HCV感染流行病学.doc

第一章序言HCV感染流行病学全球性流行丙型肝炎是一种流行较为广泛的病毒性疾病，是一个对社会及经济有重要影响的全球问题。据估计，全球有1.7亿人口，即全世界人口的3%左右，感染了丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）(世界卫生组织，1999年)。而且，每年有300400万新发病例。其流行存在着地理差异（见表1-1）。以拉丁美洲地区为例，各国在血清抗HCV抗体普查中，阳性检出率分别为：阿根廷0.5%2.8%；巴西0.8%3.4%；墨西哥0.1%1.47%；委内瑞拉0.6%1.2%（Schinazi et al.，1998）。表1-1. 丙型肝炎的全球流行率及感染人数(WHO)区域 总人口 丙型肝炎流行率 感染人数 无数据 （百万） （%） （百万） （国家数）非洲 602 5.3 31.9 12美洲 785 1.7 13.1 7地中海东部 466 4.6 21.3 5欧洲 858 1.03 8.9 19东南亚 1500 2.15 32.3 3太平洋西岸 1600 3.9 62.2 11总计 5711 18.7 169.7 57在HCV感染者中，实际上仅有20的患者被诊断出丙型肝炎，因此，还有很多病人尚未被诊断，有必要对高危人群，如输注过可疑HCV感染者的血液、血液制品或接受可疑HCV感染者器官的移植病人；静脉药瘾者；血友病患者；血液透析者进行抗HCV筛查，以发现大量无症状HCV感染者，这些病人需要长期随访以监测其疾病进展，还需要在生活方式上进行一些改变，如戒酒。此外，识别出这些“沉默型”HCV感染者还有利于防止HCV的进一步传播。最近的报道证实，急性丙型肝炎患者早期应用-干扰素治疗可以阻止疾病的慢性化（Jaeckel et al., 2001）。因此，对急性丙型肝炎患者的早期诊断更具重要性。传播HCV主要的传播途径是直接与患者血液的接触。但是，在各个国家的传播方式有所不同。在发达国家，最常见的传播方式是静脉吸毒或使用未经HCV筛查的血液、血制品和器官（WHO, 2000）。在许多发展中国家，主要的传播方式是输血，因为有些国家仍在使用未经HCV筛查的血液、血制品；其次为使用未经消毒的注射用具。宗教仪式（如皮肤划痕和和割礼）、传统治疗方法（如放血）以及其他一些可弄破皮肤的行为（如纹身和穿孔）等所使用的工具未经过消毒，均可成为引起HCV传播的途径。在全世界，母婴垂直传播也已经受到普遍关注，并被认为是低危险性的，传播的危险性约为5%（Dienstag, 1997）。HCV基因分型目前认为主要有6种HCV基因型（以1到6表示）和多种亚型（以a,b,c等表示）。并且，这些基因型与基因亚型在世界分布上存在着很大的差异（Zein,2000）（图1-1）。1型和4型对治疗的耐药性比2型和3型高。还有一些研究提示，与其他HCV基因型相比，1b型HCV所引起的肝脏疾病更为严重，病程的进展更筷(Nousbaum et al., 1995)。图1-1：全球HCV基因分型的地理分布(Zein,2000)与HIV或HBV重叠感染在所有HCV感染患者中，大约有20%的患者同时感染了人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus ，HIV）。在HIV感染者中，HCV的感染率为9%40%，并且在不同的危险人群中存在差异。已有研究报道，在血友病患者中发生HCV与HIV同时感染的概率高达85%，在静脉药瘾者中则为52%90%(Dieterich et al., 1999)。显而易见，同时感染了HBV与HCV，会加快肝病的进展，因为二者可以相互作用而增加肝脏纤维化的机率(Cropley & Main, 2000)，尽管这二种病毒相互作用的方式目前尚不清楚。HCV感染带来的负担很多因素的影响造成很难对HCV感染带来的负担作出准确的判断。有些患者可以在感染HCV后自行痊愈；还有些HCV患者由于症状轻微而未去就医。