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泌尿系结石的研究新进展发表时间：2010-04-15发表者：王荣江 (访问人次：123)一、泌尿系结石成因的新观点与假说1 细胞膜磷脂异常参与特发性草酸钙结石的形成膜草酸转运增加促进高草酸尿的形成, 导致草酸钙结石。2 特发性复发含钙结石(IRCU)：是一种发生在细胞水平的疾病, 氧化/抗氧化失衡、矿物质代谢紊乱可能是发病原因之一。血浆中抗氧化物质含量明显减少。与血尿酸及白蛋白浓度降低、尿酸排泄增多以及代谢率降低相关, 可促进尿磷的排泄。 湖州市第一人民医院泌尿外科王荣江3 炎症与泌尿系成因的关系单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1) 是一种强效的趋化细胞因子，其中 MCP-1介导的炎症反应是结石形成早期的关键步骤。MCP-1 介导的炎症反应在非感染性结石的形成中发挥重要作用。4 缺氧诱导泌尿系形成肾乳头部缺氧可引起肾小管损伤, 使尿液酸化异常, 进而促进结晶附着。 如果血管损伤（动脉粥样硬化）导致间质钙化，参与结石形成, 则低氧进一步加剧。乳头部缺氧可增加对草酸毒性的敏感性。 草酸作用于小管和间质细胞，导致腔内结晶粘附。5 特发性结石的多基因遗传基础特发性结石病是一类复杂的、多病因的疾病, 是遗传因素和环境共同作用的结果。明确认可的危险因子包括高草酸尿、高钙尿、低枸橼酸尿、 高尿酸尿及成石抑制物缺乏, 可能参与这些危险因子作用的基因已被提出。侧重于易感基因及主导基因的研究, 也是今后基因治疗的靶点。已知可能的相关易感基因包括:( 1)特发性高草酸尿 ( 2)特发性高钙尿症( 3)特发性低枸橼酸尿( 4) 特发性草酸钙结石成石基质或抑制物异常6 胱氨酸尿症为基因突变所导致的一种遗传性疾病： 胱氨酸在肾小管重吸收障碍, 进而引起胱氨酸在尿中的溶解度降低, 从而形成胱氨酸结石。7 尿酸结石与草酸钙结石的相互关系 尿酸晶体可通过取向附生机制诱发草酸钙结晶形成, 或通过降低尿中抑制因素水平, 从而促进草酸钙结石的形成。可溶性尿酸盐通过盐析作用从而促进草酸钙结石晶体的成核及聚集。尿酸降低尿 pH 环境也有利于草酸钙结晶的形成。草酸钙结石病人的尿中尿酸水平高于正常, 通过应用别嘌呤醇降低尿尿酸时能够减少草酸钙结石的复发。8 肥胖患者尿液异常导致结石高发1）尿中各种晶体形成相关成分分泌明显增加, 导致高尿酸尿、 高钙尿、 高草酸尿等。2）尿石形成抑制物质-枸橼酸盐含量的减少,进一步增加了尿石形成的危险。3）饮食中的高动物蛋白的摄入, 增加了机体的酸负荷, 导致尿 pH 值下降, 进而导致了钙排泄增加, 枸橼酸盐排泄减少。4）糖尿病高发, 高糖更促进高钙尿的形成。5）痛风高发, 更加促进高尿酸尿的发生。6）胰岛素抵抗使肾脏分泌氨减少, 导致尿 pH 值下降(酸化) , 体重与尿 pH值成反比关系, 体重越重, 尿液越偏酸, 易形成结石。9 胆固醇与泌尿系结石的相关性 对结石成分的分析发现: 结石中含有胆固醇, 包括不酯化的胆固醇和酯化的胆固醇。血管因素 (与酯化胆固醇含量相关, 如动脉粥样硬化)可能参与结石的形成, 可能是结石形成的早期事件。10 神经内分泌与泌尿系结石的相关性应激性生活事件导致尿中结晶相关成分(尿钙、 草酸和尿酸)排泄增加。神经心理因素与泌尿系结石的种类相关。神经内分泌可能参与结石的发病。11 基质(matrix) 在泌尿系结石成因中的作用基质的主要组成物质为基质蛋白、氨基葡聚糖类 (又称为酸性粘多糖)和碳水化合物, 基质在尿石形成中的具体作用机制包括: 基质可作为异质成核的诱发物从而促进成核;尿中蛋白能够强力结合钙和/或磷, 在形成基质的过程中即可导致钙和 /或磷的过饱和, 促进晶体的形成; 基质可作为结石晶体形成过程中的黏结物加固结石晶体的聚集、或构成模板提供结石晶体有序的矿化、或形成纤维网将晶体缠结成团, 也可填充在晶体周围构成团块; 基质可将晶体团块黏结在尿路上皮表面, 形成固定颗粒, 继续生长; 包围在晶体或颗粒表面的基质形成保护膜, 防止晶体在不饱和时溶解。