抗幽门螺杆菌药物.doc

抗幽门螺杆菌药物的发展与临床应用顾明* 赵杰东 徐芳雄 （解放军第60医院，云南大理， 671003） 自从1983年澳大利亚佩思皇家医院的Warren 和Marshall报道从胃内成功地分离出“未鉴定的弯曲状杆菌”（unidentified curved bacilli）后1，2，引起医学界的广泛兴趣，它的发现对消化病学、特别是胃十二指肠病学的发展起到了极大作用。因此对其进行了各方面的深入研究。人们在研究这种细菌的生物学特性时，曾几次对其易名，至1989年才正式将其命名为幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,Hp）3。幽门螺杆菌被证明与慢性萎缩性胃炎（慢性胃炎患者Hp检出率在80以上）4 ，胃十二指肠溃疡的发生有关。幽门螺杆菌容易定居于胃的粘膜层深部，它分泌高活性的尿毒酶，能将组织内的尿素分解产生氨，进而使胃粘膜的跨膜电位下降，粘液分泌减少，血流降低，结果使胃粘膜防扩机制遭受损害。新近报道，它与胃癌发生关系密切。在活动性炎症或溃疡的粘膜中，螺杆菌阳性率多达100%。另外，药物治疗Hp的根除率与患者的牙周状况和口腔卫生状况有关，口腔Hp可能是胃再感染的病原因素5。Hp还可通过对胃酸度和质子泵抑制剂的抗分泌的影响而诱发或恶化胃食管反流病6。副主任药师，研究方向：医院药学、药事管理。电话E-maiol:在认识到Hp是致病菌后，必然要对其进行治疗。1984年就有Hp抗生素药敏试验的报道7。随着研究的深入，越来越多的药物试用于Hp感染的治疗。现已明确就有抗生素、抑酸剂、金属制剂及其它药物可用于Hp感染的治疗。1 抗生素类药物抗生素类药物中有阿莫西林（-内酰胺类），四环素、土霉素（四环素类），红霉素、克拉霉素、阿奇霉素（大环内酯类），庆大霉素（氨基糖苷类），阿柔比星、柔红霉素（蒽醌类），环丙沙星、诺氟沙星（喹喏酮类），呋喃唑酮，甲硝唑、替硝唑（硝基咪唑类），克林霉素，利福平、利布汀等药部分对Hp有杀菌或抑菌作用。据体外药物敏感试验，Hp对青霉素类药物最敏感；对氨基糖苷类、四环素类、头孢菌素类、氧氟沙星、环丙沙星及利福平等高度敏感；对大环内酯类、硝基咪唑类、呋喃类、诺氟沙星、氯霉素中度敏感8。11 阿莫西林 在体外对Hp的MIC90为0.12mg/L,胃内pH7时，其杀菌活性显著增加，基本无Hp耐药性。参与构成根除Hp的三联、四联方案，常见副作用为腹泻、恶心、皮疹，青霉素过敏者禁用。1.2 四环素有良好的抗Hp作用，基本无原发及继发Hp耐药性，主要参与构成传统三联疗法及四联疗法。副作用较多是其主要缺点，如恶心、腹泻、肝功能损害等。1.3 硝基咪唑类1.3.1 甲硝唑 有良好的抗Hp作用。其缺点是对Hp有原发耐药性及由其本身诱导的继发耐药性，在发展中国家人群中，对甲硝唑耐药的Hp菌株达50以上。我国也属于高耐药区。由甲硝唑本身诱导的Hp几乎是100%，但与PPI或铋剂联用可部分地克服其原发耐药性，降低其继发耐药性。甲硝唑主要参与构成三联疗法或四联疗法。主要副作用有纳差、口腔异味、恶心等。1.3.2 替硝唑 属新一代硝基咪唑类，其抗Hp作用及对Hp的耐药性等与甲硝唑基本相同，但有文献报道其对Hp的MIC90低于甲硝唑。1.4 大环内酯类1.4.1 克拉霉素 被认为是目前抗Hp作用最强的抗菌药物，邸顺祥等19认为它是通过与细菌细胞核糖体上50S亚基结合，阻滞转肽和易位作用，抑制细菌蛋白质的合成，发挥其抗菌作用。与PPI 合用，胃内pH值升高后，可显著降低其对Hp的MIC90。其缺点是：1.价格昂贵；2.有原发耐药性，约310%；3.有继发耐药性；如治疗失败，高达60%。与PPI联用可减少其原发及继发耐药性。克拉霉素参与构成PPI为基础的三联方案。主要副作用是：腹泻、恶心、味觉改变等。