骨质疏松症骨转换生化指标的应用指南.doc

骨质疏松症骨转换生化指标的应用指南Guidelines for the use of biochemical markers of bone turnover in osteoporosis(2004)Yoshiki NishizawaTo*aka NakamuraHiroaki Ohta关键词：指导方针； 骨转换指标 ；骨质疏松症；介绍骨质疏松症的新定义和概念在1993年在香港举行的共识会议上通过了一个骨质疏松症的定义：骨质疏松症是“以骨量低下，骨组织微细结构破坏为特征，并导致骨脆性增加，易致骨折的一种疾病”。此后，这个定义一直在世界范围内被广泛应用，直到2000年的美国国立卫生研究院（NIH）的共识会议上才做出重大修正。根据会议陈述，骨质疏松症被定义为“骨密度降低导致患者发生骨折的危险性增高的一种骨骼疾病”。骨强度主要取决于骨密度（BMD）和骨质量。骨密度是指单位面积或体积的骨矿克数。最近BMD被定义为个体的峰值骨密度和骨峰值的吸收速率。骨质量由骨基质的特征决定，例如微结构、骨转换、微损伤的累积、钙化程度和胶原等。最近，有观点认为骨质量最好的临床评估手段就是用骨转换的生化指标来判定骨代谢状况。定义的变化可能是更多近期研究的结果，其中的一项研究证明骨折会常规发生，不论患者是否有适当的BMD水平。另一项研究显示，服用两种正规药物中的一种，患者发生骨折的风险并没有显著减少。这两种药物的其中一种药物能显著增加BMD，而另一种则适当地增加BMD。骨质疏松症治疗的改变作为对骨质疏松症概念的重要改动的回应，新的医学技术已经应用于它的诊断和治疗。引进了双能X线吸收仪，这种方法可以测量整个身体的BMD,促进了更精确的诊断标准的发展。在日本，骨转换指标的测量获得健康保险机构同意后，骨质量成了一个更广为关注的题。除此之外，许多抗骨吸收药物问世，能更好的预防骨质疏松症的发生。在日本，将来对骨质疏松症的处理将不会局限于它的治疗，会发展成为包括识别一个理想的峰值骨密度，并包括骨质疏松症进展的危险评估或与骨量减少程度相关的骨折的危险性增加的评估，还具有帮助那些受骨质疏松症困扰的患者提高生命质量的战略。因而，为骨质疏松症建立一个综合的临床体系需要大家共同的努力。骨转换指标测量含义的变化骨转换指标的检测最初是考虑作为BMD的一种替代，然而，这种观点已经改变了，此检测手段现已被用来评估骨质量和未来发生骨折的风险。因为新发明的抗骨吸收药物能显著抑制骨转换指标，骨转换指标的检测已经成为评估药效的有效方法。在日本，虽然临床实践中已经很重视骨转换指标的常规检测，但得出的数据还没有被充分利用，造成这个问题的主要原因是日本人中检测骨转换指标缺乏详细的临床指南，此类指南在其他国家有。因此，在2001年，日本骨质疏松学会第一次确立了一系列骨质疏松症骨转换生化指标的应用指南。此后，我们尝试去鼓励大家在临床实践和运用中使用骨转换指标，例如用于认证治疗骨质疏松症的药物。迄今为止，我们已经列出2004年指南的计划。指南的变动我们回顾了制定指南中存在的问题，重点放在那些与骨转换指标和BMD的变化相关的论题，并在2001年和2002年的指南上得到了确认。通过这些努力，在最新的指南版本中做出了一个重要的修正。强调在骨质疏松症患者中进行骨转换指标的再评估是有必要的。过去“骨吸收指标”和“骨形成指标”人们以为这两种不同的骨转换指标反应了BMD的不同方面。这个术语让一些人相信，两者比率的变化可指示BMD的变化。