妊娠与乳腺癌.docx

专题综论：妊娠与乳腺癌（一）中华肿瘤杂志2014-05-12发表评论(1人参与)分享作者：浙江省肿瘤医院 杜向慧 许亚萍 杨红健 王晓稼乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，严重威胁着女性健康。在我国，35岁育龄期乳腺癌患者比例高于西方国家，30岁乳腺癌患者占同期乳腺癌的2.6%，妊娠、哺乳期乳腺癌约占全部乳腺癌的1.5%-8.2%。妊娠期乳腺癌如不及时诊治，病情会进展甚至转移；但乳腺癌的诊治手段对胎儿健康会产生影响，因此妊娠期乳腺癌的诊治非常棘手。育龄期乳腺癌患者行肿瘤治疗后，其生育和哺乳问题也颇具挑战性。如何处理妊娠相关性乳腺癌的诊断和治疗以及乳腺癌治疗后的妊娠哺乳等问题，已成为肿瘤科、妇产科和儿科医师们共同关注的课题。一、妊娠相关性乳腺癌(pregnancy-associated breast cancer，PABC)概况PABC是指妊娠期及产后12个月内诊断的乳腺癌。妊娠期乳腺癌约占妊娠总次数的3/10 000-1/3000。40岁以下的乳腺癌患者中，大约有10%处于妊娠期。PABC患者的年龄为32-38岁，常表现为无痛性肿块或局限性增厚，偶尔也有乳头溢液。妊娠期乳房增大明显，乳腺的密度及结节也会相应地增加，因此肿块不易早期发现，临床医师也容易忽视。过去认为PABC患者的预后更差，但目前的许多证据不支持这一观点。Psyrri等分析了PABC的117篇文献资料后得出结论，PABC患者的预后与分期相同的非妊娠乳腺癌相似，无确切的证据表明妊娠会增加复发风险。PABC预后差可能与诊断延迟、分期偏晚有关。PABC的病理和生物学特征在调整年龄和分期等相关因素后与非妊娠乳腺癌相似。二、PABC的辅助检查和诊断妊娠或哺乳期出现乳腺肿块必须使用临床检查、影像学检查和活检予以充分评估。钼靶、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和超声是乳腺癌最常用的影像检查手段。妊娠期乳腺癌诊治的基本原则是把电离辐射对胎儿的影响尽可能地降到最低。超声检查是妊娠期乳腺癌对乳腺、腹部器官和盆腔检查的优选手段。有研究报道，在腹部有良好铅屏障的情况下乳腺的钼靶片检查应该是安全的，但其有效性存在争议。妊娠哺乳期乳腺的密度显著增加，可能会降低检查的敏感性。如果要获得准确的判断，必须联合应用临床症状、钼靶和超声检查。妊娠期乳腺MRI检查的有效性与安全性尚需进一步的评价。既往一直不建议妊娠期常规使用乳腺MRI检查，至少在早孕期不建议使用。但2013年欧洲肿瘤内科学会( European Society for MedicalOncology，ESMO)在癌症、妊娠和生育临床实践指南中提到，在其他诊断手段不能确诊或有可疑的骨、脑转移的情况下，可以考虑使用MRI检查，但MRI检查时不能使用影像显像剂钆。静脉影像显像剂可以通过胎盘，引起鼠类胚胎生长、骨骼和内脏发育的异常。血清肿瘤学标志物是恶性肿瘤细胞合成、分泌并释放的生物活性物质，与恶性肿瘤的发生发展密切相关。由于妊娠对患者体内的血清肿瘤学指标，尤其是CA125和CA153的影响很大，因此不能作为妊娠期乳腺癌诊治的参考指标。