1.4.2 阿奇霉素 也属于新一代对酸稳定的大环内酯类抗生素，一次口服500mg可在胃组织及粘液中保持较高浓度，并持续超过其对Hp 的MIC90，5天以上。与其他药物联合用于抗Hp时，只需500mg qd3天即可。可参与构成PPI三联疗法。副作用少见，对Hp的耐药性同克拉霉素。1.4.3 罗红霉素 亦为新一代大环内酯类抗生素，原发耐药率约21%，较克拉霉素低，参与构成的三联疗法Hp根除率约85%。但报道的文献数量还不够多。常用剂量为150300mg bid,疗程710天。1.5 呋喃唑酮 原用于治疗菌痢，最早在我国用于治疗消化性溃疡，发现经该药治愈的溃疡复发率低，后来发现与其抗Hp作用有关。其抗菌机制是干扰菌体内氧化还原酶系统，使菌代谢紊乱。主要参与构成PPI三联方案，剂量为100mg bidtid,疗程7天，主要副作用有恶心、皮疹、多发性神经炎等。副作用与剂量呈正相关。其主要优点是：价格低廉，无Hp耐药性。1.6 喹诺酮类该类药在体外有良好的抗Hp活性，但在体内效果较差。原发性喹诺酮类药物耐药很少见，约低于1%，然而继发性耐药相当多见，有70100%的菌株迅速产生耐药性，且一旦Hp对其中一种产生耐药性，那么对其他喹诺酮类药物也会产生交叉耐药。目前，很少用单一的抗生素治疗Hp感染，因为Hp定居于胃粘膜层之下和胃粘膜上皮细胞表面，要杀灭Hp,抗生素必须在酸性环境中应不失去活性，且能穿过胃粘膜层，在局部达到有效浓度。其次，在治疗过程中抗生素易产生耐药性，当抗Hp的抗生素治疗由于细菌耐药而失败时，第二次治疗必须含有一种不同种类的抗生素，如果第二次治疗再次失败，则应进行Hp培养并进行药敏实验以作为抗菌药物选择时的参考。2抑酸剂2.1 H2 受体拮抗剂西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等H2 受体结抗剂均被报道有抑制Hp的作用。其中雷尼替丁常与枸橼酸铋化合后产生可溶性铋的新药雷尼替丁枸橼酸铋（RBC）用于联合用药9，以RBC为基础的Hp根除方案有效率较以PPI为基础的三联方案的高，且可用于Hp的二线治疗。2.2 质子泵抑制剂（PPI）目前质子泵抑制剂应用比较广泛，奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑等都有多篇文献论及。其中泮托拉唑作为一种新型PPI,在弱酸环境下比奥美拉唑及兰索拉唑稳定，其生物利用度比奥美拉唑提高7倍，对胃壁细胞的选择性更专一。且对细胞色素P450依耐性酶的抑制作用较弱，所以对通过该酶代谢的其他和用药物的影响较小，从药物相互作用方面考虑，泮托拉唑联合其他用药（从肝脏代谢的药物）更为安全。此外，泮托拉唑联合利布汀等可用于Hp感染的复发10。一般认为，抑酸药对Hp没有杀灭作用，这些药物主要用于联合治疗方案中，其发挥作用主要是通过提高了胃内PH值的关系：1.增加了抗菌药物的活性；2.减少抗菌药物的降解；3.不利于Hp的生长；4.延缓胃的排空，使药物的局部浓度增高11。但也有报道显示PPI有直接的抑菌作用13。3金属制剂31 铋剂一般以枸橼酸铋、枸橼酸铋钾的形式应用于临床，偶有柠檬酸钾应用的报道。超微结构研究显示，铋沉淀于Hp周围，并蓄积于其细胞壁下，使其脱离胃粘膜，导致其在摄入铋剂2小时内溶解12。单用铋剂根除率约1030，需与其他药物构成三联疗法或四联疗法。铋剂在肠道约2被吸收，有一定的肾毒性和脑毒性，连续用药以2月为限，再次用药至少间歇8周。此外，铋剂还有染黑大便等副反应13。 3.2 硫糖铝 硫糖铝抑制Hp在胃粘膜增值聚集，降低壁细胞敏感性及抑制胃酸分泌，加强胃粘膜防御作用等以及应用于上消化道出血、消化性溃疡、反流性食管炎、慢性胃炎、溃疡性结肠炎及放化疗致胃肠道不适治疗中14。4其他类4.1 维生素C近几年来，出现了有关维生素C抑制和杀灭Hp的报道15。