然而，这只能在年轻人群中被证明，在老年人和/或患骨质疏松症的人群中不行（此问题我们稍后再做讨论）。在骨质疏松症的诊断中，骨转换指标和骨密度是骨强度的两个显著特征。在NIH共识会议上的声明中也提示，这两个因素是骨强度的独立指标，互相之间没有必然联系，至少在骨质疏松症中是这样的。换句话说，观察由药物导致的骨转换指标或BMD的变化能说明骨质疏松症的临床特征。建议性指南的原则建议性指南基于以下三个原则：1.建立起对骨转换指标和它们在骨质疏松症中意义的基本认识。2.提出骨质疏松症骨转换指标的显著参考价值，希望近期能被日本健康保险机构认同，也希望将来被广泛认同。3.对于从日本人中收集到的所有数据的预期价值应该同等对待，基于先前获得的数据，要确定每种指标的重要性，并且越快越好。另外，应分析从其他人群中获得的资料，以便进行比较。骨转换指标和骨质疏松症的检测脱氧吡啶诺啉交联（DPD），是一个羟吡啶胶原的交联，在纤维胶原的胞外突变过程中形成，在成熟胶原降解过程中释放。DPD的检测不受新生胶原降解或日常饮食摄入的影响，并对骨骼组织表现出很高的特异性。DPD在尿液中一半（约40%）以游离形式存在，另一半（约60%）以肽链的形式存在。用于检测尿中型胶原交联末端肽的高敏感性的免疫分析已经发展起来。测量型胶原氨基末端肽和型胶原羧基末端肽的小试剂盒在1990年代发展起来，在其他国家可以买到。最近，游离胶原末端肽（如DPD、NTX和CTX）已经确认为评估骨吸收的最佳检测手段。为了精确评估骨吸收，这些骨转换指标在尿液中水平需要通过肌酐清除率校正。用免疫分析法测量型胶原交联和相关物质来诊断骨质疏松症，以及其他异常骨代谢状态及代谢性骨病。在日本，已经对相关检测进行了大量的临床试验，并且收集了重要的临床数据。日本的健康保险计划在1999年12月第一次将骨质疏松症的骨转换指标DPD和NTX纳入报销范围。这两种物质归类于骨吸收指标，可用试剂盒在尿液中测量，使用酶联免疫分析法，商品名如Osteolinks DPD(Sumitomo Biomedical,Osaka,日本)和Osteomark(Mochida Pharmacential,东京，日本)。紧接着，尿CTX的检测的试剂盒（Fujirebio, 东京，日本)也在2003年通过认证。尿中游离DPD和末端肽的检测仪作为常规应用于临床实践中的同时，NTX和CTX也可在血中检测了。运用名为“Osteomark NTX Serum”（Mochida Pharmceutical）的试剂盒检测血清NTX的手段在2003年通过认证。骨形成指标是成骨细胞在发展的每个阶段的直接或间接产物。它们反映了成骨细胞功能和骨形成的各个方面，并且大多数是在血中测得的。碱性磷酸酶（ALP）作为骨形成指标之一，在骨形成和钙化中扮演了一个重要的角色。总的ALP血清库包括从各种组织例如肝、骨、小肠、脾、肾、胎盘中获得的同功酶。对于肝功能正常的成年人，血清中活跃的ALP大约50%从肝脏获得，50%从骨骼中获得。骨源性碱性磷酸酶(BAP)的免疫分析已广泛运用于代谢性骨病。现在在日本，一些BAP的定量测量已被用作评估手段。日本健康保险机构已通过代谢性骨病（包括骨质疏松症）的BAP免疫分析，和两种用于临床实验室使用的检测试剂，如Osteolinks BAP(Sumitomo Biomedical)(一种酶联免疫分析，EIA)和Ostase(SRL, 东京，日本)(一种免疫放射分析，IRMA)。