 2008 年版 by bill 第 14 页 共 109 页 并有良好的通风 除尘 除烟 降温等设施 1 检查中药材的蒸 炒 炙 煅等操作间是否与以煤为燃料的供热间分开 2 检查是否有通风 降温 除烟 除尘等设施 27 1203 中药材 中药饮片的提取 浓缩等厂房应与其生产规模相适应 并有良好的排风和防止污染及交叉污染等设施 应避免敞口操作 应特别注意收膏过程如何防止污染 检查现场 提取 浓缩等厂房是否与生产规模相适应 如厂房是否拥挤 是否便于生产 设备清洗与维修等操作 是否便于物料进出及存放 是否能避 免差错和交叉污染 28 1204 净选药材的厂房应设拣选工作台 工作台表面应平整 不易产 生脱落物 1 检查净选药材的工作台是否设在厂房内 2 检查工作台表面是否平整 所用材质是否不易产生脱落物 29 1205 净选药材的厂房应有必要的通风除尘设施 药材的挑选和筛选工序产尘较大 应设捕尘设施 30 1206 原料药中间产品的质量检验与生产环境有交叉影响时 其检验 场所不应设置在该生产区域内 质量控制部门 QC 实验室通常应与生产区分开独立设置 中间产品控制 的实验室可设在生产区内 但生产操作和中间控制检测不得互相影响 31 1207 贮存区应有与生产规模相适应的面积和空间用于存放物料 中 间产品 待验品和成品 避免差错和交叉污染 1 检查物料 中间产品 成品储存区的面积和空间是否与生产规模相适应 1 1 进厂来料的验收区域 药品 GMP 认证检查指南 2008 年版 by bill 第 15 页 共 109 页 1 2 物料 中间体 待验 放行或拒收的区域 1 3 物料 中间体的取样 1 4 需退货 返工或销毁处理的不合格物料暂存区域 1 5 已放行物料的贮存 1 6 生产车间暂存区域的大小及设置 1 7 实验室及留样室 2 检查企业采取防止差错和污染的措施 如 仓库设货位标识 使用货架 垫 同一货架只存放同一品种同一批号或编号的物料 开包取样后贴已取样标签 包装再密封的措施 领发记录和建帐 中间产品按品种 规格 批号 贮存条 件存放等 这些措施均应在物料及生产管理文件中明确规定 32 1208 易燃 易爆 有毒 有害物质的生产和贮存的厂房设施应符合 国家有关规定 1 有机溶媒及化学危险品的存放 是否有排风及降温措施 2 是否有足够的消防器具 消防道路是否畅通 33 1209 中药材的库房应分别设置原料库与净料库 毒性药材 贵细药 材应分别设置专库或专柜 新增要求 中药材库房一定要分别设置原药材库与净药材库 同时还要考虑 部分药材的特殊储存要求 分别设置阴凉库 毒性药材 贵细药材 如果储存量大 应设专库存放 如果储存量小 可设 专柜存放 需双人双锁 主要目的防止混淆 34 1301 洁净室 区 内各种管道 灯具 风口以及其他公用设施应易 于清洁 1 查洁净室 区 内的各种管道 灯具 风口以及其他公用设施 是否有难于 清洁的部位 药品 GMP 认证检查指南 2008 年版 by bill 第 16 页 共 109 页 2 验收 检查记录 3 定期检查 维修记录 35 1401 洁净室 区 应根据生产要求提供足够的照明 主要工作室的 照度应达到 300 勒克斯 对照度有特殊要求的生产部位应设置 局部照明 厂房应有应急照明设施 1 有防爆要求的洁净车间 照明灯具和安装应符合国家安全规定 2 应有充足的照明 以便生产操作 清洗 设备维护保养等 3 注意检查防爆灯具的设置 清洁和维护 防止对产品造成污染 4 查厂房验证报告中照度检测数据及对照度有特殊要求的生产及检测 如灯检 部位 看是否符合规定 5 查应急照明设施 36 1501 进入洁净室 区 的空气必须净化 并根据生产工艺要求划分 空气洁净度级别 一般按最终产品的无菌检查项目 灭菌方式和给药途径确定生产的净化级别 1 根据生产要求 检查相应的洁净室 区 是否有洁净度检测合格报告 检测 报告数据是否符合要求 2 检查现场净化设备的运行情况 包括压差 