儿童支气管哮喘发作期冷.doc

儿童支气管哮喘发作期冷、热哮证免疫功能、肾上腺皮质功能及血小板表面颗粒膜蛋白关系的临床研究 专 业：中医基础理论 研究生：刘蔚雯 导 师：李植延 副教授摘 要本文将61例儿童支气管哮喘发作期患者分为冷哮证（30例）与热哮证（31例）两组，并设正常对照组30人，观察其血清总IgE、白细胞介素4（IL-4）、血皮质醇、血小板表面颗粒膜蛋白（-GMP-140）的变化及其与中医证型的关系。结果显示：1、儿童支气管哮喘发作期冷热哮证患者血清总IgE、白介素-4、血小板表面颗粒膜蛋白的含量较正常组显著增高（P0.01），血皮质醇显著降低（P0.01）。2、冷哮证与热哮证比较，冷哮证血清总IgE、-GMP-140含量较热哮证显著升高（P0.01），血皮质醇较热哮证显著降低（P0.01）。冷热哮证IL4相比较无统计学差异。提示：（1）儿童支气管哮喘发作期IgE的增高可能是中医哮证“素体不足，痰饮内伏”发病机制的免疫学基础，冷哮证与热哮证之间的差异，可能与患者不同体质以及病邪的“从化”有关。（2）白细胞介素-4的增高可能是哮喘发作期阴阳平衡失调，正气受损的一种表现。（3）肾上腺皮质功能的低下 可以认为是哮喘患者存在着肾虚的表现。冷热哮证相比，冷哮证肾阳虚衰的程度更为严重。（4）血小板表面颗粒膜蛋白含量的增高可以看作是哮喘患者存在着血瘀的标志。冷哮证在血液瘀积方面的表现较热哮证明显。（5）肾虚和血瘀作为哮喘发作的主要病理机制，补肾与活血化瘀应是贯穿哮喘治疗全过程的重要治法。主题词：儿童支气管哮喘，冷哮证，热哮证，IgE， 白细胞介素-4，血皮质醇，血小板表面 颗粒膜蛋白，补肾，活血化瘀，临床研究儿童支气管哮喘发作期冷、热哮证免疫功能、肾上腺皮质功能及血小板表面颗粒膜蛋白关系的临床研究 专 业：中医基础理论 研究生：刘蔚雯 导 师：李植延 副教授前 言儿童支气管哮喘是小儿时期常见的肺部疾患。据统计，84.8%的患儿在3岁以内起病1,其发病率显著高于成人。19881990年间，全国27个省市对90万儿童进行小儿哮喘抽样调查显示，福建省患病率最高，达2.03%2。1995年我国北京、上海等五大城市参加“ISSAS”国际哮喘联合流行病学调查发现，青少年哮喘的发病率明显上升，接近5%3。许多国家和地区近年来的研究也证实，哮喘发病率和死亡率有逐年上升的趋势4。由于本病的诱发与呼吸道感染密切相关，一旦反复发作，易被误诊为复发性气管炎、肺炎或喘息性支气管炎，而片面滥用抗生素5,以致贻误病情，迁延不愈，对小儿生长发育的影响很大，甚至造成终身痼疾。因此哮喘的防治已引起世界性的广泛重视。但迄今为止，哮喘的确切病因和发病机制尚未完全明了。儿童支气管哮喘在祖国传统医学中属于“哮证”范畴。早在内经时代，就有关于“喘鸣”的记载，与哮证的发作特点相类似，如素问通评虚实论说：“乳子中风热，喘鸣肩息者”6。汉代张仲景在金匮要略肺痿肺痈咳嗽上气篇中进一步阐述了哮喘的症状和相应的治疗方药，他说：“咳而上气，喉中水鸡声，射干麻黄汤主之。”7由于小儿哮喘常伴见咳嗽，故汉代以后分别将本病归属于呀呷嗽、哮嗽诸门中。宋代刘昉认为,哮喘反复发作,主要病理因素是“痰”，并在幼幼新书咳嗽作呀呷声第四中作了精辟的论述,他指出：“胸膈痰多，咳嗽动痰，上搏咽喉间，痰与气相击随，。”8迨至元代，朱丹溪首次把哮喘作为独立的病名，认为“哮专主于痰”9。明清时期，关于小儿哮喘病因病机学说及分型证治的内容更加丰富。