从支原体肺炎的治疗探讨大环内酯类药物的应用.doc

从支原体肺炎的治疗探讨大环内酯类药物的应用一支原体肺炎发病率逐年升高，抗生素治疗以大环内酯类药物为首选。肺炎支原体是住院儿童重要的致病原, 多见于3岁以上儿童。上海交通大学附属儿童医院2001至2004年10887例CAP患儿MP阳性率与年龄关系如下：06月龄1.21，1岁组5.08，3岁组14.23，5岁组 18.95，10岁组28.13，10岁组30.27，MP感染率随年龄而增高，春、秋、冬季为发病高峰季节，发病率逐年上升，日前占我综合科肺炎患儿近40%（大约数就行）。特点（1）症状与体征不一致（2）临床表现与X片不一致（什么意思？）（3）病变广泛性（什么意思？）（4）影像学多样性。儿童期多见高热、干咳为主,咳嗽顽固剧烈,肺部体征少,胸片表现不一且多样,婴幼儿多见中度发热、喘憋、肺部体征明显。支原体肺炎中不乏重症并胸腔积液病例，多发生于6岁以上患儿。MP感染肺外并发症主要为支原体所致心肌炎、脑炎、过敏性紫癜、传染性单核细胞增多症、川崎病、血小板减少性紫癜等。诊断标准：目前主要根据血清特异抗体如IgM抗体阴性，则不能否定肺炎支原体感染, 需检测IgG抗体（你认为呢？）。陕西省交通医院检验科302例肺炎支原体抗体IgM、IgG检测的临床意义:儿童MP -IgM、MP -IgG阳性率分别是49 2 %和 34 .1 %结论 :对患者检测肺炎支原体抗体 ,应同时检测IgM和IgG。肺炎支原体肺炎的治疗主要包括：大环内酯类药物如阿奇霉素、红霉素；因肺炎支原体肺炎常并发细菌感染，常合并应用三代头孢抗杆菌；此外可用利福平、美满霉素、大剂量丙种球蛋白及早期肺泡灌洗；痰粘稠不易咳出者，可吸痰或用加入a-糜蛋白酶5mg超声雾化吸入；胸腔积液者应用B超引导下胸腔闭式引流、胸膜腔内尿激酶保留冲洗（2-3岁用2万U；学龄儿用3-5万U）、中毒症状重且短期大量积液者应用糖皮质激素，胸膜粘连者建议早期行胸膜剥脱术。临床工作中我们往往把支原体肺炎的抗生素治疗等同于大环内酯类药物，带着这个问题我们深入了解一下该类药物。二大环内酯类药物的分类及区别（半衰期、敏感菌、作用依赖机制）1952年成功开发首个大环内酯类抗生素（MA）红霉素以来，迄今已有20余种作为药物上市.【分类】按来源分类：天然药物（第一代）：红霉素（EM）、乙酰螺旋霉素等。半合成药物（第二代）：罗红霉素（RTM）、阿奇霉素（AZM）、克拉霉素（CTM）酮内酯类抗生素（第三代）：泰利霉素等。按化学结构分为：14碳大环内酯类：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素、氟红霉素。将红霉素制成酯化物改善胃肠动力学特性，如乳糖酸红霉素、依托红霉素因有一定肝毒性，国外已渐少用（现在还在用呀？）。15碳大环内酯类：阿奇霉素，提高了对酸的稳定性。延长了半衰期（如红霉素半衰期为2小时；克拉霉素半衰期为2.6-4.4小时；罗红霉素半衰期为15.5小时；阿奇霉素半衰期达3548小时（也有人说68h？）。16碳大环内酯类：螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、麦白霉素、罗他霉素、交沙霉素。