妊娠期乳腺肿块活检显示，有70%-80%为良性乳腺肿块，但临床上对于可疑或持续存在超过2-4周的乳腺肿块，有必要行活检评估。细针抽吸细胞学诊断的准确性已被许多研究证实，但这需要有经验并熟悉妊娠哺乳期乳腺正常和病理性改变的病理学专家来判读。空心针活检可提供组织学检查，能判断是否为浸润性癌以及进行生物学指标的检测。有个别患者在哺乳期行空心针活检时出现乳瘘，但总体来说仍是相对安全的。乳腺癌临床TNM分期需要评价原发病灶和区域淋巴结状态，也须全身检查后排除有无远处转移。有研究显示，妊娠期妇女在腹部屏蔽时行胸片检查是安全的，孕早期胸片检查胎儿接受的放射剂量约为0.002-0.43mGy。中、晚孕期子宫已经超出骨盆，胸片检查可能会使胎儿暴露于更高的放射剂量中。不建议妊娠期使用 CT评价，据估计孕中、晚期的放射剂量暴露可高达43.6 mGy。妊娠期不建议使用正电子发射计算机断层扫描等检查手段。放射性骨扫描对胎儿产生的放射线仅为1.94 mGy，妊娠期行放射性骨扫描应该是安全的，但必须进行充分的水化和留置导尿管8h，以防止放射性核素在膀胱内滞留。美国国家放射学保护委员会建议孕早期可接受的放射线总剂量为0.05 Gy以下，这个范围内发生不良事件的可能性较低；0.05-0.1Gy可能有不良事件发生，但风险较低；0.1-0.15 Gy属于高风险范围，需要考虑终止妊娠；0.15 Gy则建议直接终止妊娠。有研究显示，孕妇使用腹部铅围护衣仅能减少5 %的放射线剂量。尽管如此，因腹部屏蔽易于实施，虽然仅有微小差别，胸片检查时仍建议常规使用。妊娠期采用超声评价有无肝脏转移是安全的，但妊娠造成的肝脏脂肪浸润可能对图像判读会有一定程度的影响。血清碱性磷酸酶水平在妊娠期常升高2-4倍，因此依靠碱性磷酸酶水平协助诊断骨转移可能帮助不大。育龄期乳腺癌患者行肿瘤治疗后，其生育和哺乳问题也颇具挑战性。如何处理妊娠相关性乳腺癌的诊断和治疗以及乳腺癌治疗后的妊娠哺乳等问题，已成为肿瘤科、妇产科和儿科医师们共同关注的课题。昨天为大家发布了妊娠相关性乳腺癌的诊断的相关内容，资讯详情：专题综论：妊娠与乳腺癌（一），接下来为大家带来妊娠相关性乳腺癌治疗方面的内容，详见下文：作者：浙江省肿瘤医院 杜向慧 许亚萍 杨红健 王晓稼三、妊娠期乳腺癌的治疗方法及其对胎儿的影响乳腺癌是一种与体内激素水平相关的疾病，妊娠期激素环境的改变能刺激乳腺癌的迅速生长。因此，妊娠期乳腺癌的临床处理和是否选择终止妊娠显得尤为重要。到目前为止，尚无确切的证据证明终止妊娠可以提高妊娠期乳腺癌患者的生存率。手术、放疗、化疗、内分泌和靶向治疗是乳腺癌主要的治疗手段，但不同的治疗手段对妊娠期乳腺癌的影响存在差异。1、妊娠期乳腺癌的外科手术治疗及其对胎儿的影响：妊娠期实施产科以外的外科手术和麻醉是安全的，妊娠期行乳腺和腋窝手术对胎儿发育无明显影响。Duncan等比较了2565例孕妇的妊娠结局，与无手术对照组比较，胎儿先天性畸形的发生率差异无统计学意义，但孕早、中期全身麻醉可能会增加自然流产的风险。对于可手术的妊娠期乳腺癌来说，手术可以在孕早、中、晚期进行，妊娠的第12周后手术会更安全。关于妊娠期乳腺癌前哨淋巴结活检的安全性和有效性方面的资料有限。在使用99Tc前哨淋巴结活检时，胎儿辐射受量的模拟研究显示，示踪剂中的放射性硫胶体对胎儿的照射剂量较低。