明代儿科专家万全在幼科发挥喘嗽中指出：“或有喘病，遇寒冷而发，发则连绵不已，发过如常，有时复发，此为宿疾，不可除也。”10已认识到本病为“宿疾”,有反复发作，难以根治的特点。明代鲁伯嗣在婴童百问第五十六问中对精神因素、饮食和外感六淫等因素诱发哮喘的发作作了全面的阐述，他说：“小儿有因惊暴触心，肺气虚发喘者；有伤寒肺气壅盛发喘者；有感风咳嗽肺虚发喘者；有因食咸酸伤肺气发虚痰作喘者；有食热物毒物冒触三焦，肺肝气逆作喘者。”11清代唐容川则认为哮病病机为瘀血，如血证论所说：“瘀血乘肺，咳逆喘促”12。总之，古代儿科医家认为哮为“宿疾”,常由外因诱发,瘀血在哮喘的发病中占有重要地位，并把哮喘分为风哮、寒哮、热哮、食哮、盐哮、醋哮、海腥哮等多种类型13。而现代医家认为哮喘的发病由先天和后天因素所决定，由于先天禀赋不足,肺、脾、肾三脏虚损，导致痰饮留伏，加之后天失养，并因外感六淫，接触异气及嗜食甜、酸、腥、辣而诱发，其反复发作是机体内在因素和外在诱因相结合的病理反应。现代临床上普遍把哮喘分为发作期和缓解期两大类型，发作期由于邪入肺经，引动伏痰，痰阻气道，瘀阻肺络，肺失宣降，气逆痰动而为哮喘，可根据病因和临床症状的不同分为冷哮和热哮两型，感受寒邪，内伤生冷，寒伏肺俞，引动伏痰，则为冷哮；感受热邪，挟痰内阻，痰热蕴肺，则为热哮。若哮喘发作休止，则病变缓解，为缓解期，多伴有肺、脾、肾三脏气虚的表现。随着基础理论研究的不断深入，对小儿哮证的微观辨证提出了更高的要求。现代实验证实了小儿哮证缓解期肺虚、脾虚、肾虚均有不同程度的神经内分泌免疫功能的改变。但对于小儿哮喘发作期冷、热哮证的辨证分型研究较少。本研究旨在从免疫功能、肾上腺皮质功能及血小板活化的角度探讨小儿哮证发作期及冷、热哮证之间免疫、内分泌及血小板功能状态的各自改变，进一步揭示小儿哮证的发病机制，为中西医结合辨治儿童支气管哮喘提供一定的理论依据。资料与方法一、研究对象（一）、研究对象的分组及一般情况1、正常对照组：共30例，年龄314岁，均为健康体检者。2、哮喘发作组：共61例，年龄7/1214岁，选自门诊或新入院患者。研究对象的具体情况，见表1 中医辨证 分 型性别平均年龄（岁）合计 男 女哮喘发作组冷哮证17 136.53.630热哮证16 157.63.531正常对照组16 146.02.830 经齐同检验，正常对照组与哮喘发作组在年龄分布及男女比例上具有可比性（P0.05）。哮喘发作期冷热哮证组间在男女比例、年龄分布上亦具有可比性（P0.05）。（二）、研究对象的诊断标准1、健康儿童标准：经详细体检,血、尿、便常规化验及胸透、心电图等理化检查，无主要器官系统的器质性病变，大便虫卵检查阴性者。2、儿童支气管哮喘的诊断标准依据1998年全国儿科哮喘防治协作组制定的“儿童哮喘防治常规（试行）”14,具体如下：（1）年龄3岁，喘息发作3次；（2）年龄岁，喘息呈反复发作者，多与某种变应原或刺激因素有关；（）发作时双肺闻及以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长；（）支气管舒张剂有明显疗效；（）除外其他引起喘息、胸闷和咳嗽的疾病。 3、哮喘发作期冷热哮证型的中医辨证标准参照高等医药院校中医儿科学六版教材15和1993年中华人民共和国卫生部制定发布的“中药新药治疗哮证的临床研究指导原则”16，具体如下：寒性哮喘（冷哮）：呼吸急促，喉间有哮鸣音，痰多白沫，口不渴或喜热饮，形寒怕冷，四肢欠温，无汗，鼻流清涕，面色晦滞，苔白腻，脉浮滑。