田元春16采用试管倍比稀释法对维生素C进行体外的最低抑菌浓度（MIC）测定，试验结果见表1。 表1 维生素C抑菌结果浓度 g/mLA组（pH7.4）B组(pH6.0)C组(pH5.5)MICMBCMICMBCMICMBC131072655363276816384819212个菌409620488个菌102410个菌51225612864阴性对照阳性对照5000个菌5000个菌5000个菌空白对照注：长菌 未长菌由上表可知，在pH7.4维生素C的MIC为2048g/mL，而在pH6.0和5.5的培养基中的MIC分别为512g/mL和128g/mL，其抑菌活性较在pH7.4培养基中提高4和16倍，表明维生素C对Hp有抑制作用，且此抑制作用依赖于培养基的pH值。在pH7.4,6.0的培养基中维生素C的MBC分别是各自MIC的8倍，而在pH5.5的培养基中MBC为MIC的16倍，表明当浓度8倍MIC时，维生素C具有杀菌作用。4.2 .非甾体抗炎药（NSAIDS）Hp感染和NSAIDS是慢性胃炎和消化性溃疡的两个最重要的致病因素，对于Hp感染的病人，服用NSAIDS是加重胃粘膜损害还是保护胃粘膜文献报道不一致，甚至相互矛盾。王蔚红17等的研究发现，在体外培养的条件下，两种常用的NSAIDS阿斯匹林和吲哚美辛可明显抑制 Hp的生长，这种抑制作用呈剂量依赖性，与培养基pH改变无关。400g/mL阿斯匹林或100g/mL吲哚美辛体外培养48小时可使Hp完全溶解破坏。阿斯匹林和吲哚美辛对Hp的体外MIC90分别为512g/mL和128g/mL。阿斯匹林存在时，分别使100，75和75的对羟氨卞青霉素，甲硝唑及克拉霉素的MIC降低，提示阿斯匹林可使Hp对上述抗生素的敏感性提高。5. 植物药从吴茱萸中分离得6种喹诺酮类化合物，他们抗Hp生长的MIC范围为1020，但300g/mL浓度时仍不能有效抗Hp尿素酶（注：氨苄西林的MIC为0.52g/mL）18。此外，肉桂、丹参、蓼蓝的提取物，绞股蓝总皂苷，藜芦属植物中3种甾体生物碱等均被报道有抗Hp活性。此外，还有亚硝酸盐在酸性条件下杀灭Hp，动物试验中可使Hp形态发生变化从而抑制其生长的报道。小结 抗幽门螺杆菌药物的种类较多，其中以抗生素类中阿莫西林、大环内酯类、硝基咪唑类，抑酸剂中PPI，金属剂中铋剂的应用最多，但它们之中任意一种单独使用都不能有效治疗Hp感染，所以目前基本上都采取联合用药。根据所用药物的种类不同，联合治疗方案又可分为二联、三联和四联疗法。二联疗法简单，依从性好，不良反应少，但既往曾经尝试过的许多药物组合的疗效均不满意，并且所报道的许多研究结果之间差异很大，所以目前已较少使用。四联疗法是抗酸剂+铋剂+两种抗生素，它可使Hp根除率达到96左右，但不良反应也随之增加，费用也最高，所以多作为其它方案失败后的二线治疗方案。三联疗法的疗效，不良反应，费用介于二联和四联之间，是目前最常用的治疗方案，其药物组合方式多为一种铋剂或抑酸剂+抗菌药。从80年代开始抗Hp至今，大约已出现了几百种治疗方案，然而在这些方案中，没有一个可以达到100的根除率。现在认为理想的方案应符合以下几个条件：1.疗效好，Hp根除率达到90以上；2.简单，病人依从性好，疗程以715天为宜；3.不良反应发生率低；4.耐药性发生率低；5.费用低20。参考文献： 1 Warren JR.Unidentified curved bacilli on gastric epilthelium in active chronic gastritis.Lancet,1983,2:12732 Marshall B.Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis. 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