中药毒理学 许立.ppt

1 中药毒理学 许立南京中医药大学药学院江苏省中药药效与安全性评价重点实验室2012年9月 2 第一讲毒理学与中药毒理学 一 中药毒理学产生背景 3 安全 有效是药物的基本属性中药及中药制剂安全性问题日受关注 4 背景 中草药一向被认为具有毒副作用少 使用安全的特点 近年来有关中药引起的不良反应和药源性疾病的报道日趋增多 如 1 日本的 小柴胡汤事件 2 新加坡的 小檗碱事件 3 中草药肾病 4 近年出现的中药注射剂不良反应等事件中药的安全性问题成为医 患及社会甚至国际医学界普遍共同关注的焦点 5 全球中药ADR的几大事件 1 美国FDA已批准麻黄 麻黄硷及其盐类做为非处方药用于感冒 哮喘及呼吸道过敏的治疗 但后来发现其有较多的副作用 如升高血压 重者可诱发中风 失眠 肝炎 升高转氨酶 腹泻 皮炎 疲劳等 1995年底在华盛顿举行专家听证会 对麻黄使用提出了三项建议 A 标签警告 标签内容包括过量使用的危害 在无专业医师推荐下不得连续服用超过七天 不得售给18岁以下患者 B 成品形式防范 主要是指含麻黄的食品补充剂 防止因食饮该类产品而误服过量麻黄硷 2004年FDA发布最终规定 禁止含麻黄碱 麻黄 饮食补充剂的销售 因为这类补充剂含有导致人体疾病或伤害的不合理风险 3 推荐剂量 麻黄的摄取剂量规定 总麻黄硷为25mg 次 麻黄硷为20mg 次 每天最多服四次 按中草药麻黄之麻黄硷含量为2 计 麻黄的日最大量是4克 6 1990至1992年间 比利时的一家减肥诊所给当地妇女用含中药防已 厚朴的减肥制剂 导致了多例肾脏中毒病例 临床呈渐进性贫血 轻度肾小管蛋白尿 最后肾功能衰竭 停药后 肾衰进程仍持续数月至数年 以至一半病人需透晰治疗 先期发现的48例中有18例做了肾移植手术 病理上发现肾小管坏死 萎缩 消失 少数可见不典型肾乳头癌 防已经验证是马兜玲科广防已 马兜玲酸中毒 厚朴之厚朴酚亦被证实有毒性 2 中草药肾病 7 93年首次被西方权威医学杂志 柳叶刀 Lancet 报导 前后发现中毒病例超过80人 被命名为 中草药肾病 ChineseHerbsNephropathyCHN 这一减肥中药悲剧 在国际上给中草药造成了极坏的负面影响 对中药安全性的质疑被提到了前所未有的高度 现在看来 是由于无毒的木防已被毒性极大的广防已误用 以及不加辩证 不讲配伍的中西药混用 久用而致 我国迄今已有157报告例 为此全球多国己将含此成份的中药撤出市场 8 20世纪90年代初起不断爆出小柴胡汤有副作用的新闻 1991年4月日本厚生省向医师 药剂师下达了要注意小柴胡汤导致间质性肺炎的通告 1994年1月 1999年12月报道了因小柴胡汤颗粒的副作用发生了188例间质性肺炎 其中22人死亡 结果津村顺天堂1997年破产 2000年津村顺天堂社长津村昭被判刑3年 3 日本的小柴胡汤中毒事件 9 1990年 日本厚生省宣布首先对小柴胡汤应用现代医学 药学的再评价方法确认其安全性和有效性 1994年厚生省对小柴胡汤改善肝病患者的肝功能障碍之功效予以认可 于是该方作为肝病用药被正式收入国家药典 小柴胡汤成了肝病患者治疗首选药物 且贯穿治疗全程 例如 一患者连续三年服用 累积服用了7 5公斤小柴胡汤制剂 1995年 小柴胡汤制剂的年销售额超过当年日本医疗保险范围内147种汉方制剂总销售额的25 1996年3月 媒体披露 自厚生省认可小柴胡汤治疗肝病功效以来的两年内 有88名慢性肝炎患者因服用小柴胡汤而致间质性肺炎 更有10例死亡 厚生省立即发出紧急通知 10 小柴胡汤或柴胡 半夏 黄芩等拆方做淋巴细胞刺激实验呈阳性反应 其中以黄芩最敏感 这种所谓 小柴胡汤药物性肺炎 三年报告出35例 引起了医学界的重视 小柴胡汤有如此毒副作用 