血管生成与非小细胞肺癌预后的相关性研究.doc

摘要】 目的 探讨微血管密度 (MVD) 和血管内皮生长因子 (VEGF) 在非小细胞肺癌(NSCLC)中的表达及在NSCLC预后中的价值。方法 运用免疫组织化学方法研究43例NSCLC石蜡切片中MVD和 VEGF 的表达。结果 43例NSCLC石蜡标本中，VEGF阳性率为53.5%(23/43)，且与MVD计数具有相关性。MVD计数与NSCLC组织学分化程度、T NM临床分期、淋巴结转移具有明显相关性。单因素生存分析显示MVD、VEGF阳性表达的NSCLC患者术后生存期(OS)缩短(P0.01);多因素 COX回归分析显示：MVD是NSCLC患者预后的独立预测因子。MVD高表达患者手术后死亡的相对危险度是MVD低表达患者的34.247倍(似然比检验，P0.01)。结论 VEGF 对NSCLC肿瘤的血管生成可能起重要作用;MVD与NSCLC的转移密切相关，可能是较强的独立预后因子，MVD高的NSCLC患者预后不良。 【关键词】 肺肿瘤;微血管密度;血管内皮生长因子Relationship between angiogenesis and prognosis of nonsmall cell lung cancerHUANG LiNian, XIAO Wei, CHEN YuQing.Department of Respiratory, Shandong University, Jinan 250012, Shandong, China【Abstract】 Objective To investigate the relation between microvessel density (MVD) and vascular endothelial growth factor (VEGF) expression and the value of MVD and VEGF expression in nonsmall cell lung cancer (NSCLC). Methods MVD and VEGF expression in tumor tissue from 43 cases of NSCLC were examined by immunohistochemistry methods. Results The positive expression of VEGF in 43 patients with NSCLC was 53.5%(23/43)，and it was significantly correlated with MVD count. MVD count had obvious relationship with NSCLC histology differentiation, TNM phage, lymphatic metastasis. The positive expressions of VEGF and MVD predicated shorter overall survival (OS). MVD was an independent prognostic factor of clinical outcome in NSCLC by multivariate analyses. The risk ratio of death was 34.247 fold of patients with MVD high expression compared with MVD lower expression (P 50%为3分) 两个方面判断，两者相加，得分02分判定为阴性表达，36分判定为阳性表达。1.3 统计学处理 应用SPSS13.0统计软件包。计量资料以xs表示，采用t检验、单因素方差分析。计量资料采用2 检验。Kaplanmeier法分析生存期并经Logrank检验;COX模型(似然比检验)用于多因素预后分析。2 结 果2.1 NSCLC中MVD分布和VEGF表达情况 43例NSCLC的MVD均值为(31.9814.93)个/200倍视野，在癌组织内及癌组织周围均可见微血管分布，但以癌组织与正常组织交界处(即癌组织周围的基质) 血管密度最高。VEGF阳性颗粒定位于肿瘤细胞的胞浆内，呈棕黄色，在同一个癌巢中，VEGF 染色阳性细胞分布不均匀，其表达阳性肿瘤细胞主要位于肿瘤浸润区域(图1)。NSCLC中VEGF阳性表达率为53.5% (23/43)。MVD及VEGF表达与NSCLC临床病理关系见表1。2.2 NSCLC中MVD分布和VEGF表达的关系 VEGF阳性表达组MVD值为(42.8311.915)个/200倍视野，VEGF阴性表达组MVD值为(19.505.726)/个200倍视野，组间比较具有显著性差异(P0.01)。2.3 MVD、VEGF表达与预后 将患者年龄、性别、TNM临床分期、MVD、VEGF表达等指标进行COX 比例风险回归模型分析，显示MVD是影响NSCLC预后的独立指标，MVD高表达组患者手术后死亡的相对危险度是MVD低表达组患者的34.247倍(似然比检验，P0.01)。运用KaplanMeier 法对随访资料分析，结果显示NSCLC术后生存期除与TNM临床分期、病理组织学分级、有无淋巴结转移、肿块大小明显相关外，NSCLC术后平均生存时间及中位生存期MVD高表达组明显低于低表达组，VEGF阳性表达组明显低于阴性表达组，组间比较差异有统计学意义(P0.01)。