吴一龙NSCLC个体化靶向治疗.doc

NSCLC个体化治疗作者：广东省人民医院吴一龙 来源：中国医学论坛报 日期：2011-05-12吴一龙教授，博士生导师，国务院特殊津贴享受者。国际肺癌研究会（IASLC）分期委员会委员，CancerLetters、循证医学杂志等10余家中英文杂志主编或编委。晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的分子靶向治疗进展较快，表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）仍是NSCLC靶向治疗领域的研究热点，近年有较多研究结果公布，这为更好地在临床上应用EGFR-TKI提供了有益参考。中国人群与欧美人群肺癌发病的分子事件不同，提示不同种系人群对分子靶向治疗的反应可能不同，应给予个体化治疗。广东省人民医院对于EGFR-TKI在国人中的应用进行了多项转化医学研究。EGFR-TKI 靶向药物EGFR 基因突变的预测价值IPASS 研究证实，EGFR 突变状态是EGFR-TKI一线疗效的决定性预测因素；该研究入组患者中包括了部分中国患者。其结果显示，EGFR基因突变患者一线使用吉非替尼的无进展生存（PFS）远优于单纯化疗组，也优于无EGFR突变而使用吉非替尼的患者。随访两年的结果显示，对于EGFR突变型和野生型患者，吉非替尼用于一线治疗的总生存（OS）率与用于二线治疗无差异（EGFR突变组：21.6%对21.9%；EGFR野生组：11.2%对12.7%）。这一结果似乎提示，吉非替尼一线治疗或二线治疗疗效一致。但IPASS研究的主要终点是PFS，研究中OS干扰因素较多，可能影响OS 的分析结果。目前仍主张对于EGFR突变患者，一线应用吉非替尼治疗。OPTIMAL研究是中国胸部肿瘤协作组（CTONG）进行的一项研究，纳入165 例EGFR 突变（19 外显子缺失或21 外显子L858R 突变）、既往未接受过化疗的B/期NSCLC患者，随机分为厄洛替尼单药组或吉西他滨+卡铂化疗组。结果显示，两组患者的PFS 期分别为13.1 个月对4.6 个月（HR为0.16）。这是迄今为止，在所有关于晚期肺癌分子靶向药物治疗的临床试验中，首次获得如此令人欣喜的HR换言之，84%的患者在使用厄洛替尼后，疾病进展显著延缓。与化疗一样，耐药也是影响EGFR-TKI疗效的一大挑战。EGFR-TKI 耐药存在三种情况：一是合并cMET扩增的原发耐药；二是合并存在第二种EGFR 突变如T790M的原发耐药；三是获得性耐药，长期用药诱发了新的突变（图1）。病例1 原发耐药。患者原发病灶同时存在EGFR 19外显子缺失和cMET扩增，应用靶向药物治疗30天时，疾病明显进展。病例2 原发耐药。患者应用EGFR-TKI治疗仅55天，即出现疾病进展；基因检测显示，其同时存在21外显子和T790M突变；伴有21外显子突变者的PFS期多超过10个月，可能因合并存在的T790M突变促进了疾病进展。病例3 获得性耐药。患者基线时存在19外显子缺失，经长期EGFR-TKI治疗后，病灶基本消失，并维持缓解近2年；2年后，在原部位复发，组织活检显示出现T970M突变。图1 TKI 耐药病例肿瘤异质性同一个体不同病灶对EGFR-TKI的反应性可能存在差异，即肿瘤异质性。我课题组连续纳入一组NSCLC患者（431例，其中EGFR突变183 例，占28.3%）进行随访，对其中17例出现疾病进展者的继发病灶进行了再次手术或活检，从EGFR基因型角度进一步探讨了肿瘤异质性。结果显示，对于11 例未接受EGFR-TKI 治疗的患者，其继发病灶的EGFR基因型存在3种情况：单克隆（6 例），EGFR 基因型无明显变化； 多克隆（3例），EGFR从突变型变化为野生型； 多克隆（2 例），EGFR 从野生型转换为突变型。