虽然骨转换指标适用于骨质疏松症的诊断，但在日本，它们在健康保险项目的检测中的应用受到一些限制。在诊断为骨质疏松症的患者中，通过评估骨代谢状况来评估他们的治疗效果。此时，为评估治疗效果，骨吸收指标的测量只允许在治疗最初和在治疗最初的6个月内的一个特定时间进行。但用于比较的同时发生的骨吸收指标的测量还没被核准。在血的生化标志中，血清CTX作为一个骨吸收指标及型前胶原氨基端前肽作为一个骨形成指标的临床研究，还有待日本健康保险机构核准。检测骨转换指标的用处 骨质疏松症引起的骨折可被有效的预防。有三个方面可以评估骨质疏松症的正确治疗。第一个是对每个患者发生骨折的风险的个体评估；第二个是给予患者正确的药物选择；第三个是治疗效果的评估。评估骨折风险的标准包括BMD、已经存在的骨折、骨转换指标、年龄和摔倒的风险。正确的药物选择标准包括评估各种营养紊乱和骨代谢的水平。并且，BMD和骨转换指标的变化，新发生的骨折，生活质量（QOL）的变化是评估抗吸收药物的治疗效果的重要参数。由此，骨转换指标为我们提供了骨质疏松症治疗各个阶段评估的确切检测手段。虽然BMD的分析是一个重要的检测手段，检查方法却非常有限，且规程多种多样。作为一种选择，骨转换指标的测量可以从许多实验中心获得，最终提供更多可靠的结果。骨转换指标早期就有变化，与BMD的变化，骨折的风险和QOL的下降相比，变化程度更大。据报道，治疗早期的骨转换指标的下降会反映一个长期的骨折风险的减少。因此，对骨转换指标的正确评估，可以为是否继续一项特殊治疗提供早期指示。最近，有报道称BMD的增加不能解释抗骨吸收治疗减少骨折风险的作用。因此，骨转换指标的测量已经被认为是一个必要的手段，甚至可以检测BMD时也是一样的。结论是，测量骨转换指标来评估抗骨吸收药物的疗效是正确的。然而，现在还没有有效证据证明药物还有其它作用机制。骨转换指标的测量是预测新发骨折的一个独立因素，与BMD或新近发生的骨折分开考虑。这为有效减少高骨转换指标患者骨折风险的抗骨吸收药物的治疗提供了一个依据。实验结果显示在给予抗骨吸收药物后骨转换指标发生了相当大的变化。因此，抗骨吸收药物的应用可以提供另一种益处；告知患者这些变化能增加他们的依从性并减少早期放弃治疗的患者数量。骨转换指标对骨质疏松症的临床评估的确切用处收集和处理样本骨转换指标的测量显示每个参数一天内的变化。因此建议血尿样本要在经过一整夜禁食后的第二天清晨收集。然而，因为尿中DPD、NTX、CTX和血中NTX、PINP、BAP不受日常饮食摄入的影响，在这些样本收集前不需要禁食一整夜（注：血CTX会受日常饮食摄入的影响）。早晨第一或第二次尿样本用来测量DPD、NTX、和CTX，这个数据需用肌酐清除率校正。当骨转换指标的测量第一次用于评估治疗骨质疏松症的药物骨代谢状况时，任何影响骨或钙代谢的药物必须在最初测量前至少一个月开始停用。二膦酸盐的治疗要求在最初开始治疗前至少有一个6个月的清除期。当患者最近服用其它药物时必须用附加药物时，骨代谢可在应用其他药物治疗过程中被评估。对于同一个患者的重复测量必须在同样的实验条件下进行（例如：样本的收集时间相同）。参考值和异常范围鉴于患者的病理状态，通过骨转换指标评估的骨形成和骨吸收的程度在患骨质疏松症的患者身上不一致。许多患者的骨吸收程度超过骨形成程度。所以，诊断为骨质疏松症的患者在进行治疗干预前应同时测量骨形成指标和骨吸收指标。各个骨转换指标的参考范围是在健康绝经前妇女的平均值基础上确立的（平均值1.96SD，表2）。