肠易激综合征的病因与发病机制.doc

肠易激综合征的病因与发病机制作者：孔庆建 张辉 孙波 张德军关键词 肠易激综合征；发病机制；发病因素 肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一种以腹痛或腹部不适伴排便习惯改变（腹泻、便秘）为特征的功能性肠病，须经检查排除可引起这些症状的器质性疾病，是一种生物心理社会病症。IBS也是一种最常见的功能性疾病，其发病率相当高，患者生存质量下降，治疗困难，因而被逐渐引起重视，但其病因和发病机制仍未完全明了。目前认为，IBS的病理生理学基础是胃肠动力学异常和内脏感觉异常，但造成这些变化的机制复杂，尚未完全阐明。主流观点认为是由于遗传（基因）和环境（如社会压力）等因素造成中枢神经和肠神经丛的调节失衡，从而导致肠运动力和感觉异常，引起症状。IBS还是一种多因素引起的疾病，目前对其病因和发病机制的研究也从多方面开展，提出不同观点，如肠道动力和肠道平滑肌功能障碍、内脏感觉异常、脑肠轴学说、精神心理因素、消化道激素及全肠道感染等。本文对上述几种观点做一概述。1 肠道动力和平滑肌功能障碍胃肠动力异常与IBS发病密切相关。正常时，结肠的基础电节律为慢波频率6次/min，而3次/min的慢波频率则与分节收缩有关。IBS患者中以便秘、腹痛为主者，3次/min慢波频率增加。正常人结肠高幅收缩波主要出现在进食或排便前后，与肠内容物长距离推进性运动有关。腹泻型IBS(D-IBS)高幅收缩波明显增加，且回肠推进性蠕动的增多可使多数患者产生腹痛。放射性核素显像技术显示，D-IBS口盲肠通过时间较正常人明显增快，而便秘型相反。胃肠动力异常除了小肠、结肠动力障碍外，还发现有些IBS患者有下食管括约肌静息压下降，收缩频率增加，胃排空速度减慢等改变。IBS患者为什么会有二种完全不同的胃肠动力异常表现，仍需进一步研究解决。2 内脏感觉异常肠道高敏感性是IBS发病的重要原因，IBS患者的排便与痛觉阈值均明显低于正常对照组。中山大学附属第一医院应用灌注导管测压也发现IBS患者对快速扩张感觉阈值显著下降，但症状严重程度与直肠运动和感觉功能无相关性1。在目前的研究中，对于肠道高敏感性产生和起作用的机制仍不清楚。3 脑肠轴学说消化道粘膜的免疫系统与神经体液一起参与胃肠道功能的调节。脑肠轴上复杂的神经内分泌免疫网络的调控及变化与IBS的发病有关。在IBS患者，中枢对内脏疼痛传入的下调功能减弱，而中枢某些区域的激活对痛觉起到放大作用。上海瑞金医院发现IBS患者在直肠气囊扩张120ml时脑岛皮质、额前皮质及丘脑的兴奋面积及MR信号变化幅度较正常对照组显著提高1。山东大学齐鲁医院通过检测内脏过敏大鼠在直肠球囊扩张下的脊髓诱发电位，发现N1、P1、N2、P2等波潜伏期低于对照组，而振幅高于对照组，提示内脏高敏与相应脊髓节段的敏感性相关1。5羟色胺（5HT）是脑肠轴调节和维持肠道正常生理功能的重要递质，在中枢情感、胃肠运动和感觉的调节中有重要意义。5羟色胺转运体（SERT）是一种对5HT有高度亲和力的转运蛋白，可将效应部位的5HT迅速再摄取，其基因多态性与IBS的易发性及特征性临床表现有关。VNTRs与5HTTLPR为研究较多的SERT基因转录调控区。VNTRs有STin2.12，STin2.10，STin2.9等3个等位基因，可形成STin2.12/12 、STin2.12/10、STin2.12/9、STin2.10/10、STin2.9/9等5种基因型；5HTTLPR可形成长型（L）和短型（S）2种等位基因，能形成L/L、L/S、S/S等3种基因组。王邦茂等2研究结果显示，VNTRs区：IBS患者STin2.12/10基因型频率明显高于DIBS、交替型IBS（AIBS）和对照组；DIBS，AIBS组L/S频率显著高于CIBS组； CIBS组12/12L/L基因型联合的频率显著高于AIBS和DIBS组。事实上，已知可能与IBS发病相关的诸因素皆可整合在脑-肠互动的框架进行研究。近年发现，免疫系统也可能参与IBS的发病。肠粘膜免疫系统的重要诱导部位是Peyer结（Peyer patch），并含有参与免疫应答的多种活性细胞，如：CD4+T细胞、CD8+T细胞、抗原呈递细胞等。