另外，由于丙型肝炎是一种慢性疾病，可持续很长时间，有些患者在检测出HCV感染之前就已经死于其他疾病。只有很少的一部分患者在感染HCV最初的20年内出现了一些严重的临床表现(Alter & Seeff, 2000)。即使病情已经进展到肝硬化期，很多患者还可以生存10年，乃至更长。但是，一旦出现失代偿的情况，其生存率则出现急剧下降(Fattovich et al., 1997)。大约有80%的急性丙型肝炎患者会发展成慢性感染。有10%20%的慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）患者会发展成肝硬化，通常可以在感染后的第二或第三个十年中被诊断。一旦发展到肝硬化，诸如黄疸、腹水、静脉曲张破裂出血和肝性脑病等并发症也会出现，并且是肝硬化从代偿期进入失代偿期的标志（图1-2）。慢性丙型肝炎的进展速度在不同人群差异很大，已经公认酒精中毒是促进肝病进展的主要因素之一 (Niederau et al., 1998)。在全球，由慢性丙型肝炎引起的终末期肝病是肝脏移植最常见的适应症。据估计，到2008年全球对肝脏移植的需求将会大幅度增加(Davis et al., 1998)（图1-3）。慢性丙型肝炎在感染HCV 20年后，其发生肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）的危险性会增加至1%5%，发生HCC时，多数患者已存在肝硬化，肝硬化患者每年发生HCC的概率为1%4%。由于丙型肝炎可进展至终末期肝病，因此，对慢性丙型肝炎采取有效治疗是非常重要的。图1-2：HCV感染的疾病谱（改编自Hoofnagle & Bisceglie, 1997）丙型肝炎的今后负担有学者指出，HCV感染在今后的1020年内将会成为健康和经济上负担(Wong et al., 2000)。最近的成本效益分析研究表明，使用-干扰素治疗可延长患者的生存，与非-干扰素治疗相比，有利于节省经济成本(Sinha & Das, 2000)。因此，将来会有更为有效的符合经济效益的治疗措施，并能减轻HCV感染对社会带来的负担。图1-3：丙型肝炎的今后负担：2008年（来源于Davis et al., 1998）疾病的处理诊断与病毒监测血清中ALT异常是HCV感染者最先出现的体征，但不是诊断丙型肝炎的必需条件。用于HCV感染诊断的检测方法见表1-2。 表12 HCV感染的实验室诊断方法及应用方法 筛选 确诊 治疗应答的评估 治疗应答和疗程的预测ALT EIA RIBA HCV RNA定性检测 HCV RNA定量检测 基因分型 免疫测定(EIA)用于对高危人群的筛选和初步诊断。重组免疫印迹分析(RIBA)对无症状患者、供血者或低危险人群的假阳性结果进行分析，(Gretch, 1997)。分子生物学方法，如AMPLICOR HCV Test, v2.0 确诊以下患者的HCV感染：EIA检测阳性，但RIBA不能确诊的患者。疑为急性HCV感染，但EIA检测阴性的患者。原因不明的肝炎患者。怀疑抗体检测结果为假阴性的患者。慢性丙型肝炎患者病毒血症的确定。肝脏组织活检也是丙型肝炎的确诊、评价疾病的严重程度（炎症坏死和肝纤维化）、评价治疗的效果以及发现可能的伴随疾病的有用方法（Brunt, 2000）。肝组织活检还有助于与其它疾病，如酒精性肝病等相鉴别，并对丙型肝炎进行治疗前分期。（Perrillo, 1997; Saadeh et al. 2001）。在HCV RNA检测方法应用之前，ALT检测是治疗的应答的监测指标。然而生化学应答即ALT水平恢复正常并不能一直与病毒学应答即血清HCV RNA转阴相符合（Marcellin et al. 2001），因此，现在认为HCV RNA水平是监测患者对聚乙二醇化-干扰素治疗应答的主要指标。AMPLICOR HCV MONITOR （ Version 2.0）是用于病毒负荷的定量、监测患者对治疗应答的产业化标准试剂盒。