温湿度表显示的数据是否符合要 求 3 根据所生产药品的要求 检查初 中 高效过滤器的设置 4 必要时检查送 回 排风管示意图 5 无菌洁净室的送 回风过滤器的框架不得采用易脱屑 产尘 长菌的材质 37 1502 洁净室 区 空气的微生物数和尘粒数应定期监测 监测结果 应记录存档 洁净室 区 在静态条件下检测的尘埃粒子数 药品 GMP 认证检查指南 2008 年版 by bill 第 17 页 共 109 页 浮游菌数或沉降菌数应符合规定 静态条件是指未进行生产情况下监测的尘埃粒子数 浮游菌或沉降菌 此时 监测的数据应符合 98 版 GMP 规范附件中 洁净室空气洁净度级别表 的规定 按照规范要求还应定期监测动态条件下的洁净状况 动态标准可参考 WHOGMP2002 标准 1 检查定期监测的管理和操作文件 2 检查监控记录 包括过滤器完好性检查 压差检查及过滤器更换的记录 3 监测数据超过限度时 发生偏差时 的处理措施及记录 4 对定期监测结果进行分析 评估的资料 38 1503 非最终灭菌的无菌制剂应在百级区域下进行动态监测微生物 数 明确了动态监测的适用范围 与无菌生产同步 采取沉降菌或浮游菌监测 用以评价环境质量 出现细菌数超标 应进行超标调查 39 1504 洁净室 区 的净化空气如可循环使用 应采取有效措施避免 污染和交叉污染 1 根据净化空调系统送 回 排风图进行现场检查 如部分空气循环回到生产 操作区 应有适当措施控制污染和交叉污染的风险 如工艺除尘 2 检查产尘操作间气流方向 3 多品种 多粉尘作业区宜采用直排风方式 并设粉尘捕集装置 40 1505 产尘量大的洁净室 区 经捕尘处理不能避免交叉污染时 其 空气净化系统不得利用回风 对于产生粉尘的操作间要进行客观判断 如果经过捕尘处理 粉尘量仍较大 药品 GMP 认证检查指南 2008 年版 by bill 第 18 页 共 109 页 一般不利用回风 防止灰尘对空调系统 中 高效过滤器的 污染 减少空调 净化系统的负荷 1 检查空气净化系统图 产尘量大的洁净室 区 经捕尘处理不能避免交叉污 染时 其空气净化系统是否利用回风 2 查粉尘量大的洁净室 区 工序的捕尘设施及效果 3 检查压差指示装置 产尘量大的操作室是否保持相对负压 4 检查捕尘设施是否有有效的防止空气倒灌的装置 41 1506 空气净化系统应按规定清洁 维修 保养并作记录 1 检查企业是否根据空气净化系统的压差记录 规定初 中效过滤器清洗和高 效过滤器更换周期 2 检查是否制定空气净化系统清洁 消毒灭菌 维修 保养文件 3 检查记录 是否按规定执行 42 1601 洁净室 区 的窗户 天棚及进入室内的管道 风口 灯具与 墙壁或天棚的连接部位应密封 1 检查洁净室 区 的连接部位是否有密封措施以及措施是否有效 2 是否按规定进行日常检查并做记录 43 1602 空气洁净度等级不同的相邻房间 区域 之间或规定保持相对 负压的相邻房间 区域 之间的静压差应符合规定 应有指示 压差的装置 并记录压差 1 查相应的管理文件 2 压差表的安装要根据实际需要 指示气流方向可有不同形式 如门顶风叶 原理同飘带 不需要在每个操作室及工艺走廊间都安装压差表 3 压差计或压差传感器装置的位置通常设在不同洁净区间人 物流缓冲室 4 压差计或压差传感器装置的位置 静压差检查标准 药品 GMP 认证检查指南 2008 年版 by bill 第 19 页 共 109 页 4 1 洁净室 区 于室外大气的静压差 10 Pa 4 2 空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差 5 Pa 44 1603 空气洁净度等级相同的区域内 产尘量大的操作室应保持相对 负压 对于同级别的区域 考虑不同操作间压差的要求 防止污染环境 称量 粉碎 制粒 压片等产尘大岗位要保持相对负压 45 1604 非创伤面外用中药制剂及其它特殊的中药制剂生产厂房门窗应能 