二、 泌尿系结石防治最新亮点 饮食预防的重要作用1 多喝水习惯喝水少是泌尿系结石发病的重要危险因素, 结晶聚集和潴留是形成结石的必要条件。2 高钙饮食高钙饮食可使肠道草酸与钙结合成不吸收的草酸钙, 从而降低草酸的吸收,草酸是形成泌尿系结石的主要危险因素。值得注意的现象是高钙饮食的人群可使泌尿系结石发病率下降, 而补充钙制剂的人群则使结石的发病率上升。高钙饮食也要结合多喝水、补充钾盐、镁盐和磷酸盐才能更好发挥预防泌尿系结石的作用, 否则只会增加产生泌尿系结石发生的危险性。3 避免饮用等渗运动饮料等渗运动饮料可通过诱发膀胱内结石基质的形成, 增加结石的发病风险。4 多吃食物纤维素食物纤维素的摄入与泌尿系结石的发病率呈负相关, 其机制可能是由于: 肠管内草酸吸收减少。肠管转运时间缩短。肠管内环境的改变。激素应答变化。高纤维素食物产生的热量少。这些因素的综合作用使尿酸生成减少, 抑制了结石形成。所以食用食物纤维素是有益的, 但要注意避免食用含草酸丰富的食物纤维, 如巧克力、菠菜、蕃茄、马铃薯、甜菜、咖啡、可乐、各种坚果、大黄、草莓、茶和麦麸等, 以减少肠源性草酸的吸收。5 改变饮食习惯结石与高动物蛋白、高糖饮食及习惯性饮水少, 喜吃卤味, 口味偏咸, 喜吃腌制品等饮食习惯及体育活动减少有密切的关系。 药物对泌尿系结石的预防作用1 调节肠道菌群, 治疗结石炎性肠病中产甲酸草酸杆菌( 可分解胃肠道草酸的正常菌群) 菌落减少是尿石症的致病因素之一。通过调节肠道菌群可降低肠源性高草酸尿, 从而达到治疗结石的目的。2 控制抗生素滥用, 防治结石抗生素的应用可使人类胃肠道产甲酸草酸杆菌减少, 从而导致肠源性高草酸尿的发生。控制抗生素的滥用, 特别是能作用于胃肠道革兰阴性厌氧菌的抗生素, 如第四代喹诺酮类药物莫西沙星等。3 维生素类 维生素C : 是一种很好的抗氧化剂，可防止肾脏上皮细胞受到自由基的损伤而预防草酸钙结晶形成, VitC 摄入的利弊仍存在争论，VitC 的过多摄入增加了人类患高草酸尿和肾结石的风险。维生素B 6: 维生素B 6 是催化乙醛酸形成甘氨酸酶系的辅酶, 缺乏时, 乙醛酸不能形成甘氨酸, 使草酸升高, 促使草酸钙结石的生成。维生素K: 可明显降低尿草酸含量, 并能减少肾草酸钙结晶的数量。 维生素E ： 可预防过氧化损伤, 恢复肾组织的抗氧化机制和谷胱甘肽氧化还原系统平衡，可抑制草酸钙结晶的沉积。4 噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂能减少尿草酸量和肠内草酸的吸收,使尿钙下降,不良反应是导致血钙正常的甲状旁腺亢进的漏诊, 加重糖尿病、痛风和勃起功能障碍。5 枸橼酸根枸橼酸根是尿中主要的阴离子, 也是钙性泌尿系结石的重要抑制因子。6 硫代硫酸钠治疗复发性含钙结石硫代硫酸钠可能是成石抑制物, 并具有抗氧化损伤作用,逆转特发性复发含钙结石患者的氧化/抗氧化失衡。7 氧化硫硫杆菌溶结疗法动物实验证实, 专性自养极端嗜酸性的氧化硫硫杆菌可溶解各类泌尿系结石,其中对于磷酸钙结石溶石效果最佳,。这一创新疗法可适用于ESWL 术后残石的溶解以及泌尿道支架所遮盖的结石结晶的溶解。 药物排石治疗1、钙离子通道阻滞剂：硝苯地平由于输尿管壁主要由平滑肌细胞组成,而且其蠕动功能的发挥受细胞内钙离子浓度的调节,通过减少细胞内钙离子浓度可抑制输尿管收缩,进而可缓解疼痛和减少肾绞痛的发生。提高结石排出率。2、-肾上腺能受体拮抗剂：1A 受体对输尿管收缩起主要作用。在输尿管远段的表达密度较输尿管近、中段为高。高选择性1 受体拮抗剂如坦索罗辛能促进输尿管结石的排出,减轻肾绞痛,提高ESML 和URL 术后的排石率。三、泌尿系结石治疗技术新进展随着微创外科技术的不断发展,目前泌尿系结石的治疗已经发生了翻天覆地的变化,改变了长久以来以开放性手术为主的传统治疗方法,绝大多数复杂性肾结 石均可以通过微创治疗达到满意的治疗目的。