用此试剂检测丙型肝炎患者基线血清标本或未治疗患者的血清标本时，这些标本的HCV RNA水平可能超出线性检测范围的上限即800,000IU/mL或2,000,000拷贝/mL，需对标本稀释100倍（AMPLICOR HCV标准检测试剂盒操作步骤）。丙型肝炎抗病毒治疗的疗程和预后均与治疗前HCV RNA水平有关(Davis & Lau, 1997; Martinot-Peignoux et al. 2000)。治疗欧洲肝脏研究协会(EASL)与美国国立卫生研究院（NIH）指导原则(EASL International Consensus on Hepatitis C, 1999; Consensus Development Conference Panel Statement, 1997)建议：血清HCV RNA阳性，伴有中度或重度炎症坏死，伴或不伴肝纤维化的患者均应接受治疗。治疗前HCV RNA水平较高和/ 或HCV基因型为1型的患者对治疗的应答反应较差，但这不应该成为放弃抗病毒治疗的原因。若无其他的禁忌症，对从未接受过抗病毒治疗的丙型肝炎患者，-干扰素与病毒唑联合治疗应成为一线治疗方法。对单用-干扰素治疗后复发者也应该采取联合治疗方案，或采用高剂量-干扰素治疗12个月。然而，随着最新的聚乙二醇化干扰素的诞生，这些指南需要重写，所建议的治疗方法需要修改。NIH会议已在2002年6月召开，而EASL将在2003年2月召开，均将在会议上对今后丙型肝炎的治疗展开讨论。2002年2月，在法国巴黎召开的丙型肝炎共识会上提出的建议已经发表，其中建议对法国HCV感染的患者使用聚乙二醇化干扰素治疗。聚乙二醇化干扰素与病毒唑联合治疗已经被推荐用于未接受-干扰素治疗、无使用干扰素及病毒唑禁忌症患者、单用-干扰素治疗后复发者以及单用-干扰素无效者的治疗选择。-2a聚乙二醇化干扰素 (PEGASYS，40 KD)的临床试验结果（参见本文第三章）显示，疗程应依据HCV基因分型而定。HCV 1型患者在治疗12周后HCV RNA转为阴性或与基线相比下HCV RNA水平下降了2个Log 以上，则疗程应为48周。如果治疗12周后不能达到这一目标，并且治疗的目的是清除病毒，那么治疗即可停止，因为即使继续治疗，治疗失败的可能性也相当高。然而，如果发生生化学应答，且治疗的目的是为了减缓肝脏损害的进展速度，那么治疗仍可继续下去。与标准治疗方案类似，-2a聚乙二醇化干扰素与病毒唑联合治疗对于HCV 2型和3型患者，疗程需要24周。HCV4型患者在治疗上较为困难，建议给予48周的治疗。同样的疗程也适用于HCV5型和6型。Foster提出，对于HCV2型和3型患者肝脏组织活检不再是必须的检查。法国的丙型肝炎诊治指南也支持这一观点，指出如果治疗的目的是将病毒清除，那么对HCV 2型和3型患者来说肝脏组织活检可能不是必须的。在治疗后随访期结束时进行肝组织活检的指征仅仅是无病毒学应答，但需了解组织学改变，以决定今后的治疗的患者。举例来说，这些“指南”提出，对于那些无病毒学应答的患者，如组织学上有所改善，可以单一地使用聚乙二醇化干扰素“维持治疗”，以减缓肝纤维化的进展。这种“维持治疗”的持续时间应根据生化学的疗效和患者的耐受性来决定。对慢性HCV感染的治疗目的是清除病毒、减缓或逆转疾病的进展、改善肝脏组织学损害、减少肝细胞癌的发生和提高健康生活的质量。在治疗结束和随访24周结束时分别进行病毒学应答检测。在随访期结束时HCV RNA仍为阴性者称为病毒学持久应答(Lindsay, 1997)。治疗应答的预测越来越多的证据表明，病毒特异性的因素能预测干扰素对HCV感染患者的治疗效果，如病毒基因型和负荷量可影响治疗成功率(Trepo, 2000)。