密闭 必要时有良好的除湿 排风 除尘 降温等设施 人员 物料进出及生产操作应参照洁净室 区 管理 1 检查生产厂房门窗是否能密闭 2 是否有除湿 除尘 降温等相应设施 46 1605 用于直接入药的净药材和干膏的配料 粉碎 混合 过筛等厂 房门窗应能密闭 有良好的通风 除尘等设施 人员 物料进 出及生产操作应参照洁净室 区 管理 明确参照洁净区管理 对尘埃粒子数和沉降菌数的监测没有具体规定 温 湿度 人 物料管理等其他要求同三十万级 1 检查生产厂房门窗是否密闭 2 检查是否有通风 除尘等设施 47 1701 洁净室 区 的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应 无特殊要求时 温度应控制在 18 26 相对湿度应控制在 45 65 1 查洁净室 区 温 湿度控制的管理文件 2 除有特殊要求 如口服固体制剂的干 湿度控制区 无菌药品分装时湿度的 药品 GMP 认证检查指南 2008 年版 by bill 第 20 页 共 109 页 控制等 外 温度一般应控制在 18 26 相对湿度在 45 65 应检查实际 生产的温 湿度数据 3 温 湿度计及传感器的测试位置是否恰当 是否设置在影响产品质量的关键 点 房间的最具代表性位置 如胶囊充填点 湿度 回风口 温度 等 4 温 湿度记录 现场读数 5 从记录中看出现偏差时的处理措施 48 1801 洁净室 区 的水池 地漏不得对药品产生污染 100 级洁净室 区 内不得设置地漏 百级层流下不许有地漏 无菌万级区也不得有地漏 1 查相应的管理文件及水池 地漏设置位置 区域 安装情况 2 地漏 水池下有无液封装置 是否耐腐蚀 3 企业地漏的常见缺陷 水槽及盖杯过小 水封过浅甚至无法形成水封 下水 管过细 排污水时溢至周围地面 设计加工为固定式 难以对地漏清洁 消毒 等 4 现场检查 评价他们对药品生产是否有不良影响 是否采取了纠偏措施 5 无菌操作的 100 级洁净室 区 内不得设置地漏 无菌操作的 10 000 级区 应避免设置水池和地漏 49 1901 不同空气洁净度级别的洁净室 区 之间的人员和物料出入 应有防止交叉污染的措施 1 检查不同空气洁净度等级的洁净室 区 之间人员和物料出入是否有合理的 净化设施和程序 2 检查现场是否按规定执行 50 1902 10 000 级洁净室 区 使用的传输设备不得穿越空气洁净度较 药品 GMP 认证检查指南 2008 年版 by bill 第 21 页 共 109 页 低级别区域 1 穿越较低级别区域的传输设备系指传输操作相连 但在万级及其相邻低级别 区不能分段循环的传输设备 如传送设备在各级洁净区域内各自循环 不作缺 陷项论处 2 检查 10000 级洁净室 区 使用的传输设备与较低级别区域的传输设备是否 断开 51 1903 洁净室 区 与非洁净室 区 之间应设置缓冲设施 洁净室 区 人流 物流走向应合理 1 查厂房工艺布局图 考证人 物流走向 2 对进入不同洁净级别的洁净室 区 内的人员和物料 布局是否保证其合理 性 3 进入不同空气洁净级别的洁净室 区 内的人员和物料的洁净措施应有相应 的文件规定 52 2001 生产青霉素类等高致敏性药品应使用独立的厂房与设施 独立 的空气净化系统 分装室应保持相对负压 排至室外的废气应 经净化处理并符合要求 排风口应远离其他空气净化系统的进 风口 生产青霉素等高致敏性药品的要求 1 厂房为独立的建筑物 2 独立的设施 空气净化系统 3 产品暴露操作间应保持相对负压 查压差计 4 排出室外的废气 废物和废水的净化处理设施及验证 5 检查室排风口与其他空气净化系统进风口的距离 位置 看污染风险 药品 GMP 认证检查指南 2008 年版 by bill 第 22 页 共 109 页 53 2002 生产 内酰胺结构类药品应使用专用设备和独立的空气净化 系统 并与其他药品生产区域严格分开 1 