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系统性自身免疫性疾病合并肿瘤的治疗措施2014年08月22日17:20来源：中国医学论坛报文章作者：复旦大学附属中山医院风湿免疫科 马莉莉 姜林娣风湿性疾病包括系统性自身免疫性疾病（AD）和炎症性疾病，其中弥漫性结缔组织疾病是经典的系统性AD。大样本队列研究和病例对照研究均提示，AD患者较一般人群肿瘤的患病率明显升高。2009年，美国临床肿瘤学会（ASCO）一项调查结果显示，干燥综合征患者发生边缘区淋巴瘤的风险是一般人群的6.6倍，霍奇金淋巴瘤在系统性红斑狼疮（SLE）患者的发病率较一般人群升高3.5倍，类风湿关节炎（RA）患者易发生弥漫大B型细胞淋巴瘤。除血液系统肿瘤比较常见外，AD因病因、疾病人群特征、受累的系统、治疗药物等不同，可伴发不同类型的肿瘤。20082009年，美国加利福尼亚公共卫生研究所分析肿瘤登记数据，发现男性RA患者罹患肺癌、肝癌和食道癌的风险明显增加，而女性SLE患者更易合并肝癌和生殖道肿瘤。台湾长庚医院搜索20032007年健康保险重大疾病登记数据库显示，皮肌炎和多发性肌炎患者合并肿瘤的总体标化发病率（SIR）分别为5.3695%可信区间（CI）4.126.87和1.80（95%CI1.102.79），值得注意的是在诊断皮肌炎和多发性肌炎的第1年内，肿瘤SIR分别高达24.55（95%CI18.6231.79）和9.17（95%CI4.8215.93）。肿瘤发生可早于、同时或晚于AD，无论是风湿病专科医师还是肿瘤科医师均需警惕两种疾病并存的可能。倘若两种疾病同时被诊断，基于循证证据的治疗方案选择将是一种挑战，因为目前缺乏基于两种疾病合并存在人群的设计严谨、样本量足够大的随机对照研究（RCT）。但是，临床上也不乏针对两种疾病有共性的治疗措施，且有些干预措施在其中一种疾病获得了高质量的循证证据，因此，仍能通过寻找不同等级的直接或间接证据来帮助AD合并肿瘤患者制定治疗措施。避免和治疗诱发因素与加重因素感染生物源性因素生物源性因素是启动AD与肿瘤发生的重要环节。一方面，病原体可能是两种疾病共同的危险因素，例如爱泼斯坦-巴尔（Epstein-Barr，EBV）病毒既被证实是SLE、RA等AD发病的驱动因素，同时也是肿瘤如淋巴瘤、鼻咽癌的病因；在队列研究和病例对照研究中还提示结核杆菌、支原体感染与肿瘤并存有相关性。另一方面，免疫抑制剂是缓解AD活动的主要治疗措施之一，但极易合并感染。2010年，桑塔纳（Santana）等系统综述了SLE、人乳头状瘤病毒（HPV）和子宫颈癌的关系，分析结果显示在SLE女性患者中，子宫颈癌患病率没有明显上升，但HPV感染率、感染所致的鳞状上皮损伤等癌前病变发生率显著高于一般人群，此外，癌前病变还与免疫抑制剂的使用有关。病毒疫苗的肿瘤预防越来越多证据涉及病毒疫苗对肿瘤的一级预防。以HPV和子宫颈癌为例，2012年，一项系统综述提示，注射HPV疫苗的女性发生HPV16相关宫颈原位癌的相对危险度（RR）为0.45（95%CI0.380.54），发生HPV18相关宫颈原位癌的RR为0.14（95%CI0.080.25）。另一些研究尝试应用病毒疫苗治疗肿瘤。2013年有两项临床试验，荷兰一项期临床试验，应用HPV16合成长肽疫苗治疗进展期或复发的妇科肿瘤，另一项为中国专家在鼻咽癌患者中开展的期临床试验，应用编码EB病毒抗原的重组改良载体疫苗治疗。这两项研究均显示良好的安全性，但治疗肿瘤的疗效评估证据尚不足。上述研究提示对高危人群在疾病发生前或发生后监测感染的必要性，根据患者特征与病原学检测结果，对感染微生物进行有效干预可能使患者更多获益。在AD合并肿瘤人群进行感染的三级预防可能使两种疾病同时得到不同程度的控制。