仅有一项12例妊娠期乳腺癌前哨淋巴结活检的研究显示，未发现胎儿异常，随访32个月也未发现腋窝复发。因此，妊娠期乳腺癌行前哨淋巴结活检的安全性尚需更多的研究证实。前哨淋巴结活检时所用的蓝染料不能用于妊娠患者，因为有2%的患者发生过敏反应，这种过敏反应有时会危及生命。目前，妊娠期乳腺癌前哨淋巴结活检方面文献仍有限，2002年乳腺癌前哨淋巴结活检的共识不建议对妊娠期妇女使用前哨淋巴结活检。但2013年ESMO指南已不禁止在乳腺癌前哨淋巴结活检规范的肿瘤中心开展研究。2、妊娠期乳腺癌的放疗及其对胎儿的影响：妊娠期乳腺癌尽量避免放疗，应延期至分娩后开始放疗。辐射对胎儿的影响与辐射剂量、照射野范围和胎龄等因素有关。孕早期胎儿接受的放射剂量在0.1-0.9Gy时，就可能造成胎儿的智力发育缺陷。乳房或胸壁行50Gy照射时，孕早期胎儿接受的剂量为0.02Gy，孕中期胎儿为0.022-0.246Gy，孕晚期胎儿为0.022-0.586Gy。Brent等认为，0.05Gy是胎儿相对安全的上限剂量。但对于胎儿是否存在安全剂量仍受到质疑。因此，大部分的妊娠期乳腺癌患者应接受改良根治术，以避免保乳术后的乳房放疗。保乳术适用于晚孕期的患者，在产后可以接受放疗。对于孕早期仍选择保乳治疗的患者，必须考虑到术后超过6个月行放疗带来的复发风险增加的问题。3、妊娠期乳腺癌的药物治疗及其对胎儿的影响：化疗药物对胎儿有致畸、流产、宫内生长发育迟缓、羊膜早破和早产等不良影响。化疗药物在妊娠期会产生一定的药物动力学改变。孕早期是胎儿器官形成的时期，此时应用化疗药物最容易发生不良后果。孕早期使用化疗药物致畸率可高达20%。Ebert等对217篇文献进行Meta分析，结果显示，大部分的胎儿不良事件发生均与孕早期使用药物有关，在孕早期使用甲氨蝶呤会引起严重的胎儿先天性畸形，需在孕早期进行化疗的患者，建议终止妊娠。在一些观察性研究中，孕中、晚期使用化疗药物未对胎儿产生明显的影响。到目前为止，蒽环类药物是妊娠期乳腺癌化疗中的第一选择。有研究显示，蒽环类药物在实体肿瘤患者的孕、中晚期使用较为安全，但在孕早期使用仍然会产生较多并发症，且胎儿的化疗毒副作用风险与药物剂量存在明显的相关性。有研究表明，多柔比星在剂量低于70 mg/m2时更安全。目前，在治疗乳腺癌含蒽环类药物的化疗方案中，哪种化疗方案在妊娠期更安全尚不明确。紫杉类药物用于妊娠期乳腺癌的报道较少。动物实验表明，紫杉醇和多西他赛透过胎盘的浓度较低，这可能与胎盘中P-糖蛋白的高表达有关。一些个案报道提示，在胎儿器官形成期后使用紫杉类药物未引起明显不良结局。既往因紫杉类药物在妊娠期使用的病例数有限，在没有充足的信息可以证明其安全性之前，一般不建议妊娠期常规使用紫杉类药物。2013年，一项50例妊娠期乳腺癌使用紫衫醇的研究结果提示，符合紫杉醇使用适应证，或对蒽环类禁忌的妊娠期乳腺癌患者可以选择性使用紫杉醇。阿霉素、表阿霉素和紫杉醇的每周治疗方案可以明显降低血液学毒性。有研究提示，妊娠期乳腺癌紫杉醇的每周治疗方案毒性更低，更利于妊娠期的监测，可以优先考虑使用每周方案。紫杉醇的每周治疗方案能减少预防性粒细胞集落刺激因子的使用。多西他赛在治疗妊娠期乳腺癌安全性方面的报道很有限，除非临床迫切需要，否则须严格限制使用。妊娠期乳腺癌化疗需考虑到孕期药物代谢动力学改变、胎儿本身和羊水重量对孕妇体重的影响。