与其他类药品生产区域是否严格分开 如系多楼层的建筑 在同一生产层面 与其他一般品种的生产线不得共用物料通道 人员通道 包装线等 防止产生 交叉污染 2 独立的空气净化系统和专用设备 3 检查方法同 2001 条中的 3 4 5 项 54 2101 避孕药品生产厂房与其它药品生产厂房应分开 应装有独立的 专用空气净化系统 生产性激素类避孕药品的空气净化系统的 气体排放应经净化处理 1 与其他类药品生产厂房分开 2 专用的独立的空气净化系统 3 生产性激素类避孕药品的空气净化系统的气体排放应经过净化处理 55 2102 生产激素类 抗肿瘤类化学药品应避免与其他药品使用同一设 备和空气净化系统 不能避免与其他药品交替使用同一设备和 空气净化系统时 应采取有效的防护 清洁措施并进行必要的 验证 1 检查方法同 2002 条 2 与其他药品使用的设备 空气净化系统分开 3 不可避免时 采取了什么防护措施 4 查有关验证报告 56 2201 生产用菌毒种与非生产用菌毒种 生产用细胞与非生产用细胞 强毒与弱毒 死毒与活毒 脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与 药品 GMP 认证检查指南 2008 年版 by bill 第 23 页 共 109 页 灭活疫苗 人血液制品 预防制品等加工或灌装不得同时在同 一生产厂房内进行 57 2202 生产用菌毒种与非生产用菌毒种 生产用细胞与非生产用细胞 强毒与弱毒 死毒与活毒 脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与 灭活疫苗 人血液制品 预防制品等贮存应严格分开 58 2203 不同种类的活疫苗的处理及灌装应彼此分开 59 2204 强毒微生物操作区应与相邻区域保持相对负压 应有独立的空 气净化系统 60 2205 芽胞菌制品操作区应与相邻区域保持相对负压 应有独立的空 气净化系统 排出的空气不应循环使用 芽胞菌操作直至灭活 过程完成之前应使用专用设备 61 2206 各类生物制品生产过程中涉及高危致病因子的操作 其空气净 化系统等设施应符合特殊要求 62 2207 生物制品生产过程中使用某些特定活生物体阶段的设备应专 用 应在隔离或封闭系统内进行 63 2208 卡介苗生产厂房和结核菌素生产厂房应与其它制品生产厂房严 格分开 卡介苗生产设备要专用 64 2209 炭疽杆菌 肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品应在 相应专用设施内生产 65 2210 设备专用于生产孢子形成体 当加工处理一种制品时应集中生 产 某一设施或一套设施中分期轮换生产芽胞菌制品时 在规 定时间内应只生产一种制品 66 2211 生物制品生产的厂房与设施不得对原材料 中间体和成品存在 药品 GMP 认证检查指南 2008 年版 by bill 第 24 页 共 109 页 潜在污染 67 2212 聚合酶链反应试剂 PCR 的生产和检定应在各自独立的建筑物 中进行 防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染 68 2213 生产人免疫缺陷病毒 HIV 等检测试剂 在使用阳性样品时 应有符合相应规定的防护措施和设施 69 2214 生产用种子批和细胞库 应在规定贮存条件下专库存放 应只 允许指定的人员进入 70 2215 以人血 人血浆或动物脏器 组织为原料生产的制品应使用专 用设备 应与其它生物制品的生产严格分开 71 2216 未使用密闭系统生物发酵罐生产的生物制品不得在同一区域同 时生产 如单克隆抗体和重组 DNA 制品 72 2217 各种灭活疫苗 包括重组 DNA 产品 类毒素及细胞提取物 在其灭活或消毒后可以与其他无菌制品交替使用同一灌装间和 灌装 冻干设施 但在一种制品分装后 应进行有效的清洁和 消毒 清洁消毒效果应定期验证 