对1型和4型患者的治疗较2型和3型困难(Davis & Lau, 1997; Koshy et al., 2000; Shiratori & Omata, 2000; Zylberberg et al., 2000a; Nishiguchi et al., 2001)；治疗早期HCV水平即有明显下降者容易达到持久病毒学应答，反之，如早期HCV水平下降不明显者常不易达到持久病毒学应答(Karino et al., 1997; Fallows et al., 2000; Lee et al., 2000; Min et al., 2000; Neumann et al., 2000; Saito et al., 2000; Ferenci et al., 2001, Fried et al., 2002)。一些研究还发现，治疗之前患者特异性因素(如：男性、非洲血统、老年、饮酒)和疾病特异因素(如：进展性肝纤维化和肝硬化，混合型冷球蛋白血症)也与疗效有关(Davis & Lau, 1997; Schalm et al., 1997; Poynard et al., 1998; Lee et al., 2000; Zeuzem et al., 2000a)。同时感染了HCV和HIV的患者肝脏疾病的进展通常加速，主要是因为HIV感染后引起的免疫缺陷所致。尽管这些患者对干扰素治疗的应答率与单纯HCV感染者相似，但CD4细胞数量低、HCV RNA水平高的HIV和HCV重叠感染者对干扰素治疗的应答反应较差(Soriano et al., 1999)。治疗选择干扰素/病毒唑单用-干扰素治疗，甚至是大剂量治疗，其病毒学持久应答率还是很低。目前认为-干扰素与病毒唑的联合治疗是慢性丙型肝炎的标准治疗方案。对从未接受-干扰素治疗者，干扰素与病毒唑联合治疗的持久病毒学应答率（33%41%）显著高于单用-干扰素治疗（6%16%）(McHutchison et al., 1998; 1999)。还有一些因素也与联合治疗的效果相关，如长疗程（如48周）可对提高HCV1型患者的疗效，而对于2型和3型的患者，48周的疗效与24周的疗效相当(Poynard et al., 1998)。病毒负荷高，即2,000,000拷贝/mL(相当于800,000IU/mL)、进展期肝纤维化均可影响干扰素与病毒唑联合治疗的疗效。这些患者通过延长疗程有助于提高疗效。（图1-3）。表1-3：干扰素-2b与病毒唑联合作为起始治疗：治疗前影响因素与持久病毒学应答率的关系（来自McHutchison & Poynard, 1999）影响因素 干扰素/安慰剂 干扰素/病毒唑 干扰素/安慰剂 干扰素/病毒唑 24周 24周 48周 48周HCV基因分型1型 2% 17% 9% 29%2或3型 15% 66% 31% 65%病毒负荷2x 10 6 拷贝/mL 4% 27% 10% 38%2x 10 6 拷贝/mL 9% 43% 30% 45%纤维化分期3或4 5% 23% 12% 36%0或1 5% 36% 18% 43%聚乙二醇化干扰素大量临床试验结果显示，超过一半的患者单用-干扰素治疗或用-干扰素与病毒唑联合治疗都不能产生长期应答。聚乙二醇化-干扰素无论单用或与病毒唑的联合治疗慢性丙型肝炎，其疗效明显高于常规的-干扰素。目前有两种聚乙二醇化-干扰素可以使用，即PEGASYS (-2a 聚乙二醇化干扰素，40KD，商品名“佩格欣”) 和PegIntron（2-2b 聚乙二醇化干扰素，商品名“佩乐能”）。目前，还有一些治疗丙型肝炎药物正在研制中，可以单用或与聚乙二醇化干扰素联合治疗丙型肝炎。这些药物包括：金刚烷胺、白介素-12、mycophenolate mofetil,、二氢氯化组胺、-胸腺肽和VX-497。特殊患者的处理无应答与复发一些特殊的患者群体需要不同的治疗方法。其中包括无应答和复发的患者。增加-干扰素治疗的疗程或剂量对这些患者来说并无多大的长期益处；无应答的患者再用-干扰素与病毒唑联合治疗，应答率仍低于20% (Cummings et al., 2001)，复发的患者再用-干扰素与病毒唑联合治疗，应答率则大约在40%左右(Cavalletto et al., 2000)。因此需要寻找新的可供选择的治疗方法。