近些年来,光电技术、生物材料以及新型碎石技术的发展,也不断推动着结石治疗手段和方法向前进展。开放手术开放手术是治疗泌尿系结石的传统方法。就目前情况而言, 对于巨大鹿角形等复杂性肾结石, 以及伴发感染、并发肾囊肿、肾盂输尿管连接部狭窄畸形存在时, 手术仍是一种主要的治疗方法。 微创治疗进展 微创治疗方法包括体外冲击波碎石术( extracorporeal shock wave lithotripsy, ESWL )输尿管镜碎石术( ureteroscopy lithotripsy, URL )经皮肾镜碎石术( percutaneous nephrolithotripsy, PCNL )微创经皮肾镜碎石术(minimally invasive percutaneous nephrolithotripsy, mini-PCNL )腹腔镜取石术(Laparoscope Lithotomy)1 体外冲击波碎石术( ESWL)1 1980 年2 月 世界上首台ESWL 机由德国Dovnier 公司研制成功, 开创了人类医学历史上非开放手术治疗结石的新纪元。2 1982 年国内碎石机开始研制, 1985 年用于临床。适应证：全尿路结石均可实施ESWL。直径2cm肾结石、1cm输尿管结石的首选方法 禁忌症：全身出血性疾病、心肺肾功能不全、糖尿病未控制者与极度肥胖者; 感染性疾病未控制者, 碎石后细菌逸出可造成尿路严重感染;结石部位以下尿路有梗阻。妊娠及未育女性患输尿管下段结石者, 因X 线可对胎儿及卵巢及输卵管造成损伤; 巨大鹿角形结石, 医院没有辅助治疗措施者。 ESWL非侵入性、无疼痛性的治疗方法不失为多数上尿路结石的首选微创治疗方式。碎石两次失败要寻找其原因,并改用其他方法治疗,以免多次碎石对组织造成损害。2腔内镜碎石取石术1）经皮肾镜碎石术（PCNL）、微创PCNL (mini-PCNL)经皮肾镜术的历史20世纪40年代, Papel和Brow最早利用腔内镜从肾造口取出残留结石, 1955 年Goodwin提出经皮肾穿刺造口的方法,开创了经皮肾造瘘技术的新纪元。1973年之后,德、美、日等国不断生产和改进各种硬性和可曲性肾镜,促进了这一技术发展。1976年, Fernstrom等首先应用肾镜通过经皮穿刺扩张的肾造瘘通道用套石篮成功取出肾盂内结石,开创了经皮肾镜取石术。80年代,Alken和Clayman等在此基础上成功施行肾镜下取石术,并将超声碎石术和液电碎石术在PCNL中成功应用,由于其微创的本质特点,逐渐受到全球泌尿外科医师和患者的欢迎。1997年Jackman等介绍了微创肾镜( F11)在儿童结石中的应用。微创肾镜为腔内碎石的广泛开展奠定了基础。1982年后,我国北京、广州、南京等地相继开展PCNL 手术。传统的PCNL ：先做经皮肾造瘘, 12周后行碎石处理的二期手术方法,且肾造瘘口径较粗,扩张通道达F2630 (直径10 mm)以上,容易损伤叶间血管或撕裂肾盏颈而引起术中、术后肾大出血和尿外渗等并发症。1992年广州医学院第一附属医院泌尿外科李逊提出了微造瘘经皮肾取石的观点,创新了经皮肾穿刺微造瘘术和经皮肾微造瘘输尿管镜取石技术,但仍需二期取石,结石取净率较低。微创PCNL：1998年,李逊等提出中国特点的微创PCNL,即经皮肾穿刺造瘘工作通道为F14或F16 ,用F8 /9. 8输尿管镜代替肾镜,通过工作通道进入肾集合系统或输尿管上段一期碎石, 微创PCNL 不仅损伤小、手术的风险低,而且还拓宽手术的适用范围,推动了PCNL 技术的发展,是肾、输尿管上段复杂性结石较理想的微创治疗方法。PCNL彻底改变了泌尿外科医师对肾鹿角形结石惟有开放取石的尴尬局面,对开放手术后复发的结石和不能耐受开放手术的患者尤具有重大意义。2）输尿管镜碎石术(URL)输尿管镜碎石历史1977 年Goodman报道应用小儿膀胱镜作为输尿管镜观察成人的输尿管。