婴幼儿指纹淡红或鲜红。热性哮喘（热哮）：声高息涌，吐痰稠黄，胸膈满闷，呛咳阵作，身热，不恶寒，汗出，口渴喜饮，面赤，口干，咽红，溲赤，便秘，舌质红，苔黄腻，脉滑数。婴幼儿指纹淡紫或暗紫色。二、指标检测方法 1、血液标本：所有受试对象均于上午9时前采集空腹静脉血4ml，分为两管，一管为1ml，用肝素抗凝，用于检测IL-4和-GMP-140；一管为3ml，不抗凝，用于检测IgE和血皮质醇。正常对照组及哮喘发作组的研究对象在检测前1周内未服用糖皮质激素，受体兴奋剂等影响神经、内分泌及免疫功能的药物。 所有血液标本于采集后马上进行分离，离心（3000转/min）10min，放置于-20冰箱内保存，于1周内完成检测。2、血清总IgE的测定：采用散射比浊法，计量单位为IU/ml，试剂盒由美国贝克曼库尔特公司提供。3、白细胞介素4：采用ELISA方法，计量单位为pg/ml，试剂盒由深圳晶美生物工程有限公司提供。4、血皮质醇的测定：采用放射免疫双抗体法，计量单位为nmol/L，试剂盒由上海生物所提供。5、血浆-GMP-140的测定：采用ELISA方法，计量单位为ng/ml,试剂盒由上海亚都生物技术经营部提供。三、统计方法实验结果均采用平均数标准差（XS）表示，计量资料采用两样本均数t检验，计数资料采用卡方检验，有关指标间的关系采用直线相关回归分析法进行分析。结 果一、儿童哮喘发作期冷热哮证与血清总IgE水平的关系，见表2。表2：儿童哮喘发作期冷热哮证IgE水平的比较（XS） 例 数IgE(IU/ml)正常对照组30 115.2793.22哮喘发作组61 588.67308.34冷哮证组30 767.65418.32热哮证组31 357.24291.29*注：各组与正常对照组比较，表示P0.05, 表示P0.01，冷热哮证比较，表示P0.05，表示PO.O1，以下类推。表2结果显示：哮喘发作组及冷热哮证组血清总IgE水平非常显著地高于正常人(P0.01)，冷热哮证之间血清总IgE水平也存在非常显著差异，冷哮证明显高于热哮证(P0.01)。二、儿童哮喘发作期冷热哮证与白细胞介素4变化的关系，见表3。 表3 ：儿童哮喘发作期冷热哮证患者白介素4变化的比较（XS）例 数 IL-4(pg/ml)正常对照组30 51.817.9哮喘发作组61 121.359.3冷哮证组30 262.4121.5热哮证组 31 213.586.7表3 结果显示：哮喘发作期患者白介素4非常显著地高于正常对照组(P0.01)，冷热哮证之间IL-4也存在一些差异，冷哮证高于热哮证，但无统计学意义。三、儿童哮喘发作期冷热哮证与血皮质醇变化的比较,见表4。表4：儿童哮喘发作期冷热哮证患者血皮质醇变化的比较(XS)例 数 血皮质醇（nmol/L）正常对照组30527.31197.30哮喘发作组61 312.27205.90冷哮证组30 213.56190.22 热哮证组31360.72203.64*表4 结果显示：哮喘发作期患者血皮质醇含量非常显著地低于正常对照组(P0.01)，冷热哮证之间血皮质醇有显著差异，冷哮证显著低于热哮证（PO.O1）。四、儿童哮喘发作期冷热哮证与血浆-GMP-140变化的比较，见表5。