镇静催眠药和抗癫痫药ppt课件.ppt

镇静催眠药和抗癫痫药 Sedative hypnoticsandAntiepileptics 镇静药的作用可使病人的紧张 烦躁 焦虑 失眠等精神过度兴奋受到抑制 变为平静 安宁 催眠药的作用能抑制中枢神经系统的功能 使之进入睡眠状态的药物镇静 催眠和抗焦虑药之间并无明确界限 而只有量的差别 一般小剂量时则可产生镇静作用 中等剂量时引起睡眠 简介 2 Dr Prof Ai NongYu 巴比妥类药物 在抗癫痫药中介绍 Barbiturates 苯并二氮zhuo卓类药物 Benzodiazepines 其它杂环类药物 OtherHeterocycles 按结构类型分为 3 Dr Prof Ai NongYu 第一节苯二氮卓类催眠镇静药 Sedative hypnoticsofBenzodiazepines 4 Dr Prof Ai NongYu 苯并二氮卓类药物 苯二氮卓类药物是20世纪60年代以来发展起来的一类镇静 催眠 抗焦虑药 由于其作用优良 毒副作用较小 目前几乎已取代传统的巴比妥类药物而成为镇静 催眠 抗焦虑的首选药物 卓正离子 5 Dr Prof Ai NongYu 苯并二氮卓类药物的发现 安定 6 Dr Prof Ai NongYu 作用机理 当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时 则GABA 氨基丁酸系统 更易打开Cl 通道 导致镇静 催眠 抗焦虑 抗惊厥和中枢性肌松等药理作用 GABAA受体激动剂也有镇静作用 7 Dr Prof Ai NongYu 构效关系 A环 7位引入吸电子基团能增强生理活性 在6 8位或9位引入吸电子基团则活性降低 当A环被其它芳杂环如噻吩 吡啶等取代 仍有较好的生理活性 8 Dr Prof Ai NongYu 构效关系 B环 在1位N上引入甲基可增强活性 2位羰基氧若用二个氢原子或一个硫原子取代则活性有所下降 3位的 个氢原子可被羟基取代 虽然活性稍有下降 但毒性很低 4 5位双键饱和可导致活性降低 9 Dr Prof Ai NongYu 构效关系 C环 5位为苯基取代 专属性很强 若以其它基团替代 活性降低 在苯基2位引入吸电子基团可增强其活性 10 Dr Prof Ai NongYu 代表药物 R1 吸电子基能增强活性R2 甲基可增强活性R3 个氢原子可被羟基取代 活性稍有下降 但毒性很低R4 在苯基2位引入吸电子基团可增强其活性 11 Dr Prof Ai NongYu 构效关系 1位和2位拼入三氮唑可提高稳定性 活性均比地西泮强几十倍 12 12 Dr Prof Ai NongYu 构效关系 4 5 位拼入含氧的噁唑环增加药物的稳定性 13 Dr Prof Ai NongYu 构效关系 生物电子等排体仍有较好的镇静催眠作用 14 Dr Prof Ai NongYu 代谢 MetabolismprogressmainlyinLiversimilarwithBarbituratesN demethylation BRingscissionat1 2position HydroxylationatC 3 B phenolichydroxylationatphenolichydroxyl Reductionofnitrogenoxides 15 Dr Prof Ai NongYu 代谢 地西泮代谢过程 16 Dr Prof Ai NongYu 地西泮 精 Diazepam 地西泮 Diazepam 安定 为目前临床上常用药物 17 Dr Prof Ai NongYu 地西泮Diazepam 地西泮合成 盐酸乌洛托品 18 Dr Prof Ai NongYu 奥沙西泮 精 Oxazepam 地西泮的代谢产物 毒性低 副作用小 3位是手性碳 右旋体的活性比左旋体强 目前在临床使用的是外消旋体 地西泮 19 Dr Prof Ai NongYu 奥沙西泮的反应 奥沙西泮在酸中加热 可水解生成2 苯甲酰基 4 氯苯胺和甘氨酸 前者具有芳伯胺的特征反应 加亚硝酸钠试液 再加碱性 萘酚 生成橙红色沉淀 可用来区别水解后不能生成芳伯胺的苯二氮卓药物 如地西泮 20 Dr Prof Ai NongYu 奥沙西泮的合成 奥沙西泮合成 21 Dr Prof Ai NongYu 艾司唑仑Estazolam 是苯二氮卓的1 2位并入三唑环 不仅增强了代谢稳定性 使药物不易1 2位水解开环 而且增加了药物与受体的亲和力 因此增强了药物的生理活性 其镇静催眠作用比硝西泮强2 4 4倍 还具有广谱抗惊厥作用 22 Dr Prof Ai NongYu 艾司唑仑Estazolam 艾司唑仑合成 了解 23 Dr Prof Ai NongYu 第二节非苯二氮卓类GABAA受体激动剂 NonbenzodiazepineGABAAAgonists 