【敏感菌】红霉素：主要临床应用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌、青霉素过敏者、肺炎军团菌肺炎、白喉、百日咳、支原体肺炎、衣原体肺炎，婴儿衣原体肺炎、新生儿衣原体眼炎、空肠弯曲菌感染。阿奇霉素：对流感嗜血杆菌、淋球菌、弯曲菌作用强，对嗜肺军团菌、流感嗜血杆菌、支原体、衣原体作用优于红霉素、克拉霉素，对G+球菌弱于红霉素。罗红霉素：对支原体、衣原体等较强，对G+菌、厌氧菌作用类似红霉素，对流感菌弱。克拉霉素：抗菌活性和抗菌谱，较红霉素强而广。对G+菌、嗜肺军团菌、肺炎衣原体最强。对淋球菌、流感嗜血杆菌仅有中等活性。与其他药物联合，可用于幽门螺杆菌感染。麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素，主要用于革兰阳性菌所致呼吸道、皮肤软组织、眼耳鼻喉及口腔等感染的轻症患者。【时间依赖性药物与浓度依赖性药物】浓度依赖性抗菌药物：杀菌具有浓度依赖性，血药峰值浓度越高，对致病菌的杀伤力越强，杀伤速度越快。时间依赖性（非浓度依赖性）抗菌药物：杀菌作用主要取决于血药浓度高于MIC（最低抑菌浓度）的时间而非峰浓度。其余均属于时间依赖性药物。红霉素和阿奇霉素是属于哪类啊？三、大环内酯类药物抗支原体感染之外的适应症 大环内酯类抗生素主要用于以下感染性疾病：1.呼吸系统：用于治疗葡萄球菌引起的呼吸道感染；链球菌引起的扁桃体炎；绿色链球菌引起的口咽、呼吸道感染；白喉杆菌引起的口、咽、扁桃体、口腔感染；百日咳杆菌所致的百日咳；军团菌肺炎和支原体肺炎；拟杆菌所致的口、咽部感染等。2.泌尿生殖系统：主要用于粪链球菌所致的泌尿系、生殖器等部位的感染；淋球菌所致的淋病；螺旋杆菌致的粘膜及外生殖器感染等。3.其他系统：主要用于立克次体所致的Q热、伤寒、斑疹伤寒；炭疽杆菌所致的皮肤炭疽、肠炭疽、肺炭疽及脑膜炎；梭状芽孢杆菌所致的破伤风、气性坏疽；钩端螺旋体所致黄疸出血型、肺出血型、流感伤寒型疾病；布氏杆菌所致的肝脾肿大，淋巴结肿大等。大环内酯类药物的其他应用1.抗病毒：鼻病毒感染通过增加NF-B介导的ICAM-1受体而表达，大环内酯类抗生素MA可通过减少ICAM-1受体表达的数量而抑制NF-kB活化，从而减少病毒在呼吸道黏膜的附着，呈现抗病毒作用。2.抗哮喘：以EM红霉素为代表的大环内酯类MA，不仅可以很好地对抗肥大细胞脱颗粒，组胺释放降低，并可促进单核巨噬细胞和中性粒细胞凋亡，抑制NO产生，使气道粘膜的粘液分泌减少，纤毛运动增强，排痰速度加快，有助于哮喘症状缓解。 3.肺炎衣原体感染（CP）：阿奇霉素AZM和罗红霉素RTM强于红霉素EM。4.弓形虫病：弓形虫是一种专性细胞内寄生的原虫，人畜共患，在人和其它动物宿主体内有两种形态表现：速殖子和包囊（含缓殖子）。前者引起宿主的急性感染过程，后者长期以包囊的形式在宿主的脑、肺、肌肉、视网膜等组织内呈隐性感染。当宿主免疫功能受损时，包囊活化再燃，缓殖子转化为速殖子，导致弓形虫病。主要为脑、视网膜、肺、支气管、心肌等重要脏器的炎症。