表5：儿童哮喘发作期冷热哮证患者血浆 -GMP-140变化的比较(XS) 例 数-GMP-140（ng/ml）正常对照组 30 12.15.4哮喘发作组 61 23.8114.5冷哮证组 30 38.715.6热哮证组 31 16.15.7表5结果显示：哮喘发作期患者血浆-GMP-140含量非常显著高于正常对照组（PO.O1），冷热哮证之间血浆-GMP-140的含量有非常显著差异，冷哮证显著高于热哮证（P0.01）。讨 论一、儿童哮喘发作期冷哮、热哮证与血清总IgE的关系以往大量研究资料表明，哮喘的发作与IgE的增高密切相关1718。本研究结果显示：小儿哮喘发作期IgE水平非常显著地高于健康儿童（见表2，P0.01）,这与以往学者研究所得的结论相符。至于冷、热哮证间IgE的差异，目前尚少人探讨。本检测结果表明（见表2），虽然冷、热哮证IgE都明显升高，但冷哮证升高更显著（P0.01），笔者认为这与患者的体质有关。小儿体质是在先、后天因素的长期影响下而形成的一种特殊状态，它反映了体态结构、生理功能的相对稳定性，一般可以划分为正常质和偏颇质两大类，偏颇质为非正常体质类型，潜在着某种病理倾向和对某些病邪的易感性。一些学者和医家对小儿体质的看法不尽相同，常见的小儿偏颇质有脾气不足质、肾气不足质、痰湿内蕴质、阴亏内热质以及阳热偏盛质等多种类型。体质因素是机体发病的内在因素之一，它对小儿哮喘发病的影响，主要体现在以下两个方面：1、痰湿内蕴质的小儿，易感受外邪而触发哮喘。痰湿内蕴质表现为形体虚胖，面色少华，身体困重，平素易外感，舌淡胖，苔白腻或黄腻等特殊症象，它的形成与先天禀赋不足，痰饮内伏有关。素体肺脾肾虚为先天禀赋不足，而痰的形成与肺脾肾三脏的功能失调有着密切的关系。正所谓“痰之本水也，原于肾；痰之动湿也，主于脾。”19。肺气不足，通调失职；脾虚失运，水湿不化；肾气虚弱，无力蒸腾气化，均可使水湿停留，变生痰饮，易于酿成“宿根”，成为诱发哮喘的内在隐患。一旦遇到某种诱因，就很快发病。中医认为哮喘患儿的“宿根”具有一定的先天遗传倾向，在万病回春卷二哮吼中就有记载：“凡遇天气欲作雨，便发喘，甚至坐卧不得，饮食不进，此乃肺窍中积有冷痰，乘天阴寒气从背、口、鼻而入，则肺胀作声。此病有苦至终身者，亦有子母相传者”20。现代医学研究证实，人群中个体IgE水平的高低存在明显的个体特异性，而这种特异性是由遗传基因控制的21-22。这与中医认为先天禀赋强弱与遗传有关，导致哮喘“宿根”的因素具有遗传性的认识是一致的。故笔者认为，这种在素体肺脾肾虚基础上产生的“伏痰”、“宿根”的发病学认识与遗传基因异常表达导致的IgE特异性升高的认识是相似的，两者存在共同的免疫学机制。、体质因素影响了小儿哮喘的证候类型。体质代表着机体平素阴阳消长，盛衰变化的趋势。它与病邪的“从化”密切相关，往往决定着病势的发展和疾病的寒热属性，正如医宗金鉴伤寒心法要诀所说：“人感受邪气虽一，因其形藏不同，或从寒化，或从热化，或从虚化，或从实化，故多端不齐也。”23虽然感受相同的病邪，但因个体体质因素的差异而表现出不同的证候类型。哮喘患儿内有伏痰，在同样感受风寒之邪的情况下，肾气不足质的患儿，由于阳气较为虚弱，感邪后痰多从寒化，属寒痰为患，发为冷哮；而阳热偏盛质的患儿，由于阳气较为亢盛，感邪后痰多从热化，属痰热为患，则发为热哮。可见，伏痰的“从寒化”与“从热化”和个体的体质因素有着密切的关系。可见，冷哮、热哮证患者血清总IgE水平的差异可能与患者体质类型的不同、病邪不同“从化”的病理演变有关。