药物除了对多数原位癌通过手术切除以及对少数AD单纯对症治疗外，大部分情况下，共存两种疾病的患者需要药物治疗。免疫抑制剂应用与膀胱癌环磷酰胺、甲氨蝶呤等药物最初被广泛应用于治疗肿瘤，后发现其免疫抑制的药理学特性，又在AD的治疗中发挥重要作用，目前环磷酰胺是重型SLE的一线药物，2013年欧洲风湿病联盟（EULAR）最新建议指出，甲氨蝶呤是治疗RA的锚定药物。但是，免疫抑制剂长期应用使罹患肿瘤风险增加不容忽视。1996年，谢里尔（Cheryl）等回顾性分析在美国国立卫生研究院（NIH）沃伦?马格努森（Warren G.Magnuson）临床中心随访的145例韦格纳肉芽肿患者资料，所有患者均接受了环磷酰胺治疗，7例患者发生了膀胱癌，发病率是美国一般人群的31倍。2001年，安（Ann）等搜索了瑞典住院患者注册系统，共追踪到了1065例韦格纳肉芽肿患者，膀胱癌的SIR为4.8（95%CI2.68.1），进一步证实环磷酰胺与膀胱癌的密切关系。免疫抑制剂应用与淋巴瘤免疫抑制剂直接或间接作用于淋巴细胞，削弱了免疫系统对肿瘤的监视能力，尤其是淋巴细胞本身发生的突变，致淋巴瘤的发生风险增加。2008年，加拿大拜尔纳茨基（Bernatsky）等开展的SLE药物治疗与肿瘤关联的病例队列研究显示，应用免疫抑制剂治疗的患者发生血液系统肿瘤的风险比比（HR）为2.29（95%CI1.025.15），在延长随访6年后，该研究小组又进一步排除了SLE疾病活动与肿瘤的相关性。免疫抑制剂应用与皮肤恶性黑素瘤2014年发表的有RA合成类和生物类、改变病情抗风湿药物安全性的系统综述中指出，肿瘤坏死因子拮抗剂，增加了RA患者恶性黑素瘤发生风险（HR为1.5）。抗肿瘤药物与自身免疫性疾病研究发现抗肿瘤药物可诱发AD。例如博来霉素主要用于治疗生殖细胞肿瘤、头颈部肿瘤，横断面研究发现2%46%应用者发生肺间质纤维化等肺损伤；治疗肝癌、血液系统肿瘤的干扰素能诱发SLE。因此，AD合并肿瘤患者来说，根据所患疾病的特征，避免选择加重任何一方的药物显得尤为重要。其他影响因素环境中某些理化因素是AD和肿瘤共同的致病原因或加重因素。例如，铅接触者肺癌、淋巴瘤、白血病发生概率增加，铅又与雷诺现象、血管炎、骨关节炎等有关；紫外线的过度暴露造成皮肤癌高发，同时，紫外线引起的光过敏是SLE的重要诱发因素；烟草、酒类等摄入过多是肿瘤的危险因素，也是AD的可能诱因与预后不良因素。采集患者病史时，职业史和个人经历的详细询问有利于发现这些因素的存在，并制定针对性的处理措施，如脱离特殊工作环境，加强毒物排除，预防性措施如使用防晒乳液、遮阳工具在内的紫外线防护手段，戒烟戒酒等健康宣教。药物的选择自身免疫性疾病（AD）合并肿瘤患者尽可能选择对两种疾病皆有利的药物，权衡利弊，避免有确切或可疑有害证据的药物，例如合并淋巴瘤或皮肤恶性黑素瘤患者避免应用肿瘤坏死因子拮抗剂。非甾体类抗炎药（NSAID）NSAID是类风湿关节炎（RA）、强直性脊柱炎等炎性关节病的首选治疗药物。2013年我国学者一项荟萃（Meta）分析证实NSAID对非吸烟人群膀胱癌的发生有明显保护作用相对危险度（RR）=0.57。另一项Meta分析研究了NSAID与恶性黑素瘤的关系，仅在病例对照研究中发现NSAID能降低黑素瘤的发生RR=0.88，95%可信区间（CI）0.800.96，队列研究不支持两者的相关性。这些研究结果，在某种程度上，为我们处理类似合并症患者提供循证决策依据。羟氯喹该药为系统性红斑狼疮（SLE）的基础治疗药物，2010年一项系统综述表明羟氯喹能降低SLE疾病活动性，延长患者生存时间，并特别提到羟氯喹对SLE患者预防肿瘤发生有保护作用。