本病的治疗以磺胺类和乙胺嘧啶联合为主，由于副作用大、疗程长、停药复发率高，胎儿和免疫缺陷者不易耐受。体外实验发现阿奇霉素AZM浓度达30 mg/L时，可明显抑制虫体RNA合成，还可进入包囊，是目前惟一兼具杀灭滋养体和包囊的药物。5.HIV及其它免疫缺陷者常见寄生虫感染：在HIV及其它免疫缺陷者，卡氏肺囊虫（PCP）、隐孢子虫、同型孢子虫等所致的机会性感染可致命。对此类感染，MA类为最好的选择。6.猫抓病：猫抓病是由汉赛利巴尔通体经猫抓或密切接触而感染的一种急性自限性传染病。临床以皮肤被抓伤后24周内出现陈旧性丘疹或水疱，继之结痂，及淋巴结肿大为特征。美国报告显示，最有效的口服药物为利福平（RFP）、环丙沙星（CPX）、复方新诺明，注射剂为庆大霉素等，但这些品种多数因副作用较大，不宜于儿童和青少年使用。阿奇霉素AZM、克拉霉素CTM对CSD疗效确切且安全性高，于病初（30天内）应用可有效缩小肿大的淋巴结，过久使用则无效。7.恙虫病：治疗常首选氯霉素或四环素，但儿童、孕妇受限。红霉素能有效治愈。8.斑疹伤寒：斑疹伤寒为体虱或鼠蚤传播的一种急性立克次体性传染病，其特效治疗药物为氯霉素，但易致骨髓抑制或再障，儿童应用受限。近年观察红霉素EM 、克拉霉素CTM、罗红霉素RTM对斑疹伤寒治疗有效。9. 疟疾：阿奇霉素AZM对间日疟和恶性疟的预防作用分别达98%和71%。AZM治疗疟疾的临床研究目前正处于期临床阶段。10.沙眼WHO推荐的沙眼治疗方案为每天应用四环素眼膏，连续6周。口服阿奇霉素与上述效果相同，但更为方便和节省时间。四大环内酯类药物的作用机制及耐药机制肺炎支原体的致病机制：肺炎支原体（MP)是一类无细胞壁，呈多形性，可通过菌滤器的微生物，已发现的人体支原体有16种，对人类有致病作用的有3种：肺炎支原体、人型支原体和解脲脲原体，主要是肺炎支原体致病。MP对宿主细胞的损害有直接和间接作用，直接作用是MP在增殖过程中产生的过氧化氢、超氧离子、神经毒素、磷脂酶等，使宿主细胞受损、坏死和脱落。MP依靠P1蛋白紧密黏附在呼吸道上皮细胞，由于MP与宿主细胞膜有相似的抗原成分，可逃避宿主的免疫监视，形成长期寄居状态。间接作用则是致病的重要因素，指MP菌体成分激发宿主免疫反应引起的细胞损害。MP感染引起宿主细胞膜抗原结构改变，产生自身抗体、形成免疫复合物，或通过与宿主细胞共同的糖脂抗原模拟，即MP抗原与机体组织抗原发生交叉反应，并导致多脏器损伤。MP感染通过上述直接和间接损害作用可以累及胸膜。【作用机制】大环内酯类抗生素主要是抑制细菌蛋白质合成。大环内酯类抗生素结合于核糖体50 s亚基的转肽酶中心与肽输出通道狭窄之间的部分,通过机械性的阻塞通道而抑制肽的延伸,从而阻碍蛋白质的合成。【其他药学特征】 此外，大环内酯类药物因抗肿瘤、抗粘连、免疫抑制、抗纤维化、促胃肠动力、平喘等作用，临床上用于治疗恶性肿瘤、渗出性胸膜炎、类风湿性关节炎、弥漫性泛细支气管炎、支气管扩张、哮喘、胃肠动力障碍等非感染性疾病。抗肿瘤 红霉素在体内可与阿糖胞苷、放线菌素D等抗肿瘤药物竞争性结合P糖蛋白，抑制化疗药物在肿瘤细胞内的主动排出过程，使之高浓度聚集于恶变细胞局部，增强抗癌作用，并逆转肿瘤（如白血病）的耐药性。