当表现为高水平的骨转换指标（即超过性别和绝经状况时的参考范围）时，需要考虑代谢性骨肿瘤、代谢性骨病、或异常钙代谢等（表3）另外，值得一提的是异常的骨转换指标说明在前3个月内发生过骨折，此骨折导致了附近的骨代谢加快。表2 骨转换指标的参考范围范围 参考人群骨吸收指标脱氧吡啶诺林交联 2.8-7.6nnol/mmol.Cr (年龄，30-44岁，女性)型胶原交联氨基末端肽（尿） 9.3-54.3nmolBCE/mmolCr (年龄，30-44岁，女性)型胶原交联氨基末端肽（血） 7.5-16.5nmolBCE/l (年龄，40-44岁，女性)型胶原交联氨基末端肽（尿） 40.3-301.4g/mmol.Cr (年龄，30-44岁，女性)骨形成指标骨钙素 7.9-29.0U/l (年龄，30-44岁，女性)型前胶原羧基端前肽 15.4-59.9ng/ml (年龄，40-44岁，女性)骨转换指标的参考范围是建立在健康绝经前妇女的平均值1.96SD范围内插入的数字说明数据收集的主体的年龄范围注：每个范围都有实验室之间的差异BCE， （骨胶原相似物）表3骨转换指标水平预示骨骼疾病（例如，转移性骨肿瘤）和异常改代谢男性 女性（绝经前） 女性（绝经后）骨吸收指标脱氧吡啶诺林交联（nmol/mmol.Cr） 5.6 5.6 13.1型胶原交联氨基末端肽（尿nmolBCE/mmol.Cr） 66.2 54.3 89.0 型胶原交联氨基末端肽（血nmolBCE/l） 17.7 16.5 24.0型胶原交联羧基末端肽（尿g/mmol.Cr） 346.1 301.4 564.8骨形成指标 骨钙素（U/L） 44.0 29.0 75.7型前胶原羧基端前肽 78 59.9 106.5（ng/ml）当骨转换指标表现为高水平时（超过平均值的范围1.96SD），考虑代谢性骨肿瘤、代谢性骨病或异常钙代谢。注：每个水平段都有实验室之间的差异BCE，（骨胶原相似物）用骨转换指标评估骨量减少和骨折风险高水平的骨转换指标表明骨代谢的加快，能暗示潜在的可能发生的骨量减少，这与骨量减少和骨质疏松症的危险因素无关。高水平的骨形成指标（超过参考范围的高值）和高水平的骨吸收指标（平均值+1.0SD；此均值根据健康绝经前妇女的标准确立）表明骨量减少的高危险性。目前，用骨转换指标来预测未来骨量的变化还没在患骨质疏松症的患者身上证实，因为他们的骨量早已经减少了。另外，流行病学研究已经报道了高水平的骨生化指标与骨质疏松症伴随的相关骨折风险增加有关（例如;椎体骨折和股骨颈骨折）。高水平的骨吸收指标（超过参考范围的高值，即平均值+1.96SD, 此均值根据健康绝经前妇女的标准确立）说明未来有很高的骨折风险。（表4）。表4.骨转换（吸收）指标的截点水平说明高骨折风险脱氧吡啶诺林交联 （尿nnol/mmol.Cr） 7.6 型胶原交联氨基末端肽（尿nmolBCE/mmolCr） 54.3型胶原交联氨基末端肽（血nmolBCE/l） 16.5型胶原交联氨基末端肽（尿g/mmol.Cr） 301.4骨折中高骨折风险的截点水平建立在平均值1.96SD(此均值根据健康绝经前妇女的标准确立）注：每个水平都有实验室之间的差异BCE（骨胶原相似物）用骨转换指标来评估药物选择（图1）骨转换指标的测量，尤其是DPD、NTX和CTX，对于选择合适的药物治疗是非常重要的信息。在有高骨转换水平（超过参考范围的高值）的患者的药物选择中，抗骨吸收药物，如二膦酸盐、雷洛替芬选择性雌激素受体调节剂：（SERM）、雌激素和活性维生素D3是被推荐的。