73 2218 操作有致病作用的微生物应在专门的区域内进行 应保持相对 负压 74 2219 有菌 毒 操作区与无菌 毒 操作区应有各自独立的空气净 化系统 来自病原体操作区的空气不得循环使用 来自危险度 为二类以上病原体的空气应通过除菌过滤器排放 滤器的性能 应定期检查 75 2220 使用二类以上病原体强污染性材料进行制品生产时 对其排出 污物应有有效的消毒设施 药品 GMP 认证检查指南 2008 年版 by bill 第 25 页 共 109 页 76 2221 用于加工处理活生物体的生物制品生产操作区和设备应便于清 洁和去除污染 能耐受熏蒸消毒 参见 生物制品 GMP 检查指南 77 2301 中药材的前处理 提取 浓缩和动物脏器 组织的洗涤或处理 等生产操作应与其制剂生产严格分开 1 检查工艺布局图 2 检查中药材的前处理 提取 浓缩与制剂生产是否共用人流 物流通道 动 物脏器 组织的洗涤或处理是否与制剂生产在同一厂房 是否相互影响 78 2401 厂房必要时应有防尘及捕尘设施 强调根据生产的实际情况设置防尘及捕尘设施 79 2402 中药材的筛选 切制 粉碎等生产操作的厂房应安装捕尘设施 检查中药材的筛选 切片 粉碎等操作是否有除尘 排风设施 排风设施 是否能防止昆虫 灰尘等进入 80 2501 与药品直接接触的干燥用空气 压缩空气和惰性气体应经净化 处理 符合生产要求 1 查这些公用设施的系统图并有相应的管理和操作文件 2 凡影响产品质量的所有公用设施 如纯蒸汽 压缩空气 氮气等 都应通过 验证 并按日常监控计划监控 3 检查记录 并对在超出限度时采取的措施进行评估 81 2601 仓储区应保持清洁和干燥 应安装照明和通风设施 仓储区的 温度 湿度控制应符合储存要求 按规定定期监测 1 仓储区平面布局图 2 温 湿度计的放置位置及温 湿度调控措施 药品 GMP 认证检查指南 2008 年版 by bill 第 26 页 共 109 页 3 照明 通风设施 温 湿度控制管理文件 4 五防 设施及管理文件 5 特殊储存条件及管理文件 6 物料 成品储存管理文件 7 现场考察储存条件 必须满足物料 成品的储存要求 8 温 湿度定期监测及调控的记录 82 2602 如仓储区设物料取样室 取样环境的空气洁净级别应与生产要 求一致 如不在取样室取样 取样时应有防止污染和交叉污染 的措施 考虑了不同物料取样的要求 无菌原料可在无菌分装室或无菌检查室取样 普通物料可用取样车取样 根据取样车操作规程 正确取样 检查取样室 设施 位置 条件 83 2701 根据药品生产工艺要求 洁净室 区 内设置的称量室或备料 室 空气洁净度等级应与生产要求一致 应有捕尘和防止交叉 污染的措施 称量室环境与生产环境一致 称量室的净化级别应与原辅料最终包装环境级 别一致 如直接分装的无菌粉针剂 其称量应在百级背景条件下 1 查空气洁净度级别监测数据 看是否与生产要求一致 2 有无捕尘设施 其实际效果 3 捕尘设施有无防止空气倒流设施 84 2801 质量管理部门根据需要设置的实验室 中药标本室 留样观察 药品 GMP 认证检查指南 2008 年版 by bill 第 27 页 共 109 页 以及其他各类实验室应与药品生产区分开 各类实验室 不包括中间产品检验室 1 质量检验布局图 2 现场检查实验室 中药标本室 留样观察室是否与生产区分开 3 留样观察的条件与留样药品贮存条件是否一致 85 2802 生物检定 微生物限度检定和放射性同位素检定等应分室进行 微生物检测室一般分 无菌检测室 微生物限度检测室 阳性对照室 无菌室检测室 无菌室检测室 万级背景下的百级层流 有条件的企业可采用隔离操作系统 保证环境条件优于或等于生产环境 防止假阳性 微生物限度检测室 微生物限度检测室 万级背景下的百级层流 阳性对照室 阳性对照室 用于微生物鉴别 毒 菌种传代等 条件好的企业可以使用生 物安全柜 避免致病菌的扩散 