二、儿童哮喘发作期冷哮、热哮证与白细胞介素（IL）的关系近年来，实验及临床研究资料表明，哮喘是一种气道慢性炎症性疾病。细胞因子(Cytokines Cks)在哮喘的炎症形成中起着重要的作用24，其中由型辅助T细胞（Th2）产生的白细胞介素（IL）4,具有促进B淋巴细胞成熟和分化的功能，是诱导B淋巴细胞合成和分泌IgE的关键因子25，因此IL-4对变态反应性气道炎症的发展起主导作用。本研究结果表明，哮喘发作期IL-4的水平显著高于正常儿童（见表3），同时IL-4水平与血清总IgE呈正相关（r=0.462）。这说明激活的T淋巴细胞可能通过释放各种细胞因子而参与哮喘的发病过程，其中释放的IL-4通过诱导IgE的产生，使IgE与肥大细胞表面的Fc受体结合，使之脱颗粒，释放出炎性介质，造成支气管痉挛，导致肺通气功能发生障碍，从而触发哮喘。祖国传统医学认为，小儿为“稚阴稚阳”之体，“稚阴”指的是精血、津液，也包括脏腑、筋骨、脑髓、血脉、肌肤等有形之质尚未充实和完善；“稚阳”指的是各脏腑功能活动幼稚不足和处于不稳定的状态。由于“稚阳未充，稚阴未长”，故小儿时期脏腑娇嫩，形气未充，正如灵枢逆顺肥瘦篇所说：“婴儿者，其肉脆，血少气弱”26，小儿药证直诀变蒸也告诉我们：“五脏六腑，成而未全全而未壮也” 27。这些论述充分说明了小儿，尤其是初生儿和婴儿，其脏腑娇嫩、肌肤柔弱、血少气弱等生理特点是客观存在的。小儿时期，其赖以生存的物质结构虽已形成，但尚未充实和坚固；机体的生理功能活动虽已运转，但尚未成熟。小儿五脏六腑的形和气皆属不足，尤其以肺、脾、肾三脏为突出。肺主一身之气，脾为后天之本，肾为先天之本，三者密切相关。肾藏精，内寄元阴元阳，主生长发育。小儿甫生，先天禀受肾气未充，既生之后，需要依赖后天脾胃的滋养，才能不断补充和化生，待到女子二七，男子二八，肾气方盛。初生之时，饮食未开，胃气未动，脾运力弱，要待生长发育的过程中，依靠肾气温煦，脾胃用事，气血充实，才能逐步健旺。肾为气之根，脾为水谷精气之源，初生时肺脏全而未壮，脾肾又比较稚嫩，所以肺脏受气不足，主气功能尚未健全，称为肺脏娇嫩，在解剖方面表现为：呼吸道短而狭窄，粘膜柔嫩，血管丰富，纤毛运动较差，肺脏血多气少，呼吸道分泌型IgA较少。以上论述阐明了小儿脏腑娇嫩，形气未充的生理特点，这是一个方面；另一方面，小儿为“纯阳”之体，生机蓬勃，发育迅速，年龄越小，发育的速度越快。由于小儿正处于生长发育之时，对于肾气生发、脾气运化的需求较成人更为迫切，但小儿肾气尚未充盛，脾胃较为薄弱，不能充分满足机体蓬勃发展的需求，所以脾肾常显得相对不足，肺气亦相对虚弱，卫外功能尚未完善，冷暖不知自调。人体的正常生命活动，是阴阳双方保持着对立统一的协调平衡的结果。脏腑经络的生理功能正常，气血阴阳平衡，即所谓“阴平阳秘”，正气充旺。当人体受到某种致病因素的影响时，脏腑、经络的生理功能出现异常，气血阴阳的平衡关系被破坏，导致“阴阳失调”，正气受损，便产生疾病。因此，人体阴阳平衡与正气关系密切。人体的正气具有抵御和祛除邪气，调节阴阳平衡，维持人体正常生理活动的作用。现代免疫学认为，免疫系统有防御、自稳和监视三大功能，这与中医所说的“正气”的作用基本一致。哮喘患儿由于先天禀赋不足，素体肺脾肾虚损的表现较正常儿童更为突出，正气虚弱，不能充分发挥防御外邪，调节阴阳平衡的作用，使机体抗邪能力下降，故邪气易于犯肺而引发哮喘。IL-4的异常增高正是机体阴阳失衡、正气受损的表现形式之一。