韩炜等3研究发现：IBS患者存在外周血T细胞分布百分率异常，特别是辅助性T细胞分布抗原（CD4）百分率下降和CD4/CD8比值失调明显，与正常对照组的CD4/CD8比值比较，腹泻型组和交替型组明显下降，便秘型组明显增高。另外各型IBS患者IgA含量均较对照组显著增高，而各型之间IgM含量比较差异无统计学意义；各型IBS的C3、C4含量较正常组偏低，但差异无统计学意义。有关脑肠轴在IBS发病机制中的作用及其与IBS患者的病情轻重、发病类型及预后的关系仍需进一步的深入研究。4 精神心理因素IBS患者常有神经质、情绪激动、焦虑和抑郁等心理异常，而这些异常对胃肠道运动有明显影响。刘谦民等4研究显示：IBS患者与正常人的性格有着明显差异，性格可能在IBS的发病中起一定作用。目前，在有关精神因素在IBS发病学上主要有二种观点：一种认为IBS是机体对各种应激的超常反应；另一种认为精神因素并非直接病因，但可诱发和加重症状。同样致病因子作用于不同性格特点的人会有不同的结果，不同性格对疾病的发展、转归有明显影响，因此，培养良好的性格，矫正异常的心理，可能会减少疾病的发生，减轻临床症状，改善疾病的预后。5 消化道激素肠壁神经纤维内含有多种神经肽，这些肽能神经除参与调节肠道生理功能外，还在肠道的免疫及内分泌系统之间具有双向调节作用，而IBS的发病可能与其失控有关。在IBS患者中，多存在结肠粘膜肥大细胞（MC）数量的增多和周围神经肽表达的增强。第二军医大学长海医院1证明： IBS患者结肠粘膜MC数目显著增加，血管活性肠肽（VIP）、P物质（SP）含量增加，VIP及SP免疫反应阳性纤维表达增强，VIP及SP免疫阳性纤维与MC紧密毗邻且这些阳性纤维的强度、面积与MC的面积密度呈密切相关性，而且提示MC与VIP、SP免疫阳性纤维的相互作用在IBS内脏高敏感的病理生理过程中可能具有重要作用。靠近痛觉纤维的MC则直接通过分泌痛化学介质或间接改变肠道初级感觉神经元的感觉阈值来诱发腹痛。董文珠等5研究显示：IBS患者回肠末端、回盲部、升结肠MC明显增多（P0.01），乙状结肠MC则无明显变化，IBS患者MC存在显著变异。IBS患者肠粘膜SP免疫反应阳性纤维表达增强（P0.01），且其含量较正常对照组显著升高（P0.01）。肠道激活状态的MC可能在IBS中所表现的以动力改变、感觉异常为特征的内脏高敏感的病理生理过程中起到关键作用，而且MC可能是神经免疫链条中的一个重要环节，能将刺激的免疫反应信息传达到神经系统，并可接受神经系统调控，从而使靶器官产生进一步的免疫反应。一些非选择性的IBS患者结肠粘膜的诱导性一氧化氮合酶(iNOS)显著提高和表达，人类结肠iNOS的上调提示为一种炎性过程。6 全肠道感染以往曾认为IBS与肠道感染无关，但愈来愈多的研究提示，部分IBS患者症状发生于肠道感染治愈之后，其发病与感染的严重性及应用抗生素时间均有一定关系。肠道感染可导致粘膜下神经节数量减少，分泌细胞增加，固有层与上皮层CD3、CD4、CD8明显增加，肠道内细菌过度生长及菌群失调等，而这些都可能参与了IBS的发病。第三军医大学生物波中心1通过观察大鼠肠道常见细菌形成的潜生体（CGC）而发现，目前临床常用的抗生素，如环丙沙星、头孢哌酮等均可导致肠道菌群CGC产生，且诱导作用强，并进一步证实，有CGC定植的大鼠当给予灌喂辣椒刺激后，其大便含水量、排便次数、结肠肌电图等反应均与空白对照组和无CGC组有显著差异，而排除CGC定植能力后，上述指标则恢复正常，由此而提出CGC产生及肠道定植与IBS受刺激后发病有关。总之，IBS的发生是由多种因素共同作用的结果，对其研究虽已有长足的进展，但仍有较多的问题需进一步研究解决。深入对IBS病因及发生机制的研究可望开发出针对发病环节的治疗性药物，对IBS的诊断、个体化治疗、改善患者生存质量及愈后均有积极意义。7 参考文献1 胡品津，潘国宗.中华医学会第一届全国肠易激综合症学术会议纪要J.中华内科杂志，2003，42（9）：658-6592 王邦茂，王玉明，张维明，等.肠易激综合症患者5羟色胺转运体的基因多态性J.中华内科杂志，2004，43（6）：439-4413 韩炜，孙昭辉，李延青，等.肠易激综合症患者细胞和体液免疫网络失