用化疗加红霉素0.1gd静脉滴注（化疗前2小时及化疗后1-2日各1次）治疗晚期乳腺癌患者，有效率可由单纯化疗的28.6%提高到67.9%。化学粘连 近年利用红霉素局部给药引起组织水肿、渗出等无菌性炎症，抑制病理性积液，促进纤维粘连，导致囊腔闭塞，其作为粘连剂兼具抗炎特性，不易引起用药部位的感染，因而被广泛应用于胸腔积液、难治性乳糜胸。作为粘连剂时，可将乳酸红霉素粉溶解并静置68小时，使药物分解，加入50%葡萄糖80ml、于抽净胸水后注入胸膜腔，连用2 3次。 红霉素可以联合尿激酶进行胸腔冲洗吗？免疫抑制 红霉素和克拉霉素可抑制嗜酸粒细胞（Ec）释放 IL-8，从而阻碍EC在气管内的聚集。红霉素、罗红霉素能减少弥漫性泛细支气管炎患者BALF中的中性粒细胞的数量和IL-1、IL-8 等的含量。1984年成功提取专一性大环内酯类免疫抑制剂他克莫司，它对T细胞有更为明显的抑制作用而抗菌活性很弱，此后又陆续开发出西罗莫司（雷帕霉素）、子囊霉素、杜那霉素等新一代MA免疫抑制剂。其作用机制与环孢素相似，但功效较之更强，已广泛用于器官移植，对银屑病、特应性皮炎、溃疡性坏疽性脓皮病、扁平苔藓十分有效。 抗纤维化 目前用于肺纤维化研究较多的MA 是红霉素和阿奇霉素，小剂量口服给药。对术后腹腔纤维粘连，MA 的预防价值亦在积极探索。 促胃肠动力 红霉素对胃肠平滑肌在离体、空腹和饱餐三种状态下均具明显的促动力作用，且与剂量呈正相关。红霉素及其衍生物分子糖苷链上的二甲胺基团和14元内酯环中性糖分子电荷分布与胃动素相似，因而具有胃动素受体激动作用。用量小于50g（kgh）时无作用，200400g（kgh）时则引起胃肠强烈收缩。对新生儿胃内食物雍滞症，5- 10mg（kgd）的剂量可获显著疗效。抑制粘液分泌作用 MA通过减少中性粒细胞PMN向气道粘膜中聚集而抑制杯状细胞分泌，低浓度红霉素能减少呼吸道粘液和氯离子的分泌，因此可用于减少慢性呼吸疾病患者的痰量，改善鼻炎患者鼻涕的量和物理性质。 细胞穿透作用 罗红霉素不仅能抑制蛋白质合成，而且具有很强的细胞穿透作用。电镜下观察，罗红霉素能使支原体表面产生许多细小的微孔。其它 克拉霉素联合奥美拉唑、阿莫西林等三联抗HP 治疗。五大环内酯类药物的应用方法及剂量【用法用量】红霉素小儿3050 mg/ ( kgd) ,分34次口服或口服依托红霉素1.5-2.5ml/kg. d，分三次。也可静脉滴注用药,MP血症者是静滴红霉素的最強指征。液体浓度1:100，5%-10%葡萄糖输液500ml中，添加维生素C注射液1g或5%碳酸氢钠注射液0.5ml，有助稳定。阿奇霉素（10mg/kg.次，qd）静脉点滴用5天停3天或口服希舒美用三天停4天，或口服国产阿奇霉素用5天停3天。口服3d后有效组织水平可维持7d，故停用4d，作为一个疗程。国外通常采用的方案是：第1天10mgkg，第25天为5mgkg，总剂量仍是30 mgkg。临床过度使用阿奇霉素静脉制剂现象应予纠正。重症MP肺炎、胸膜炎者在疾病急性期可以静脉用药,但还应该采用序贯疗法, 及时转成经口服给药。