羟氯喹能稳定溶酶体膜，是重要的细胞自体吞噬抑制剂，而自体吞噬增强是肿瘤细胞抵抗治疗的机制之一，因此，在临床上尝试羟氯喹单用或联合其他化疗药物治疗乳腺癌、肝癌、肺癌等。例如，2012年，针对进展型非小细胞肺癌的期随机试验，7例患者单用羟氯喹，19例患者联合羟氯喹和厄洛替尼，羟氯喹最高剂量应用到了每日1000mg，显示较好的安全性。新型抗肿瘤药物除环磷酰胺、甲氨蝶呤等传统的抗肿瘤药物，因其免疫抑制作用而用于治疗AD，许多新型抗肿瘤药物同样对免疫系统发挥作用，被逐渐尝试用于治疗AD，其中，比较成功的例子例如利妥昔单抗。2012年，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南将利妥昔单抗列为慢性淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤等疾病的一线治疗药物，2013年一篇有关利妥昔单抗治疗弥漫大B型淋巴瘤系统综述的综述（overview of systematic reviews）显示，利妥昔单抗已成为淋巴瘤治疗的核心药物。此外，利妥昔单抗对通过CD20（）B淋巴细胞的清除发挥出其对体液免疫明显的抑制作用。2013年，欧洲风湿病联盟（EULAR）对RA治疗的建议中推荐利妥昔单抗为传统合成类和一线生物类改变病情抗风湿药达标治疗不成功的替代药物，在合并淋巴瘤、结核杆菌感染或既往有脱髓鞘病史的患者中，利妥昔单抗可以作为一线生物制剂，部分专家建议除合并淋巴瘤可以治疗外，RA合并其他类型的肿瘤也可以使用利妥昔单抗，因现有研究未发现其致肿瘤风险。2014年，西班牙一项利妥昔单抗治疗非肾受累的SLE有效性和安全性的系统综述提示，利妥昔单抗可以改善疾病活动度、低补体血症和抗dsDNA抗体阳性等免疫学指标以及减少糖皮质激素剂量相关副作用，对关节炎和血小板减少有显著疗效。同样，近期发表的系统综述也证实利妥昔单抗对抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎、多发性硬化等疾病治疗的有效性。肿瘤的外科干预对于符合手术指征的AD合并肿瘤的患者，应尽可能创造条件进行手术切除肿瘤病灶，特别是由肿瘤诱发或与肿瘤关系密切的AD，如皮肌炎和（或）多发性肌炎等，肿瘤的切除减少了AD的抗原来源，使后者得到一定程度的缓解。2008年，安德拉斯（Andrs）等报道一项有21年临床数据的回顾性研究显示，外科治疗肿瘤1个月后，肌炎患者肌酸激酶和乳酸脱氢酶均显著下降。循证决策2000年，加拿大著名流行病学专家古亚特（Guyatt）教授在美国医学会杂志（JAMA）上发表论著，提出循证决策的两个关键方面：证据应从最强到最弱分级；医疗决策仅依靠证据远远不够，还要考虑患者的价值取向和意愿。以疗效评价研究为例，临床研究证据根据来源、科学性、可靠性分成5级。1级：随机对照研究（RCT）的系统综述；2级：单个样本量足够的RCT；3级：设有对照组但未用随机方法分组的研究；4级：系列病例观察；5级：专家意见。本文在解答AD合并肿瘤治疗的临床问题时，从Pubmed上首先搜索系统综述和Meta分析，若缺乏最高等级研究，依次降级搜索。寻找到证据是循证决策的基础，但不是终点，更为重要的是评价文献的质量，以求找到最佳证据，并根据实际情况判断证据的可行性，最后，还应进行后效评价。这对临床医生提出了更高要求，除掌握疾病知识外，还要熟悉文献评价等统计学理论，但在实际临床实践中，这项费时费力的工作很难由一线医务人员完成。因此，一批如Best Practice、Up To Date、AJP Journal Club等二级文献数据库，组织专家完成了对特定临床问题的文献检索和评价，汇总相关研究结果并提出专家建议，成为循证决策重要的依据。但二级文献数据库主要覆盖常见临床问题，仍有相当一部分需从原始文献数据库