条件差的可使用层流柜 但必须是垂直流的 阳性对照室的回风应经过处理后直排 抗生素效价测定 不溶性微粒测定一般要求在避菌条件下进行 可在层流操 作台下完成 检查微生物实验室应注意 检查微生物实验室应注意 无菌室和微生物限度室不可公用更衣室及缓冲间 防止污染无菌室 无菌检查时要监测环境 同时作沉降菌检查 定期对微生物实验室作环境监 控 测悬浮粒子及沉降菌 检查企业是否做无菌室及层流柜的高效过滤器检漏试验 是否定期验证 1 无菌检查室应按无菌操作区管理 至少应在 10 000 级背景下的局部 100 级 超净工作台内进行 不得与生物检定 微生物限度检查 污染菌鉴别和阳性对 照试验使用同一试验室 2 无菌检查室与非无菌操作间共享人流通道时 有无相应的管理措施 如避免 药品 GMP 认证检查指南 2008 年版 by bill 第 28 页 共 109 页 在同一时间同时做不同性质的试验 对检品外表面进行取样 看消毒是否达到 预期的效果等 3 微生物限度试验 生物负荷 Ambient load 或 Bioburden 检查可在同一室 进行 孢子 D 值测定 污染菌鉴别和阳性对照试验可在同室进行但应使用不同 的 LAF 操作台 细菌内毒素检查不需要无菌操作条件 这些试验均应有书面规 程 并有防止污染的措施 86 2901 有特殊要求的仪器 仪表应安放在专门的仪器室内 应有防止 静电 震动 潮湿或其它外界因素影响的设施 1 检查对有特殊要求的仪器 仪表是否放在专门的仪器室内 2 是否有防止静电 防震 防潮 避光等设施 87 3001 实验动物房应与其它区域严格分开 实验动物应符合国家有关 规定 1 实验动物房布局图 2 实验设施符合国家有关规定的证明文件 3 实验动物符合国家有关规定的证明文件 4 委托检验时被委托方的试验设施及实验动物符合国家有关规定的证明文件 5 委托协议书 委托检验监控管理文件 6 检验和委托检验原始记录和检验报告 88 3002 用于生物制品生产的动物室 质量检定动物室应与制品生产区 分开 89 3003 生物制品所使用动物的饲养管理要求 应符合实验动物管理规 定 参见 生物制品 GMP 检查指南 药品 GMP 认证检查指南 2008 年版 by bill 第 29 页 共 109 页 三 设 备 检查核心 检查核心 设备的设计和安装应有利于避免交叉污染 避免差错并便于清洁及日常维 护 检查条款及方法 检查条款及方法 90 3101 设备的设计 选型 安装应符合生产要求 应易于清洗 消毒 或灭菌 应便于生产操作和维修 保养 应能防止差错和减少 污染 1 检查是否有竣工图 包括工艺设备和公用系统 2 生产设备应设计合理并有足够的大小 安装位置应方便使用 清洁 消毒和 日常保养 3 现场检查并查阅设备验证文件 注意以下几点 3 1 所选设备的材质 设备内表面不应脱屑 生锈 发霉 长虫 不得吸附和 污染药品 3 2 清洗 消毒 灭菌的方法和一般周期 不能移动的设备应有在线清洗的设 施 3 3 安装应便于设备生产操作 清洗 消毒 灭菌 维护 保养 需清洗和灭 菌的零部件应易于拆装 3 4 工艺设备应在生产工艺规定的参数范围内运行 4 现场检查 设备安装的位置是否适当 如是否在送风口附近 设备是否能密 闭 91 3102 无菌药品生产用灭菌柜应具有自动监测 记录装置 其能力应 药品 GMP 认证检查指南 2008 年版 by bill 第 30 页 共 109 页 与生产批量相适应 1 根据灭菌柜的容量计算理论批次量和实际的生产批量 检查能否在规定的时 间内完成灭菌 2 一天生产多个批号或一批需多次灭菌时 每批产品零头包装如何灭菌 如何 处理 3 检查工艺技术文件 核对生产批量 灭菌柜容量与生产批量是否适应 实际 操作的生产批量是否符合要求 是否在规定的时间内完成灭菌 4 检查现场 2 1 灭菌柜是否有自动监测及记录装置 2 2 是否纳入批生产记录 92 3103 生物制品生产使用的管道系统 阀门和通气过滤器