见表2,表3。表1 MVD、VEGF表达与临床病理因素的关系与肿块直径3 cm组比较：1)P0.05，与组织分化、级比较：2)P0.01，与淋巴结转移阳性组比较：3)P0.01，、期之间两两比较：4)P0.01表2 MVD与NSCLC生存期的关系对数秩和检验：2=43.207，P0.01表3 VEGF与NSCLC生存期的关系对数秩和检验：2=41.131，P0.013 讨 论研究表明肿瘤转移是一个多步骤过程，新生的微血管是肿瘤浸润和转移的第一站，随着肿瘤MVD的增加，肿瘤侵袭转移等恶性潜能也明显增加。Wendum11等报告MVD可作为预测直肠癌转移和复发的一项指标。本研究发现，MVD计数与NSCLC组织学分化程度、淋巴结转移、TNM临床分期相关，组织学分化级明显高于、级;淋巴结转移组明显高于非转移组;TNM临床分期愈晚，MVD计数愈高，说明肿瘤血管增生越活跃，越促进癌细胞的合成代谢，为肿瘤细胞的快速增长及物质代谢提供物质基础，血管生成在NSCLC的发生发展及转移过程中起重要作用，MVD能较好的反映NSCLC 的恶性程度及转移情况。VEGF是促血管活性因子，与受体结合后导致血管内皮细胞分裂增殖、 迁移，促进肿瘤新生血管形成12，13。本研究中43例NSCLC癌组织中VEGF的阳性表达率为53.5%，并且VEGF阳性表达与瘤体大小、TNM临床分期显著相关，瘤体大、TNM临床分期晚，VEGF阳性表达率高，这可能是由于肿瘤体积愈大，临床分期愈晚，肿瘤组织也愈缺氧，诱导VEGF表达。VEGF阳性表达与NSCLC淋巴结转移也密切相关，淋巴结转移组VEGF阳性表达率高，提示具有转移发展趋向的肿瘤组织中VEGF表达明显增高，VEGF 可促进肺癌早期的浸润转移行为。在本研究中，VEGF阳性表达在不同NSCLC组织分化程度间未显示显著性差异，这或许和各期病例较少有关，还需进一步证实。本研究也观察到VEGF阳性表达与肿瘤组织中的MVD显著增加，两者存在显著正相关，提示VEGF有促进NSCLC 肿瘤血管形成的作用。本研究对43 例NSCLC患者随访5年进行单因素的预后分析，结果显示VEGF表达和MVD计数与患者生存期均显著相关。VEGF阳性组患者平均生存时间明显低于VEGF阴性组，分别为17.4个月和55.5个月;MVD高表达组患者平均生存时间明显低于MVD低表达组，分别为17.2个月和55.5个月;患者中位生存期VEGF阳性组明显低于VEGF阴性组，分别为16.0个月60.0个月; MVD高表达组患者中位生存期明显低于MVD低表达组，分别为16.0个月和60.0个月。患者平均生存时间与中位生存期在VEGF阳性组和阴性组、MVD高表达组和低表达组均具有显著的统计学意义，与文献报道一致5，14。将年龄、TNM分期、MVD、VEGF等因素进行COX比例风险回归模型分析，显示MVD是影响NSCLC预后的独立指标，MVD高表达组手术后死亡的相对危险度是MVD低表达组的34.247倍。说明MVD较好地反映了肿瘤细胞的侵袭能力，与血管形成促进肿瘤的复发和转移的理论是相吻合的。综上所述，VEGF的表达与MVD相关，MVD和VEGF的表达均与NSCLC的转移密切相关，VEGF表达水平及MVD的检测可以成为NSCLC恶性程度与预后的重要指标，有助于筛选出高危患者，对高表达者应加强随访及术后综合治疗以提高其生存时间和生存质量。【参考文献】1 金倩;氯地酊联合激光治疗痤疮158例疗效观察J;广东医学;1997年10期 2 董新亭,李卫莉,张随学;自拟粉刺消治疗痤疮126例J;中国中医药科技;1999年06期 3 查旭山,陈修飏;寻常痤疮治疗体会J;江西中医药;/xyfm/class/.2002年05期 4 张随学 ,谭正辉 ,孙叶梅 ,李梅 ,俞玉芳 ,韩峰;3003例痤疮患者特征分析与控制对策J;中华医学美学美容杂志;/xyfm/class/.2002年06期 5 刘勇,王冬梅;痤疮的药物治疗J;临床医药实践杂志;2003年09期 6 高宜云;痤疮从肝论治J;中医药临床杂志;2004年03期 7 欧其平,林维山;中西医结合治疗痤疮J;中华皮肤科杂志;2004年09期 8 陈五一;痤疮辨治体会J;世界中医药;/yisheng/main/index.php.2007年03期 9 雷放;中药热敷治疗痤疮有效J;新中医;/book/main/index.php.1992年09期 10 李东华;异维生素A酸治疗痤疮J;新医学/;1993年10期 11 黄灿奇;针刺联合中药内服外敷治疗青少年痤疮临床观察D;南方医科大学;2011年 12 陈志彬;中医综合疗法对女性痤疮患者皮肤生理指标影响研究D;广州中医药大学;2011年 13 陈传伟;针刺干预慢性疲劳综合征的临床及作用机理研究D;广州中医药大学;2010年 14 Hamid Abdi;针刺对伊朗肥胖者的体重及抗热休克蛋白27、60、65、70的影响D;北京中医药大学;/book/main/index.php.2010年 15 陈玉骐;背俞穴刺络放血治疗痤疮的临床研究D;广州中医药大学;2009年 16 张随学;电针镇痛的脑功能磁共振初步研究D;复旦大学;2005年 17 庞莹;痤疮的流行病学及与雄激素受体基因多态性的相关研究D;中国医科大学;2008年 18 申鹏飞;“醒脑开窍”针刺方法治疗卒中后抑郁症基础与临床疗效及治疗机制研究