在6 例用EGFR-TKI 治疗的患者中，2例为单克隆，4例为多克隆，出现新的外显子缺失（图2）。病例1 患者原发灶EGFR基因19外显子缺失；术后未行治疗，12 个月后发现另一处新发病灶，再次手术切除病灶后检测提示EGFR突变同前；5 月后左肺再次出现病灶，术后基因检测结仍同前。病例2 患者右下肺切除后对病灶的检测结果为EGFR 基因21 外显子缺失，19 个月后左肺出现病灶，活检后行基因测序，发现EGFR由突变型转换为野生型。 病例3 患者原发灶合并存在EGFR野生型和突变型，术后22 个月在其他部位出现新病灶，多点活检行基因检测显示，EGFR 均为突变型（A 图）；有新的突变发生（B图）。 图2 肿瘤异质性图解化疗与靶向治疗的序贯次序在体外试验中，对同一肺癌细胞株给予不同组合顺序的紫杉醇和吉非替尼处理，结果显示，化疗靶向药物模式对细胞株增殖的抑制作用最强，而靶向药物化疗方案的抑制率明显降低。这一结果初步显示了不同序贯方法对疗效的影响。2009 年完成的FASTACT 研究是一项探索化疗厄洛替尼序贯治疗的期研究。结果显示，化疗厄洛替尼组患者的PFS 期优于化疗组（31.3 周对21.7 周）。这一结果与细胞实验结果相符。在FASTACT基础上启动的FASTACT 2研究涉及了7个国家和地区的28 家医疗中心，目前450 例患者已入组完毕，明年将完成随访。期待这项研究的结果能为化疗与靶向药物的合理序贯使用提供新的证据。肺癌脑膜转移50%的肺癌可能出现脑转移，脑转移是影响肺癌临床疗效的一大挑战。研究显示，对于脑脊膜转移患者，可通过提高脑脊液中的EGFR-TKI浓度克服耐药，使患者获益。我课题组对1例脑膜转移患者进行的临床治疗，其结果也显示，在用3倍剂量的EGFR-TKI（750 mg）治疗后，患者症状明显缓解，第34天神志完全恢复；血癌胚抗原（CEA）水平在出现脑膜转移后显著升高，在EGFR-TKI加量后显著下降。该患者目前仍生存。EML4-ALK 融合基因新的NSCLC治疗靶点EML4-ALK融合基因是2010年ASCO年会的一大亮点。国外研究报告，NSCLC 中EML4-ALK 融合基因的阳性率约为5%，我课题组对114例中国肺腺癌患者进行检测，发现EML4-ALK融合基因的阳性率高达11.6%。Kwak等的研究显示，在该融合基因阳性的患者中，疾病控制率（DCR）达87%，有效率（RR）为57%。进一步分析显示，融合基因阳性患者无论吸烟与否或吸烟量如何，接受针对该基因的靶向治疗都能获得良好疗效，目前正在进行两项针对该融合基因的靶向药物Crizotinib 的临床研究（PROFILE 1007 研究和PROFILE 1005 研究），中国关于EML4-ALK融合基因靶向治疗的临床研究也已启动。Crizotinib 虽处于临床试验阶段，但已有研究显示，接受该药物治疗后复发的病例存在该基因新的突变（4374 G-A 或4493C-A），这可能是导致耐药的原因。cMET 扩增我课题组对127例NSCLC患者进行检测的结果显示，在未接受过EGFR-TKI治疗的患者中，3.8%存在cMET扩增。与哈佛大学联合进行的一项研究显示，预先存在cMET扩增的患者占16.5%，但cMET拷贝数很低，不到1%；而一旦发生耐药，预先存在的cMET拷贝数显著增加，提示cMET扩增主要是由药物诱导产生的。一项多中心双盲安慰剂对照期研究（OAM4558g）纳入B/期NSCLC患者128例，随机给予厄洛替尼+cMET 单抗或厄洛替尼+安慰剂治疗。结果显示，cMET 强阳性（+）患者在联合使用cMET 单抗时，PFS和OS显著改善（HR分别为0.56、0.55），而cMET低表达者加用单抗后，PFS期和OS期反而缩短（HR分别为2.01、3.02），提示检测cMET 扩增水平是选择联合单抗治疗与否的条件。目前，期研究正在设计中。展望靶向药物相关临床实践显示，即使病灶出现缓慢进展，继