对冷、热哮证与IL-4的关系，本课题检验结果显示（见表3），冷、热哮证IL-4均显著增高，但两者比较无统计学差异。从具体数字来看，冷哮证升高较热哮证明显，这可能与冷、热哮证感邪性质、正气受损的不同状况及病理演变的形式不同有关。冷哮发病多寒痰伏肺，阴寒内生，阴胜则阳病，阳虚于里，易被外寒引动而复发；而热哮多为热痰伏肺，阳胜则阴病，阳盛于里，常因寒郁化热或感受热邪而发作。因此，冷、热哮证在发病过程中，机体阴阳失衡各有特点，作为显示机体阴阳失调，正气受损状况的IL-4的情况也就有一些差别，具体机制尚待进一步深入研究。三、儿童哮喘发作期冷、热哮证与血浆皮质醇的关系根据哮喘气道炎症的发病机理，抗炎治疗的重要性日益受到重视。现已公认，糖皮质激素为抑制气道粘膜下炎症最有效的药物28。临床采用早期吸入激素疗法，副作用小，疗效好，对儿童发育无影响。糖皮质激素是由肾上腺皮质分泌的，以皮质醇为代表。测定血浆皮质醇即糖皮质激素，可以反映肾上腺皮质功能。本研究发现（见表4），儿童支气管哮喘发作期血浆皮质醇水平显著低于正常儿童（P0.01），这说明哮喘发作期患儿肾上腺皮质功能低下。小儿哮证为本虚标实之证，标实为伏痰留瘀，本虚为肺、脾、肾三脏不足，尤其与肾虚关系密切，肾虚主要指肾中精气不足。肾藏精，为全身阴阳之根本，是机体生长发育及各种功能活动的物质基础，它包括了对脏腑组织器官起推动温煦作用的肾阳和对脏腑组织器官起滋养濡润作用的肾阴。素问上古天真论说：“女子七岁，肾气盛，齿更发长；二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子；丈夫八岁，肾气实，发长齿更；二八，肾气盛，天癸至，精气溢泻，阴阳和，故能有子。”29这说明了小儿肾中精气随着年龄的增长而逐渐充盛。如前所述，哮喘患儿先天禀赋不足，这与肾中所藏先天之精不足有关，加之喘咳迁延不愈影响到肾主纳气的功能，使肾中精气更加匮乏。现代研究发现,痰湿内蕴质小儿在脂代谢、糖代谢及能量代谢等方面均存在异常改变，30而糖皮质激素能够促进糖、蛋白质和脂肪的分解，调节营养物质的能量代谢，从而对心、脑等主要脏器的功能产生影响，这与祖国医学所说的“肾中精气”，尤其是肾中阳气的作用相类似。如果肾中精气充足，糖皮质激素多能调控在正常状态；若肾中精气不足，糖皮质激素多表现为低下状态。由此可见，糖皮质激素低下是肾虚的表现之一。至于冷、热哮证与血皮质醇的关系，本研究表明（见表4）,冷热哮证之间血皮质醇均低下，以冷哮证降低更为显著，两者比较有统计学差异（P0.01）。因为冷哮证多为肾中阳气不足，加之感受寒邪，或为饮食生冷所伤，寒为阴邪，易伤阳气，使肾阳更为虚衰；而热哮证多为素体阳盛或阴虚热盛，感受热邪易化热生火，因此，其肾中阳气亏虚的状况不如冷哮证。由此看出，肾虚不仅表现在缓解期，在哮喘发作期同样存在着肾中精气不足的征象，说明肾虚是小儿哮喘发生发展和转归的重要因素。四、哮喘发作期冷、热哮证与血小板表面-颗粒膜蛋白的关系近年来研究证实，血小板参与了哮喘的病理改变31。-颗粒为血小板内含量最多，内容物最丰富的颗粒。-颗粒膜蛋白（-GMP-140）位于巨核细胞及静止血小板内-颗粒膜上，当血小板活化时，GMP-140随-颗粒内容物释放到血浆内,成为血小板活化释放的特异标志之一，所以测定血浆内-GMP-140的含量可以反映体内血小板的活化程度及血栓形成的倾向32。