妊娠期乳腺癌最后一次化疗与分娩的间隔时间至少3周，以避免产程中出现中性粒细胞减少。孕妇在孕34周后就有可能随时分娩，在孕33周后原则上不予化疗。内分泌治疗药物他莫昔芬对胎儿有致畸作用，禁止在妊娠期使用。孕中、晚期使用赫赛汀会增加羊水减少的风险，建议分娩后再开始赫赛汀治疗。四、乳腺癌治疗后的妊娠国外几乎有1/3的乳腺癌育龄妇女有1次或多次妊娠，并且70%的妊娠发生于治疗后的5年内。我国不少年轻的乳腺癌患者同样也面临着治疗后的生育问题。乳腺癌后的妊娠是否可促进或阻碍乳腺癌的复发，尚不明确。将乳腺癌治疗后妊娠者与年龄、分期相同的非妊娠患者配比研究，其预后并不比同期非妊娠患者差。在对2548例40岁乳腺癌患者的生存分析中，有91例患者在确诊后分娩，以分期、年龄和确诊时间作为匹配条件选取对照组471例，与分娩组相比，无分娩组死亡风险高4.8倍。研究者将这一结果解释为健康母亲效应，即只有感觉自己健康的女性才会生育，受到疾病影响者则不会考虑生育问题。Dow等分析1624例保乳手术联合放疗患者的临床资料，结果显示，有23例治疗后妊娠。这些患者与另外23例治疗后未妊娠的患者进行配比研究，以年龄、确诊时分期和配对者妊娠时未复发作为对照条件。这23例患者共妊娠32次，30次活产。23例妊娠患者中，有6例局部复发，复发率为22%，病例对照组的复发率为29%；妊娠组有1例对侧乳腺癌复发，占4%，病例对照组的对侧复发率为11%。患癌症女性的妊娠率低于同年龄段的正常女性群体。癌症治疗后再生育意愿与所患的癌症种类有关，甲状腺癌和黑色素瘤治疗痊愈后再生育者占大多数，乳腺癌治疗后再生育者的比例最低。这与乳腺癌治疗过程中化疗药物对卵巢功能的影响、后续长期的内分泌及靶向治疗、害怕妊娠会增加复发转移风险等多种因素有关。妊娠使患者的身体负担加重，即使患者有意愿生育，也应该建议患者在乳腺癌治疗后留有一定的间隔期，待恢复健康后再考虑妊娠，且尽量推迟到肿瘤复发风险的最高峰之后。到目前为止，乳腺癌治疗后妊娠的最佳时间间隔尚无定论，需要综合考虑患者治疗的完成时间、复发风险、年龄和卵巢功能恢复情况。接受辅助化疗的患者，抗肿瘤药物会排泄到乳汁中，因此建议治疗和妊娠的最短间隔时间为12个月，接受过化疗的患者禁忌哺乳。2013年ESMO指南依据乳腺癌患者卵巢功能恢复和复发高峰等因素，确定乳腺癌诊断后妊娠时间间隔，比较合理的时间间隔为2年。患者个体的预后、健康状况、生活质量、配偶的支持和社会心理因素等是乳腺癌治疗后妊娠决策的重要因素。长达5年的他莫昔芬治疗会减少患者的妊娠机会。他莫昔芬治疗2-3年后因妊娠而中断治疗会影响乳腺癌的疗效。2013年ESMO指南指出，患者有生育意愿又愿意承担这方面的风险，可以考虑他莫昔芬服用2-3年后中断治疗，但是分娩后强烈建议继续完成后续的他莫昔芬治疗。他莫昔芬服用过程中意外怀孕的患者，医师要告知莫昔芬可导致胎儿畸形，考虑终止妊娠的问题。此项告知同样也适用于在化疗过程中意外怀孕的妇女。对于使用赫赛汀治疗过程中意外怀孕的乳腺癌患者，情况会稍微有些不同。赫赛汀在怀孕早期不会透过胎盘，对孕早期胎儿器官的形成影响相对较小。一项16例乳腺癌患者赫赛汀使用过程中意外怀孕的研究结果显示，未发现胎儿畸形；另外还有5例赫赛汀使用过程中意外怀孕的病例，也未发现