1979年Lyon等和Richard Wolf公司共同设计制作了专用的输尿管镜,该镜为F13,镜鞘有F14. 5和F16两种。1980 年Perez-Castro成功制造了第一条F11的输尿管硬镜,并用此镜进行了输尿管检查和取石。19831985年间,北京、广州最早将输尿管镜引进中国, 20世纪90年代以后，输尿管镜得到不断的完善,纤维导光束的引入大大缩小了输尿管镜的口径。内镜口径的纤细化及种类(硬式、半硬式、软式镜) 的多样化。 输尿管镜技术大大地改变了治疗尿路结石的局面,并确立了其在腔内泌尿外科的地位。目前,URL处理输尿管中、下段结石具有不可替代的优越性,3、体内碎石系统腔内碎石的最终实现有赖于各种碎石取石器的使用,而碎石取石器技术的进展是与内镜技术的进展相辅相成的。1）液电碎石器原理：液电碎石器( EHL)是基于火花隙技术的碎石器, 20世纪80年代广泛应用。缺点：电极热量的非定向传播,当电极未接触结石时放电,产生的火花既可能损伤内镜的圆锥形晶状头,也可能损伤集尿系统致穿孔或出血。因此,现在已不再将EHL做为上尿路结石的常规治疗方法。2）超声碎石器原理：超声碎石器通过其探头产生高频振荡,进而引出超声，超声波传导到探杆头端,导致振动并使与其接触的结石碎裂,缺点：碎石效率低，难为临床医师所广泛接受。3）激光(Ho: YAG)碎石器激光在泌尿外科应用的回顾1966 年Parsons 等将脉冲式红宝石激光对犬的开放组织的效应实验是激光最早运用于泌尿外科。1984 年Beisland 和Sander 分别将Nd : YAG激光用于前列腺癌治疗,1992 年Johson 等报道了钬激光在泌尿外科应用的实验研究,开创了钬激光在泌尿外科应用的先河,1995 年Bagley 首次报道了钬激光以腔内碎石器治疗上尿道结石原理：主要利用光热效应产生气体空化作用而将结石击碎,钬激光在水中吸收系数颇高,而组织中含量最多为水,因此,主要的钬激光能量集中在组织表层,赋予了钬激光极好的切割和组织切除能力。优点： 一次碎石率高; 住院时间和结石排空时间明显缩短; 可同时处理息肉、输尿管及尿道狭窄、出血; 手术时间短, 组织损伤小, 利于术后结石排空, 提高治愈率。缺点：钬激光的光热效应使其在意外暴露时亦极易造成肾盂、输尿管损伤和穿孔,且对于肾集合系统较大的结石也略显能量不足。钬激光与输尿管壁保持1mm 以上的距离,穿孔的风险较少。目前为止,钬激光是理想的体内碎石系统,也是目前首选之一。钬激光碎石器不但能击碎各种成分、各种密度和任何部位的结石、烧灼息肉、还可以切开狭窄的输尿管壁而达到类似于开放手术的疗效。4）联合式超声气压弹道碎石清石系统1986 年瑞士EMS 公司研制出世界上第一台腔内气压弹道碎石机,2001 年开发出第三代碎石清石系统( EMS) ,使体内碎石进入了微创碎石清石同步进行的时代。原理：联合碎石清石器由新近发明的高效能超声碎石系统、强力的气压弹道碎石系统和负压吸附装置组成,特制的手柄使超声、气压弹道碎石和吸附装置组合 成四种碎石清石模式: 同时使用气压弹道+超声+负压吸附; 使用气压弹道+负压吸附; 单独使用气压弹道碎石; 单独使用超声+负压吸附。 ,优点： 两个高效的碎石系统同步碎石具有协同作用; 可以将较大或质地特别坚硬的结石击碎, 具有同步清石功能; 碎石清石过程中通过负压吸引维持集尿系统的低压或无压状态, 避免由于肾内高压冲洗可能导致肾内高压的潜在感染危险,从而提高手术的安全性。治疗中无热效应产生,不会损伤组织及黏膜,亦不会毁坏内窥镜, 手术时间及结石处理时间均较使用其他碎石器短。比气压弹道或超声单独碎石更有效。缺点：是在输尿管镜下由于工作通道小而不能应用联合碎石。联合超声和气压弹道碎石清石术是一种安全的碎石方法。4腹腔镜输尿管切开取石1979 年Wickham首先使用腹腔镜技术经腹膜后途径施行输尿管切开取石术获得成功。90 年代电视腹腔镜问世，腹腔镜技术治疗上尿路结石得到快速发展。适应症：各种原因无法行ESWL 及URL或治疗失败的肾外型肾盂