NOiNOS与炎性子宫内膜出血的研究进展.doc

NO/iNOS与炎性子宫内膜出血的研究进展【关键词】 一氧化氮 【摘要】 一氧化氮（NO）是一种高活性自由基，由一氧化氮合酶（NOS）催化精氨酸生成，参与体内多种生理和病理过程。NOS有3种亚型：神经型NOS（nNOS 型）、诱导型NOS（iNOS 型）和内皮型NOS（eNOS 型）。子宫内膜组织主要表达eNOS和iNOS，它所产生的NO的量较eNOS所产生的NO量多且炎症时细胞因子大量分泌可诱导iNOS的表达。本论文主要对NO /iNOS对炎性子宫内膜出血的影响进行总结。【关键词】一氧化氮；诱导型一氧化氮合酶；炎性子宫内膜；出血 子宫内膜是衬托于子宫腔内面的一层黏膜，它成分复杂，功能多样。自青春期开始，在卵巢分泌的雌孕激素的周期性作用下，每月都要经历一次增生、分泌和剥脱的特征性变化。子宫异常出血是妇产科临床最常见的病症之一。炎症因素所致的子宫异常出血或出血过多是中西医妇产科常见病症，如急慢性盆腔炎、子宫内膜炎、宫内节育器或药流人流后出血、产后出血及恶露不绝等可与炎症有直接或较密切的关系。一氧化氮（NO）作为20世纪80年代新发现的信息因子，已被证实参与了人体内许多病理和生理过程，特别在炎症和感染中起重要作用。90年代发现的一氧化氮合酶（NOS）及其在子宫内膜中的强烈表达，提示NO可能参与月经的形成和出血。近来NO在妊娠中的作用得到了大量的研究，在正常周期子宫内膜活动中的作用也刚刚起步，然而对炎性子宫内膜出血的妇女子宫内膜NOS表达进行报道的文章少之又少。本综述旨在探讨NO/iNOS对炎性子宫内膜出血的影响。1 NO的生物学特性及其合成NO是不带电荷的小分子，含有一个未配对的电子，为高活性的自由基。NO的半衰期很短，仅230s。但它能渗入周围组织，激活各种靶分子而发挥效应。在体内NO主要参与3个反应1：（1）NO激活鸟苷酸环化酶发挥信号传导的功能；（2）与红细胞中的血红蛋白结合生成亚硝酸血红蛋白而失去活性；（3）与超氧阴离子反应产生毒性很强的过氧化亚硝酸。 NO能激活各种靶分子包括鸟苷酸环化酶、细胞色素P450、蛋白激酶和磷酸酶，也能激活其他细胞的信号通道。因此，NO是众多生理和病理过程的重要介质，它既有强烈的血管舒张和内源性平滑肌松弛作用，又能抑制血小板聚集，刺激血管生成；同时也是一种神经递质，并且还是介导巨噬细胞毒作用及细胞凋亡的关键介质。NO作为一种重要的旁分泌调节因素参与了妇女各种生殖和病理过程。诸如排卵、着床、妊娠的病理生理和异常分娩（包括早产、胎膜早破），并被认为参与了月经的启动和出血的控制24。NO由NOS合成，NOS在氧气存在下催化L-精氨酸分解生成NO和L-瓜氨酸。NOS有三种亚型：神经型NOS（nNOS 型）、诱导型NOS（iNOS 型）和内皮型NOS（eNOS 型）。其中nNOS和eNOS又称为结构型NOS（cNOS），它们为钙依赖性,主要位于内皮细胞及脑细胞,在基础条件下产生快速短暂的小剂量NO; iNOS为非钙依赖性,主要位于巨噬细胞、噬中性粒细胞、内皮细胞及上皮细胞，一旦被诱导将产生大量NO。实验证明，子宫内膜组织主要表达eNOS和iNOS，由于iNOS所产生的NO的量较eNOS所产生的NO量多且炎症时细胞因子大量分泌可诱导iNOS的表达，故选用iNOS来反映NO的合成量5。2 NO与炎性子宫内膜出血2.1 NO/iNOS参与局部血流量的调节 早已有证据证明，NO供体能提高人的子宫血流，Hurskainen等6发现子宫动脉搏动指数和月经失血总量呈显著的负相关，子宫血流增加促进子宫出血。蔡絮吟等7也认为炎症局部在致炎物和炎症介质诱导下，NO合成和释放增加，通过增加局部血管而促进血浆的渗出和形成血肿，从而使月经增多。以上这些提示，NO/iNOS异常表达与月经过多有关，子宫内膜局部过多的NO产生可能通过增加子宫血流，松弛子宫平滑肌以及抑制血小板凝集等引发月经过多。