希舒美的疗效优于其它种类阿奇霉素，且肝脏副作用相对较少。罗红霉素:510 mg/ ( kgd) ,分2次口服。克拉霉素:为1015mg/ ( kgd) ,分2次口服。螺旋霉素、交沙霉素等,儿科已较少使用。MP肺炎推荐疗程:轻者23 wk,重者则需4 wk,个别会更长,应视症状及胸片（主要是症状，胸片有好转趋势即可）表现而定。1.口服与静脉用药疗效有无差异:给药方式的选择：首选口服药。原则上能口服就不要挂点滴。婴幼儿输液本就比成人难，发生不良反应的几率也更高。疗效对比：口服生物利用度高的药物，疗效并不亚于静脉用药。定西市第二人民医院儿科口服阿奇霉素治疗小儿呼吸道感染54例疗效观察，口服阿奇霉素干混悬剂与静脉滴注阿奇霉素，其临床症状恢复时间及总有效率并无明显差异。2.大环内酯类药物的序贯疗法：首选阿奇霉素：阿奇霉素其抗菌作用是大环内酯类抗生素中最强者。常规剂量即可在支气管分泌物和肺组织中达到较高浓度，能有效覆盖呼吸道常见G+球菌及G杆菌及非典型病原体。与普通红霉素相比，具有抗菌活性强，抗菌谱较广，组织分布广泛、半衰期长的优点。（1）轻症者阿奇霉素口服或静脉用5天后是停用3天，后第二疗程。（2）阿奇霉素用5天后继续用红霉素3天或7天（见效可用7天，仍发热、咳嗽不减轻，只用3天），后换回阿奇霉素（3）静滴红霉素同时口服阿奇霉素：红霉素血药浓度高，支原体血症期首选红霉素静滴，同时给予阿奇霉素口服，既可发挥两种药物各自的优势，又可克服两种药物各自的不足，临床效果较好。红霉素半衰期短，在血清中浓度高而在肺泡上皮、炎症细胞及组织细胞中浓度不高，可迅速缓解支原体血症，但不能保持对肺泡细胞中支原体的有效治疗。阿奇霉素具有口服吸收利用度高、组织渗透性好、半衰期长、胃肠道不良反应相对较少等优点，在炎症组织及炎症细胞中的药物浓度是同期血药浓度的10100倍，炎症部位的浓度较非炎症部位浓度高6倍，可有效杀灭细胞内支原体。二者联用，较单用阿奇霉素序贯治疗效果好，耐药性有差异，安全性无差异。且前者可减少用药频率，缩短住院时间。3大环内酯类药物间的比较因此文献资料报道多为相互间比较，临床疗效基本上是等效的，但均缺乏MP清除率资料。六、大环内酯类药物的药代动力学特点：1.细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性；2.在碱性环境中抗菌活性较强，治疗尿路感染时常需碱化尿液；3.口服后不耐酸，酯化衍生物可增加口服吸收；4.血药浓度低，组织浓度相对较高，痰、皮下组织及胆汁中明显超过血药浓度；5.不易透过血脑屏障；6.红霉素、阿奇霉素主要经胆汁排泄，进行肝肠循环；克拉霉素主要经肾排泄。【阿奇霉素独特的药代动力学特性】抗生素后效应（PAE）：阿奇霉素短程疗效与头孢类、喹诺酮类抗生素的510天疗效相当。究其原因，与阿奇霉素独特的抗生素后效应（PAE）密切相关。PAE是指细菌与抗生素短暂接触后，药物浓度降至最低抑菌浓度MIC以下或消除后细菌生长仍受持续抑制的效应。特有的“特洛伊木马”现象：抗生素后促白细胞效应（PALE）是MA产生PAE效应公认的学说之一。PALE指细菌与高浓度抗生素接触后，菌体发生变形，更容易被吞噬细胞识别与杀伤。