在历史上也是首次发现 是直接毒性 还是变应性原因 尚有争论 小柴胡汤是中医的经方之一 有地滋们宣扬慢性肝炎 肝硬化临床上不见小胡汤方证 仍可长期服用小柴胡汤 正是违反了中医辨证论治原则 使患者 精气内伤不见于外 是所独失也 这正是造成间质性肺炎的主要原因 而不是小柴胡汤有副作用 11 4 新加坡的黄连毒性事件 1978年10月6日 新加坡卫生部依该国 药物咨询委员会 的建议 发布 1978毒药法令 宣布 黄连及其所含小檗硷为毒物 禁止买卖及临床使用 认为黄连能使G6PD 葡萄糖6磷酸脱氢酶 缺乏者的红细胞破坏 产生核黄疸性脑损伤 这一法令的依据是黄学文等的 新加坡之核黄疸病 等研究报告 认为母亲产前用过中草药的华人血统新生儿血胆红素高于母亲未用过中草药者 以及另一个体外试验 黄连煎液加入新生儿脐带血清的离体系统中 发现黄连可置换出与血清白蛋白结合的胆红素 从而升高了血清中的游离胆红素 据称有 加重新生儿核黄疸的危险性 云云 12 该研究缺乏大规模临床观察之病历统计及直接的动物实验证据 中国 台湾学者直接的人体 动物实验证实黄连对新生儿无毒 但又指不出确切剂量 尽管新国中医药界强烈抗议 但至今还是个法令 13 5 香港的中成药重金属超标风波 1996年 香港有因服 牛黄解毒片 后腹痛入院的病例 事后有七种品牌的中成药因重金属超标被当局下令收回 2010年发现因服灵芝粉后口唇发绀 经验证为汞含量过高 当时又随机抽查了八种热门中成药 又发现三种中成药重金属 砷 汞 铅等 不同程度超标 其中以名牌北京同仁堂之 牛黄解毒片 最甚 砷含量超标八倍 被港报指责为 愈解毒愈中毒 的 毒王 因重金属超标而遭非难在海外已非首次 95年新加坡一次查禁了十二种 其中包括了在澳有售的兰州品牌 加拿大也因重金属超标禁过 牛黄清心丸 重金属主要查砷 汞 铅 中药入药部分常为植物根 茎 叶 是杀虫剂问题还是炮制问题 尚无定论 14 国内的一些中药不良反应事件1 葛根素风波 2005年底 因安全性问题 国家药监局停止了葛根素注射剂的注册报批工作 葛根素注射液曾因过敏反应及溶血性贫血在2003年1月国家不良反应通报中出现 但由于使用量较大 所以不良反应的发生也较多 06年国家不良反应通报专刊对此药进行警示 再次强调要合理使用 严格对症应用 2005年全国重点地区典型医院临床用药百位排序中 葛根素注射剂排在49位 用量比胃病常用西药泮托拉唑还大 15 2 鱼腥草事件 2003年9月 国家不良反应通报对其引起过敏性休克 呼吸困难 2006年6月 鱼腥草注射液因存在不良反应而被国家食品药品监督管理局紧急暂停使用的事件在全国上下引起了强烈的反响 2006年9月 药监局发布了部分鱼腥草注射剂 肌注类 解禁的通知 并修订了说明书 3 双黄连注射液 清开灵注射液 16 一 传统医学对中药的毒性认识二 目前中药毒性问题的现状及特点三 中药毒理学的概念四 中药毒理学中的基础毒理学知识 17 一 传统医学对中药的毒性认识 1 对中药毒性有认识毒性中药剂量 中毒症状和解救方法中药毒性的有无以及大小 在临床用药中有重要的意义 为历代医家所重视 也是药性理论的重要内容 中药有毒 一词 古今含义不同 18 传统定义 1 药物总称 淮南子 修务训 神农尝百草之滋味 一日而遇七十毒 周礼 天宫篇 医师掌医之政令 聚毒药以供医事 2 药物的偏性秦汉时期提出了以 四气五味 为主要内容的药性理论 而 毒 就是指药物的偏胜之性 本经 中药性有毒 无毒并非专指毒的为害有无 而是泛指药性的强弱 刚柔 急缓 大凡药性强张景岳 药以治病 因毒为能 所谓毒药 是以气味之有偏也 这种偏性就是 毒 19 3 药物毒性的大小魏晋以后 毒 的含义逐渐专指那些药性强烈 服后容易出现毒副作用 