本研究结果发现（见表5）,儿童支气管哮喘发作期血浆内-GMP-140水平显著高于健康儿童（P0.01），提示哮喘发作时患儿体内存在血小板活化状态，释放的颗粒内容物能促进血小板的聚集反应，导致肺内微血栓的形成。这类似于中医所说的瘀血内阻的病机特点，瘀血内阻包括了现代医学的微循环障碍，血液粘滞性增高，流动性下降，也包括了血小板活化释放，血栓形成等病理变化。古代医学家对瘀血致喘早有论述。唐容川在血证论咳嗽中明确指出：“又有痰血作咳，其证咳逆倚息而不能卧，盖人身气道，不可有塞滞，内有瘀血，则阻碍气道，不得升降，是以壅而为咳。”33临床诊疗中可见多数哮喘尤其是久哮或哮喘持续状态的患儿，明显存在着血瘀现象，说明哮喘发作期并非只有痰浊作祟，还常与肺络瘀阻有关。肺主一身之气，朝会百脉，为气血交汇之所，百脉运行需靠气之推动。痰为津液所化生，随气升降，无处不到。若痰阻肺络，肺气闭塞，不能贯心脉而行血，导致肺络瘀阻，形成痰瘀互结的病理变化。哮喘患儿-GMP-140的异常增高，说明血小板处于活化状态，促进了血小板的聚集反应，形成了肺内微血栓，这可能是哮证存在瘀血现象的病理基础。冷热哮证与-GMP-140 的关系，见表5所示：冷哮证较热哮证为高，二者相比，有显著差异（P0.01）。说明冷哮证患者血小板的活化及破坏程度更严重，血小板聚集反应更强烈，血栓形成更明显。这是因为血液的正常循行要依靠阳气的推动和温煦，冷哮证患者阳虚较为明显，推动温煦无力，加之感受外寒，血得温则行，得寒则涩滞不畅，血行迟缓凝聚成瘀。因此素问举痛论曰：“寒气入经而稽迟，泣而不行”34；素问调经论亦云：“血气者，喜温而恶寒，寒则涩不能流，温则消而去之”35。而热哮证感受热邪，血液受热煎熬而粘滞，运行不畅，或热邪灼伤脉络，血溢脉外，留于体内，亦可形成瘀血。正如周学海在读医随笔中说：“津液为火灼竭，则血行愈滞”36。但因为热哮证阳虚的表现不如冷哮证，同时，热又有鼓荡血行的特性，因此热哮证在血液瘀积方面可能不如冷哮证明显，冷哮证瘀血内阻的表现更为突出，这可能是冷哮证-GMP-140含量明显高于热哮证的原因。五、儿童支气管哮喘发作期寒热证型与补肾的关系从表4可以看出，小儿哮喘发作期无论寒哮或热哮证患者均有肾上腺皮质功能低下，说明哮喘病人存在着不同程度的“肾虚”表现。小儿哮喘的发生与肾中精气不足有关，治宜补肾之法。通过补益肾中精气，可以充分发挥肾主纳气的功能。肾主纳气是肾主封藏在呼吸运动中的具体表现，其物质基础就是肾中精气。肾能够帮助肺保持吸气的深度，防止呼吸浅表。如果肾中精气不足，摄纳无力，就会出现呼多吸少，动则气喘等病理表现。可见，呼吸虽然是肺的功能，但必须在肾的摄纳作用的帮助下，才能很好地完成。另外，在运用补肾法时应当注意以下二个问题：1、小儿肾虚多为先天性，与成人人为的肾气损伤有所不同。小儿肾虚症状不如成人明显，往往缺少腰膝酸软、视物模糊、耳鸣等主症，加之小儿不会描述症状，所以更应当仔细诊察，要多注意病程、二便、神态、四肢冷暖及舌象等变化，如果见到方头、肋缘外翻，或身体矮小，或头发稀少、色黄少华等症，脉象重按无力者，往往符合肾虚的特征。对那些无法诊察出肾虚症状的小儿，只要是反复持续性哮喘，便可以认为是肾虚不纳气所致，应当及时运用补肾疗法，以缓解病情，缩短病程。对冷、热哮证而言，都应补肾，由于冷哮证肾阳虚衰更为明显，因此，治疗时更应偏于温补肾中阳气。2、补肾应与健脾法相结合。