吞噬细胞能摄取高浓度阿奇霉素，并转运至感染部位，在感染靶组织释放药物，从而产生了抗生素与吞噬细胞的协同杀菌作用，并极大提高了感染部位的药物浓度。该效应也称“特洛伊木马现象”。多数抗生素在常规用药时，因药物浓度高于抑菌浓度MIC，不存在PALE效应。而阿奇霉素无论是在高于或低于MIC时，均能促进吞噬细胞作用。七、大环内酯类药物的不良反应及禁忌症【不良反应】（1）胃肠道反应：最迅速和最直观的不良反应，可引起恶心、呕吐、食欲降低、腹痛、腹泻等，停药后可减轻症状。可采取避免空腹用药，若反应严重但又必须使用此类药物，可在用药前半小时口服思密达或用药时加用维生素B6，以减轻症状而不影响疗效。红霉素胃肠道反应原因是由于通过胆汁分泌至胃肠道，部分药物重新吸收入血，形成肠肝循环，再次分泌至胃肠道直接刺激胃肠道所致。（2）局部刺激：注射给药可引起局部刺激，不宜用于肌肉注射，静脉注射可引起血栓性静脉炎，故滴注液应稀释至0.1%以下，且静滴速度不宜过快。（3）对前庭的影响：静脉给药发生如耳鸣、听觉障碍症状，停药或减量可恢复。（4）过敏反应：主要表现为药热、药疹等，反应严重时应停药。过敏性休克：杨元芝报道过敏性休克死亡1例，男，1岁3个月，阿奇霉素静脉滴注，输入约70min时，患儿躯干部突然隐见淡红色皮疹，继之口唇发青，喘憋挣扎，很快呼吸心跳停止，立即进行胸外心脏按压、人工呼吸等心肺复苏，抢救30min，复苏失败，临床死亡。（5）对肝脏的毒害：在正常剂量时对肝脏的毒害较小，长期大量应用可引起胆汁郁积，肝酶升高等，一般停药后可恢复，但酯化后的这类药如罗红霉素、阿奇霉素等对肝脏的毒性更大、应短期减量使用，故肝功能不全者应慎用。（6）对中枢神经系统的副作用：有报道克拉霉素和阿奇霉素发生神经系统副作用，包括幻觉、烦躁、焦虑、头晕、失眠、恶梦或意识模糊。停药后症状逐渐减轻至消失。（7）本类药物可抑制茶碱的正常代谢，故不宜和胺茶碱类药物合用，以防茶碱浓度升高而引起中毒、甚至死亡。【禁忌症】 禁用于对红霉素及其他大环内酯类过敏的患者。 红霉素及克拉霉素禁止与特非那丁合用，以免引起心脏不良反应。 肝功能损害患者如有指征应用时，需适当减量并定期复查肝功能。 肝病患者和妊娠期患者不宜应用红霉素酯化物。 部分药物克拉霉素、阿奇霉素等易透过胎盘，哺乳期患者用药期间应暂停哺乳。 12岁以下儿童应用本类药物需谨慎！有无绝对禁忌症？1年龄：年龄6各月以下儿童禁用阿奇霉素？6月以下小孩的剂量及给药方法尚未建立。 新生儿有用用红霉素的报道，美国田纳西州的儿科专家们研究发现，给157名新生儿应用红霉素，7名发生肥厚性胃幽门狭窄，可增加发病风险。2肝功受损者应用时联合使用保肝药物？红霉素：一般应用10天以上，肝损害发生率2-4%，婴儿应用40mg/kg，24-48小时后转氨酶升高阿奇霉素:在肝脏中的浓度可超过血浆浓度25200倍，提示肝功能不全者慎用，浙大第二附属医院药剂科吴芳、徐翔跟踪随访发现，发生时间在用药当天或停药后几个月内均可发生。切忌过量应用、疗程过长，必要时监测肝功。