NO的过量产生在炎症反应和组织损伤中发挥了重要作用。这种作用是通过炎性细胞因子促进了iNOS的表达，使NO产生增加实现的。当子宫内膜发生炎症时产生大量细胞因子，诱导子宫内膜表达iNOS增加，加速NO的合成。升高的NO与前列腺素相互作用，刺激内皮细胞、巨噬细胞（M）表达NO和前列腺素，而前列腺素合成和释放后，不但作用于子宫和血管平滑肌，对血小板发挥作用，还可以通过直接或间接作用降低溶酶体膜的稳定性，促使溶酶体和激肽等的释放，导致血流增多。2.2 NO/iNOS重塑子宫螺旋动脉及内膜结构 NO不但参与了内膜局部血流量的调节，也可能通过自分泌或旁分泌方式对子宫螺旋动脉及子宫内膜结构的重塑起作用8。NO是血管舒张因子，是体内调节血管舒张功能的活性物质，炎症可刺激内皮细胞和巨噬细胞产生大量的NO，可引起子宫螺旋动脉异常舒张，成为导致子宫异常出血的原因之一。NO使血管舒张通透性升高，并与局部免疫损害或慢性炎症等病理过程有关9。NO异常表达时它具有强烈抑制血小板的黏附和聚集、扩张血管、增加微血管通透性、诱导细胞凋亡及细胞毒等作用。最近一系列研究证实NOS存在于子宫内膜组织中，主要分布在内膜各种免疫细胞、蜕膜化基质细胞以及月经期的上皮细胞中，而且呈现周期性的变化特征8，1014。Chwalisz等15认为NO在子宫出血的启动和维持中起中心作用，因为NO在子宫内膜损伤组织，此种损伤有可能是多种因素的综合作用：NO直接刺激细胞合成、分泌基质金属蛋白酶（MMPS）或介导炎性能细胞因子肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素1（IL-1）促进基质金属蛋白酶9(MP-9)、基质金属蛋白酶2(MMP-2)的生成作用16，17。NO与其他物质（PG、VEGF、PAF）相互作用参与各种炎症反应过程。在不同的炎症模型都发现NO是诱导型环化酶抑制剂（COX-2）的强诱导剂，可提高炎性组织PGE2和PGI2的水平。NO合酶抑制剂可阻断急慢性炎症过程PG的生成18；NO还部分参与炎性介质（PAF），增加血管通透性作用，高水平的诱导NO细胞凋亡19。另外NO还直接抑制血小板聚集、扩张血管、增加微血管通透性。这样，NO一方面通过血管功能和结构改变基质的水解等，另一方面通过改变子宫血流动力学参与炎性子宫出血的病理过程20，21。由血管内皮细胞释放的NO在生理和病理的情况下都在保持内皮细胞完整上发挥着重要作用。表现在NO调节子宫血流，调节血管内皮细胞与循环中炎性细胞相互作用，抑制血小板和血细胞的聚集与黏附等这些炎症的早期过程。有报道认为，提高NO活性可以拮抗缩血管因子和内皮素等，维持微循环舒张因子的平衡，扩张血管，增加血流量。从而改变子宫内膜组织微循环，减轻炎症反应。综上所述，NO/iNOS在炎性子宫内膜出血中起着重要作用，对它的研究有利于拓宽异常子宫出血的研究思路。NO的促炎症和抗炎的特点，根据NO的浓度、NO的潜在形式、病变部位以及靶细胞的反应不同而不同，对它的深入研究将会给炎性子宫内膜出血的药物治疗提供理论基础。【参考文献】1 Beckman JS, Koppenol WH.Nitric oxide,superoxide,and peroxynitrite:the good, the bad ,and the ugly.Am J Physiol,1996,271(Cell Physiol 40) :C1424-1437. 2 Chwalisz K, Buhimschi I,Garfield RE, et al .Role of nitric oxide in obstetrics.Prenat Neonat Med, 1996, 1(3):292-329.3 Rosselli M. 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