甚至致人死亡者 诸病源候论 曰 凡药物云有毒及大毒者 皆能变乱 于人为害 亦能杀人 素问 大毒治病 十去其六 常毒治病 十去其七 小毒治病 十去其八 无毒治病 十去其九 20 2 对毒性中药的运用以及如何制毒有法则限制剂量 选择合宜剂型 必要的炮制及合理的配伍 十八反 十九畏 配伍禁忌 21 现代定义 现代中药的毒性是指中药对机体的损害性 即毒副作用 与现代药理学的不良反应相对应 具体表现在 1 对消化系统的影响 2 对神经系统的影响 3 对循环系统的影响 4 对造血系统的影响 5 对呼吸系统的影响 6 对泌尿系统的影响 22 公开发表在我国医药学杂志和专著的有关资料中 引起不良反应的中药材就有243味 中药制剂223种 23 有毒中药 的传统毒性中药和现代毒性中药之分 1 传统有毒中药主要指 川乌 草乌 附子 马钱子 天南星 苍耳子 黄药子 半夏 砒霜 雄黄 硫磺 朱砂等本草学著中记载的毒性中药 2 现代有毒中药主要是指 根据现代临床监测到有严重不良反应的中药材 中药复方和中成药制剂 如马兜铃类药材及其制剂 肾毒性 鱼腥草注射液 过敏反应 大黄蒽苷类 致癌 小檗碱 心脏毒性 何首乌二苯乙烯苷 肝毒性 等 24 有毒中药传统临床认识与应用 有毒中药的药性峻猛强烈 功专效捷 力挽沉病 攻克顽疾 运用得当 每获奇效 从某种意义上说 越是有毒的药 越是有效的药 越是好药 故有毒中药颇受历代医家的重视 我国使用毒性中药治疗疾病源远流长 积累了丰富的经验 早在春秋时期就有 聚毒药以供医事 的记载 张仲景对有毒中药的应用贡献很大 如 伤寒论 载方112首 用药89味 其中约有l 3是有毒中药 唐代王冰 辟邪安正 唯毒乃能 以其能然 故谓之毒药 25 二 目前中药毒性问题的特点 有毒性反应的中药或制剂品种越来越多传统的毒性中药仍继续为害传统非毒性中药出现的毒性作用呈上升趋势现代中药制剂的毒性问题表现突出 26 三 中药毒理学的概念 中药毒理学是专门研究中药毒性相关问题的学科 其内容包括 研究中医学对中药毒性的传统认识 发现中药的毒性成分和致毒部位 有毒中药和中药有毒成分对生物体的毒性作用 作用性质及特征 中毒的机理 评估有毒中药或中药毒性成分对人体危害的严重性 发生的机会与频率 发现中毒性的诊断指征 确定中毒的预防和救治措施等 27 四 关于中药不良反应的概念 我国卫生部 国家食品药品监督管理局发布的 药品不反应报告和监测管理办法 规定 药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应 药品不良反应必须兼备3个件 一是 合格药品 二是 正常用法用量 三是 与用药目的无关的或意外的有害反应 3个条件缺一不可 判断否属于药品不良反应 必须用上述规定去衡量 如果上述品不良反应是中药引起的 就是中药不良反应 28 药品不良反应 Adversedrugreaction ADR 报告和监测是指药品不良反应的发现 报告 评价和控制的过程 按照WHO国际药物监测合作中心的规定 ADR指正常剂量的药物用于预防 诊断 治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的与用药目的无关的反应 不包括无意或故意超剂量用药引起的反应以及用药不当引起的反应 在临床上对药品的要求不仅仅局限于对疾病的治疗作用 也要求在治疗疾病的同时所使用的药品应当尽可能少地出现ADR 29 药品不良反应因果关系评价标准中 评价为 肯定 的标准必须是 再次用药不良反应再次出现 而临床上一旦怀疑发生了ADR 医生往往不会再选用该药 所以 很可能 的结果较多 30 31 据国家药不良反应监测中心报告 2006年全年共收到药品不良反应例报告36 9万份 其中中药不良反应病