主要有吡咯酮类和咪唑并吡啶类 24 Dr Prof Ai NongYu 吡咯酮类Pyrrolone 佐匹克隆 Zopiclone 第一个非苯二氮卓类GABAA受体激动剂药物 第三代催眠药 长期用药突然停药时会产生戒断症状 25 Dr Prof Ai NongYu 咪唑并吡啶类imidazopyridine 唑吡坦扎来普隆 26 Dr Prof Ai NongYu 咪唑并吡啶类imidazopyridine 酒石酸唑吡坦 ZolpidemTartrate 27 Dr Prof Ai NongYu 第三节抗癫痫药 Antiepileptics 28 Dr Prof Ai NongYu 一 作用机理 癫痫是一种常见的发作性神经症状 机理尚不清楚 一般认为是大脑局部病灶神经元兴奋性过高 反复发生阵发性放电而引起的脑功能异常 该类疾病常具有突发性 暂时性和反复发作的特点 29 Dr Prof Ai NongYu 一 作用机理 抗癫痫药的作用可通过两种方式来实现 1 防止或减轻中枢病灶神经元的过度放电 2 提高正常脑组织的兴奋阈从而减弱来自病灶的兴奋扩散 防止癫痫发作 30 Dr Prof Ai NongYu 二 巴比妥类及同型药物 第一代催眠药 由于长期用药可产生成瘾性 用量大时可抑制呼吸中枢而造成死亡 到20世纪60年代初发展了第二代苯并二氮杂卓类催眠药 目前巴比妥类较少用于镇静催眠 主要用于抗癫痫 具有环丙二酰脲的基本结构 31 Dr Prof Ai NongYu 二 巴比妥类及同型药物 临床常用巴比妥药物的结构及作用时间 32 Dr Prof Ai NongYu 二 巴比妥类及同型药物 1 镇静作用的强度和起效的快慢 与药物的理化性质有关 与活性有关的理化性质主要是药物的酸性离解常数pKa和脂水分配系数 5 5 5 5 5 二取代可减弱酸性 在生理pH7 4下不易离解 有较多分子态药物通过血脑屏障 临床常用药物的pKa大多在7 1 8 1 33 Dr Prof Ai NongYu 二 巴比妥类及同型药物 2 作用时间的长短与体内的代谢过程有关 主要代谢方式是5位取代基被CYP450酶催化氧化 34 Dr Prof Ai NongYu 二 巴比妥类及同型药物 当5位取代基为芳烃或饱和烷烃时 由于其不易氧化 因而作用时间长 一般氧化产物为酚或饱和醇 然后与葡萄糖醛酸结合 glucuronideconjugate 排出体外 35 Dr Prof Ai NongYu 二 巴比妥类及同型药物 36 Dr Prof Ai NongYu 二 巴比妥类及同型药物 2位S取代的硫巴比妥类代谢往往是脱硫生成相应的O取代物 如硫喷妥脱硫生成戊巴比妥 37 Dr Prof Ai NongYu 二 巴比妥类及同型药物 N上有烷基取代的巴比妥类代谢的另一途径是N 脱烷基 这种代谢发生比较缓慢 而且排出也比较缓慢 所以一般是长效的催眠药 38 Dr Prof Ai NongYu 苯巴比妥Phenobarbital 最早用于抗癫痫的有机合成药 目前仍广泛用于临床 为癫痫大发作及局限性发作的重要药物 作用机理为抑制中枢神经系单突触和多突触传递 导致神经细胞兴奋性降低 也增加运动皮质的电刺激阈值 因而提高了发作的阈值 39 Dr Prof Ai NongYu 苯巴比妥Phenobarbital 分子中具有酰脲结构 水溶液放置过久易水解 产生苯基丁酰脲沉淀而失去活性 为避免水解失效 所以苯巴比妥钠盐制成粉针供药用 临用时溶解 苯巴比妥钠露置于空气中 易吸潮 亦可发生水解现象 40 Dr Prof Ai NongYu 苯巴比妥的合成 掌握 41 Dr Prof Ai NongYu 巴比妥类同型物HomotypicaldrugsofBarbiturates 巴比妥类 42 Dr Prof Ai NongYu 巴比妥类同型物HomotypicaldrugsofBarbiturates 苯妥英乙苯妥英磷苯妥英 三甲双酮二甲双酮 43 Dr Prof Ai NongYu 苯妥英钠PhenytoinSodium 本品为治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药 但对癫痫小发作无效 此外 苯妥英钠还能治疗心率失常和高血压 44 Dr Prof Ai NongYu 三 二苯并氮杂卓类Dibenzoazepines 卡马西平Carbamazepine 该类药物中第一个上市的药物 最初用于治疗三叉神经痛 因为它的化学结构与三环类的抗抑郁药有相似性 后来发现有很强的抗癫痫作用 45 Dr Prof Ai NongYu 卡马西平Carbamazepine 卡马西平在肝脏的代谢过程 46 Dr Prof Ai NongYu 四 GABA类似物AnalogyofGABA 氨己烯酸 加巴喷丁 氨基丁酸 47 Dr Prof Ai NongYu 五 脂肪羧酸类Carboxylicaci