八、药效评价【耐药机制】1 产生灭活酶（酯酶、葡萄糖酶、磷酸化酶、乙酰转移酶、糖苷转移酶）：使大环内酯类抗生素或水解或磷酸化或乙酰化或核苷化而失活。2 靶位结构甲基化：可以针对大环内酯类抗生素产生耐药基因，合成甲基化酶，使核糖体的药物结合部位甲基化而产生耐药。3 摄入减少、外排增多：耐药细菌可以使膜成分改变或出现新成分，导致大环内酯类抗生素进入菌体内量减少，但药物与核糖体的亲和力不变。红霉素、阿奇霉素选择作用于23SrRNA的第2、第3 通路,虽然点突变发生极早,但依然有活性。相反,交沙霉素和克林霉素突变较晚,但可导致完全丧失活性,而泰利霉素需3个位点突变才产生耐药。尽管有报道称野生株MP约20%对大环内酯类药物耐药,却少有治疗无效的报道,这可能与支原体的自限性与免疫性有关。MP感染本身有自限性,大环内酯类有减轻机体免疫炎症反应的可能,这也部分解释了为什么体外药敏呈耐药的MP感染患者,使用大环内酯类依然有效。【药敏性及耐药性评价】依据血药浓度欠妥阿奇霉素血清药物浓度相对较低，因此，临床仅采用血药浓度与MIC的比值进行药敏结果判定对阿奇霉素欠妥。与此同时，包括阿奇霉素在内的大环内酯类抗生素体外药敏试验结果还受到诸多因素影响，如酸碱度（pH值）、培养条件和药敏测试方法。采用与不采用CO2孵育以及E-test法、琼脂稀释法、肉汤稀释法三种药敏方法进行比较发现，其MIC符合率差异很大，从0到100%。因此其主张，大环内酯类抗生素药敏需要两种测试方法校正。现行技术手段与标准过高地估计了阿奇霉素的耐药率，仅以血药浓度作为耐药的判读标准显然有失偏颇。不能单凭体外药敏试验结果而简单地应用于临床选择药物的依据。由于非典型病原体的培养条件苛刻，目前尚无公认的标准测试方法，结果缺乏可信度。九、新药介绍泰利霉素，1994年开发出第三代大环内酯酮内酯类抗生素，对过去的MA耐药菌有很好的作用，且抗菌谱广，是第一个临床应用的酮内酯类抗生素。儿童用药安全性尚未确立。抗菌谱与红霉素相似。抗肺炎链球菌比红霉素、阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素强百倍，对多重耐药肺炎链球菌、葡萄球菌、链球菌、流感嗜血杆菌有很强的抗菌活性。治疗耐大环内酯类的肺炎链球菌引起的感染，敏感菌所致的呼吸道感染（社区获得性肺炎、慢性支气管炎）。禁忌症：重症肌无力者，有肝炎病患者、使用大环内酯类抗生素出现黄疸患者。十、药物相互作用、药物联用及替代药物【药物相互作用】罗红霉素1不与麦角胺、二氢麦角胺、溴隐亭、特非那定、酮康唑及西沙必利配伍。2对氨茶碱的代谢影响小，对卡马西平、华法林、雷尼替丁及其他制酸药基本无影响。阿奇霉素1与茶碱合用时能提高后者在血浆中的浓度，应注意检测血浆茶碱水平。2与华法林合用时应注意检查凝血酶原时间。3与下列药物同时使用时，建议密切观察患者：地高辛使地高辛水平升高。麦角胺或二氢麦角胺急性麦角毒性，症状是严重的末梢血管痉挛和感觉迟钝（触物感痛）三唑仑通过减少三唑仑的降解，而使三唑仑的药理作用增强细胞色素P450系统代谢药提高血清中卡马西平、特非那定、环孢素、环已巴比妥、苯妥英的水平4.与利福布汀（利福霉素）合用会增加后者的毒性5.