脾胃为后天之本，小儿素体脾胃较为薄弱，故小儿哮喘在补肾的同时应注意健脾，一则健脾可令脾胃健运，化生后天水谷之精以充填肾精，后天养先天；二则脾运健旺，还有利于补肾药物的吸收转运，可以增强补肾的效果。六、儿童支气管哮喘发作期寒热证型与活血化瘀的关系从表5可以看出，哮喘发作期-GMP-140含量显著增高，说明哮喘患者存在着瘀血阻滞的病理改变，临床上常见有面色青滞、口唇色暗、鼻孔气热、舌尖暗赤，脉数而沉等瘀血征象，它不同于血不循经，流于脉外所常见的肿痛、拒按、固定不移，青紫瘀斑、瘀块，脉涩等明显症状，在诊疗时往往容易忽略，要特别引起重视。近年来陆续有报道，在治疗支气管哮喘时采用活血化瘀疗法取得满意疗效3739。有些学者对用于哮喘的活血祛瘀药进行研究，发现它们能够缓解支气管痉挛，改善肺内微循环，减少微血栓的形成，从而使肺通气功能得到改善40，达到平喘的目的。因此，活血化瘀法应当作为小儿哮喘的主要治法之一。综上所述，哮喘发作期中医冷热哮证具有一定的免疫功能、内分泌及血小板功能变化的基础。冷热哮证在血清总IgE、IL-4、血皮质醇、-GMP-140水平方面的变化又不尽相同。补肾和活血化瘀治法在儿童支气管哮喘的治疗中具有重要的指导意义。小 结本研究观察了61例儿童支气管哮喘发作期血清总IgE、白细胞介素4、血皮质醇、血小板表面颗粒膜蛋白水平的变化及其与中医冷热哮证分型的关系，结果表明：1、儿童哮喘发作期中医冷热哮证血清总IgE水平均显著增高，其中以冷哮证升高更为显著。血清总IgE的增高可能是“素体不足，痰饮内伏”发病机制的免疫学基础。2、儿童哮喘发作期冷热哮证白细胞介素（IL）-4水平均显著升高，其中冷哮证的升高较热哮证明显，IL-4的增高可能是哮喘发作期阴阳平衡失调，正气受损的一种表现。3、儿童哮喘发作期冷热哮证肾上腺皮质功能均低下，其中以冷哮证表现较明显，这说明哮喘患者存在着“肾虚”的病理基础。4、儿童哮喘发作期冷热哮证血小板表面颗粒膜蛋白含量均显著增高，冷热哮证相比，冷哮证的升高较显著。-GMP-140的增高可以认为是血瘀证的一个标志，哮喘患者存在着瘀血内阻的病理改变。5、儿童支气管哮喘发作期无论冷热哮证均存在着肾虚与血瘀的表现，肾虚与血瘀的存在影响着疾病的转归和预后。因此，对于儿童支气管哮喘的治疗，不论冷哮证还是热哮证，在辨证施治的基础上均应注意补肾与活血化瘀。参考文献1、全国儿科哮喘协作组.全国90万0-14岁儿童中支气管哮喘患病情况调查.中华结核和呼吸杂志,1993;16:542、罗文侗.支气管哮喘研究进展及存在问题.中华结核和呼吸杂志,1995;18(3):1313、鹿道温主编.鼻炎与哮喘中西医最新治疗学第一版.北京:中国中医药出版社,1995:1464、钟南山,徐军.哮喘发病机制及诊断新进展.中华结核和呼吸杂志,1995;18(3):1365、陈育智.儿童哮喘.基础医学与临床,1995;15(1):286、黄帝内经素问第一版.北京:人民卫生出版社,1978:1767、李克光主编.金匮要略讲义(高等医药院校教材)第五版.上海:上海科学技术出版社,1984:808、刘昉撰集.幼幼新书第一版.北京:中医古籍出版社,1981:2709、元朱震亨著.丹溪心法第一版.北京：北京市中国书店,1986:9510、明万全(密斋)著.幼科发挥第一版.北京:人民卫生出版社,1981:10011、明鲁伯嗣著.婴童百问（下册）.上海:上海书店,1985:4112、清.唐容川著.血证论第一版.北京:中国中医药出版社,1996:11413、江育仁,王奇文