另外，观察骨转换指标的同时，也要考虑患者的背景，如症状、并发症和药物敏感性/禁忌症等。图1通过测量骨转换指标来诊断骨质疏松症和选择药物。*二膦酸盐治疗至少需6个月的清除时间。*二膦酸盐，选择性雌激素受体调节剂（SREM，例：雷洛替芬），雌激素，降钙素和异黄酮是抗骨吸收的药物。用骨转换指标来来评估抗骨质疏松药物的疗效骨转换指标的测量与药效有关因为只进行骨转换指标的基线时测量不能预测药物的治疗效果，所以需要长期监测指标的变化水平。一种药物的治疗效果只有当骨转换的基线水平发生显著变化时才被认同。二膦酸盐，SERM和激素（雌激素）替代治疗在各个患者身上的疗效可以通过测量DPD、NTX、CTX、BAP或PINP来评估。用骨转换指标的测量很难评估其它骨质疏松相关药物的疗效。接受包含一个特定氨基组的二膦酸盐治疗的患者的尿游离DPD的变化比那些接受包含一个特定末端肽的二膦酸盐治疗的患者少。抗骨质疏松药物的治疗效果应该以微小显著变化（MSC）的形式评估。MSC显示绝经后妇女的清晨水平的每一日间的变化以两倍的百分比变化形式表现。（表5）表5 骨转换指标的微量显著变化（MSC）已被证实可提示骨质疏松症的存在指标 方法 单位 MSC%血清BAP EIA u/L 23.1尿液DPD ELISA umol/mmol.Cr 29.6尿液CTX ELISA g/mmol.Cr 51.1尿液NTX ELISA nmolBCE/mmol.Cr 35.0血清NTX ELISA nmolBCE/L 14.2当骨转换指标的水平没有显著变化时，除了实验条件是否相同(例如相同的样本采集时间)，首先要考虑检查药物的依从性。另外，可能的并发症，导致继发性骨质疏松症的可能性也需要考虑（表6）。对于用二膦酸盐的治疗，需要确定的是为了避免吸收问题，再服药和一餐之间需要有明显的间隔。如果药物依从性没有问题，要考虑假设对药物的反应不充足，增加剂量，或给予一种替代的药物。因为药物引起的DPD、NTX、CTX、BAP和PINP水平的变化很不明显，所以考虑测量其它种类的骨转换指标（如undercarboxylated）用维生素K2治疗时会减少）。骨转换指标的测量时间安排骨吸收指标DPD、NTX、和CTX等在治疗开始时测量，然后再开始治疗后的3-6个月再测定来计算变化的百分比。由于骨形成指标（BAP和PINP）的水平的变化比骨吸收指标的变化出现得晚，要求在治疗开始时和在此6个月后测量。当骨吸收指标的波动水平很大时，最好在治疗开始之前测2次或更多次，并且用平均水平作为基准。当检测水平不清楚时，有必要在3个月后重复测量，尽管这些实验在日本还没有被健康保险机构纳入补偿项目。表6 抗骨质疏松药物的疗效引致的骨转换指标的水平之间无显著差异的理由1.与人群的测量手段有关的理由治疗开始前或后不同的测量时间由于季节变异，患者状态导致的长期误差进行测量的实验室的变化2.不正确或不充分的药物依从性服药和进餐之间的间隔不够长（例如 二膦酸盐）不充分的药物依从性3.药物不引起骨转换的显著变化4.其它可能导致继发性骨质疏松症的并发症5.近期的骨折数据介绍有两项研究举例说明了骨转换指标的实验结果来帮助解释它们的变化。计算作为治疗效应的骨转换指标水平的百分比变化，并以其基于基线水平的变化来描绘每个结果。为了有效地向患者解释结果，一个阈值，作为微小显著变化（MSC），可包括在图表中。作为一种选择，骨转换指标测量的确