不宜与含铝或镁的抗酸药同时服用，后者可降低本品的血药峰浓度；必须合用时，本品应在服用上述药物前1小时或后2小时给予。 红霉素1-内酰胺类药物与本品联合应用，一般认为可发生降效作用。2本品可阻挠性激素类的肠肝循环，与口服避孕药合用可使之降效。3红霉素在酸性输液中破坏降效，一般不应与低pH的葡萄糖输液配伍。4乳糖酸红霉素与氨茶碱、辅酶A、细胞色素C、万古霉素、磺胺嘧啶钠、青霉素、氨苄青霉素钠、头孢噻吩钠及碳酸氢钠等混用可产生浑浊、沉淀或降效，故不宜同时静滴。5红霉素可抑制华法令和卡马西平在肝内代谢，增强两药的作用或毒性。与这两种药物合用时应注意观察。 6红霉素可抑制茶碱代谢清除，提高其血浓度，这常发生在合用若干天以后。甚至出现毒副反应，如恶心、呕吐、震颤、抽搐，乃至心律失常。应注意监测。 7.红霉素禁止与特非那丁合用，以免引起心脏不良反应。【难治性支原体肺炎的药物联用】难治性支原体肺炎是指有严重肺外病变或多脏器损害的支原体肺炎，及正规大环内酯类药物应用1周未见明显疗效。支原体肺炎混合其他病原感染者达 50，可以是病毒、细菌(尤其肺炎链球菌、流感嗜血杆菌)和肺炎衣原体、嗜肺军团菌等，所以在确诊MP肺炎，尤其在治疗效果不佳时，尚不能否定其他病原的混合感染。MP肺炎的严重性还与宿主细胞免疫反应有关，引起细支气管炎可致细支气管闭塞。可以急性期行纤支镜灌洗。最后，要警惕MP对大环内酯类抗生素的耐药。1.-内酰胺类与大环内酯类抗菌药物：传统的快速杀菌剂和快速抑菌剂不能联用的理论：传统观念认为，大环内酯类快效抑菌抗生素能迅速阻断细菌蛋白质的合成，致使细菌合成细胞壁的过程停止、生长代谢处于静止状态；而内酰胺类属繁殖期杀菌剂，其作用机理是直接影响细胞壁的合成而起杀菌作用。二者联合应用后，前者抑制了敏感细菌的生长繁殖，使后者难以充分发挥杀菌效能，疗效降低，故一直被列为联合用药的禁忌。美国新的CAP治疗方案推荐大环内酯类联合内酰胺类，因为从临床应用情况来看，没有出现二者疗效互相降低，治疗重症感染效果良好；减少两种药物的剂量而减少副作用；多种抗菌机制大大减少耐药突变。大环内酯类对非典型病原体有独特作用如衣原体、支原体等，而头孢类等对非典型病原体无作用；尽管一个抑菌，一个杀菌，但是如果合用的话，只是针对各自敏感的类型起作用，扩大了治疗范围，不至于影响效果。临床如对合用有顾虑，可调整给药顺序为先杀菌剂后抑菌剂。在疑有细菌生物被膜存在的情况下，给予一个低于最低抑菌浓度的大环内酯类和一个足量的内酰胺类联合的方法更为稳妥。个人更倾向于( 这个观点对吗？)：大环内酯类如阿奇霉素除抑制细菌蛋白合成外，还具有很强的细胞内穿透作用，促进单核巨噬细胞增生、吞噬，待巨噬细胞迁徙至炎症部位后再释放出来，对感染性疾病的治疗十分有利。同时，当细菌生物被膜被大环内酯类破坏后，更利于内酰胺类抗生素对细胞壁的破坏，发挥抗菌作用。有关专家建议，最好是使用大环内酯类对生物被膜产生作用，然后给杀菌剂，但是记住有个用药的时间差，大约大环内酯类提前1小时作用，再用杀菌药。2.大环内酯类药物联合其他药物：还可以应用抗杆菌的美洛培南、泰能、氨曲南，或根据痰培养、血培养结果选用敏感药物。肾上腺皮质激素：以急性期发展迅速严重的