研究显示，尽管并不能清除病毒，对无应答的患者进行治疗可阻止其纤维化进展为肝硬化或肝细胞癌(Poynard et al., 1999)(图1-4)。对这些患者来说继续使用干扰素治疗可能有益。目前，几个应用PEGASYS治疗无应答患者的研究正在进行之中。其中一个研究是观察长达数年的低剂量PEGASYS维持治疗对肝纤维化的长期作用，这项研究得到NIH的资助。对无应答的HBV患者使用大剂量的PEGASYS与病毒唑联合治疗的疗效研究正在进行之中。PEGASYS与其他抗病毒因子如mycophenolate mofetil、金刚烷胺和-胸腺肽等联合治疗的疗效和安全性也在观察之中。图1-4：对-干扰素无应答者进行维持治疗，肝脏组织学上的改善（Shiffman et al., 1999a）。肝硬化患者慢性HCV感染与进展性肝脏疾病患者对干扰素治疗的应答较差，这已经得到公认（Idilman et al., 1997; Everson et al., 1999; Shiratori et al., 1999; Valla et al., 1999）。由于肝硬化失代偿期患者的预后差估计其5年生存率仅50%(Schalm et al.,1997)，因此，在进入失代偿期前对患者的有效治疗是重要的。在第三章中将介绍PEGASYS在肝硬化代偿期慢性HCV感染者治疗中的良好病毒学及生化学作用(Heathcote et al., 2000a)。 HCV与HIV重叠感染的患者对HCV与HIV重叠感染患者的治疗是一个特别的挑战，因为这些患者具有其特殊性： 与HCV单纯感染的患者相比，疾病的进展速度加快，加速了7倍之多(Lesens et al., 1999) 增加了肝硬化的危险性，也缩短了发展到肝硬化的时间（感染HCV后10年内）(Romeo et al., 2000) 增加了病死率(Darby et al., 1997; DiMartino et al., 2000) 增加了从代偿期肝硬化转变为失代偿期的可能性 (Soriano et al., 2002) 与HCV单纯感染的患者相比，其发生肝脏相关死亡的危险性增加达5倍之多(Darby et al., 1997) HCV复制增加8倍(Eyster et al., 1994).需要有更新更有效的治疗策略来增加HCV与HIV重叠感染患者的治疗成功率。一个多个国家参与的、评价PEGASYS单用或与病毒唑联合治疗HCV与HIV重叠感染患者的疗效和安全性的随机III期临床试验正在进行之中(APRICOT)。丙氨酸转氨酶水平持续正常的患者估计有20%30%的慢性丙型肝炎患者的丙氨酸转氨酶水平持续正常。资料显示，这些患者对单用-干扰素治疗或-干扰素与病毒唑联合治疗的生化学和病毒学应答率与ALT水平升高患者近似(Marcellin et al., 1999; Gordon et al., 2000)。一项对ALT水平持续正常慢性HCV感染者应用PEGASYS与病毒唑联合治疗24周和48周，以评价PEGASYA的疗效与安全性的研究已经完成，将在DDW2002年年会上（Digestive Disease Week Annual Meeting）报告此项研究的结果。肝移植患者HCV相关性肝硬化是肝移植的主要原因之一。肝脏移植后HCV感染复发可大大降低肝移植患者的生存率。预防或消除肝移植后HCV感染复发的策略并不是很成功(Berenguer et al., 2001)。多项开放、多中心、随机的用PEGASYS预防肝移植患者HCV感染复发的疗效和安全性的临床试验正在进行；另外一项用PEGASYS治疗肝移植后HCV感染患者的疗效与安全性的研究目前也正在进行中。此外，最新数据显示，每天使用低剂量-干扰素(3.01.5 MIU)， 使血清中-干扰素浓度持续稳定，能使肝移植后HCV感染复发患者的肝组织学得到改善(Cotler et al., 2001)。这些发现提示，聚乙二醇化干扰素将适合于肝移植后HCV感染的维持治疗。终末期肾脏疾病患者目前估计，10%20%