第三章芳胺及芳烃胺类药物的分析.ppt

药物分析 药物分析专论 第三章芳胺及芳烃胺类药物的分析 定义芳胺类 氨基直接与苯环相连的药物芳烃胺类 氨基在烃基侧链上的药物分类根据结构分为 概述 芳胺类 酰胺类对氨基苯甲酸酯类苯乙胺类 氨基醚衍生物 1 基本结构与典型药物 苯胺酰基衍生物邻位或对位有取代基 一 结构与性质 一 酰胺类药物 2 性质 利多卡因酰胺基邻位上有两个甲基 有很大空间位阻 水解较为困难 80 硫酸溶液中加热 1 水解后可发生重氮化反应 具有酰胺结构的共性水解成芳伯氨基 发生重氮化偶合反应 3 碱性利多卡因侧链中具有叔氨N原子显弱碱性 能与酸成盐能与生物碱沉淀试剂或重金属离子反应 2 与FeCl3反应具有酚羟基或水解后能产生酚羟基 对乙酰氨基酚 4 紫外吸收具有苯环结构 有紫外吸收 二 对氨基苯甲酸酯类 具有对氨基苯甲酸酯基本结构具有游离的芳伯氨 或仲胺 基 1 基本结构与典型药物 盐酸普鲁卡因procainehydrochloride 苯佐卡因benzocaine 盐酸丁卡因tetracainehydrochloride 1 具有芳伯氨基发生重氮化或重氮化 偶合反应 2 具有脂烃胺侧链 弱碱性与酸成盐 与生物碱试剂反应 2 性质 3 具有酯结构 水解 4 具有苯环结构 紫外吸收 1 重氮化 偶合反应盐酸普鲁卡因 游离芳伯氨基在酸性溶液中与NaNO2发生重氮化反应 再与碱性 萘酚偶合产生红色偶氮化合物对乙酰氨基酚 潜在芳伯氨基水解后可得芳伯氨基 能发生类似反应 二 鉴别反应 盐酸丁卡因 芳香第二胺结构与NaNO2作用生成乳白色N 亚硝基化合物沉淀 2 三氯化铁反应对乙酰氨基酚 酚羟基与FeCl3作用显蓝紫色 3 与生物碱沉淀试剂反应烃胺侧链 颜色或熔点 鉴别常用生物碱沉淀试剂氯化金 碘 碘化汞钾 苦味酸TS 4 与重金属离子反应 1 铜盐 2 钴盐 5 水解产物的反应1 苯佐卡因 2 盐酸普鲁卡因 一 对乙酰氨基酚杂质检查 三 杂质检查 一般杂质 酸度 氯化物 硫酸盐 重金属 水分 炽灼残渣特殊杂质 乙醇溶液的澄清度与颜色 有关物质 对氯乙酰苯胺 对氨基酚 对乙酰氨基酚 对硝基氯苯为原料 1 乙醇溶液的澄清度与颜色 对乙酰氨基酚易溶于乙醇中铁粉作还原剂 乙醇溶液浑浊对氨基酚 中间体 有色氧化物 橙红色或棕色 2 有关物质 对氯乙酰苯胺 检查方法 TLC 1 样品液 2 对照液对氯乙酰苯胺乙醚溶液 50 g ml 检查方法 TLC 硅胶GF254 4 限量 3 点样量样品液 200 l点于硅胶GF254薄层板上对照液 40 l 3 对氨基酚乙酰化不完全或水解引入1 检查原理对氨基酚在碱性条件下 与亚硝基铁氰化钠作用 生成蓝色络合物 2 检查方法 2 限量0 005 四 含量测定 一 亚硝酸钠滴定法1 原理芳伯氨基 在酸性条件下与NaNO2反应生成重氮盐 根据消耗NaNO2量 计算含量潜在芳伯氨基药物 如芳酰氨基 硝基等 可先水解或还原 得芳伯氨基后 再进行测定 2 操作中的主要条件重氮化反应属于分子反应滴定液NaNO2及生成物重氮盐均不稳定反应速度受多种因素影响 1 反应速度与药物结构的关系 重氮化反应机制 1 氨基邻 对位有吸电基时 如 SO3H COOH NO2 X等 使氨基的碱性降低 重氮化反应速度加快 吸电基通过诱导效应使氨基上电子云密度降低 从而碱性降低 游离芳伯胺浓度增大 反应速度加快 2 相反 供电基 如 R OR 使反应速度降低 1 酸的种类重氮化反应在HBr HCl H2SO4中反应速度是HBr HCl H2SO4 KBr HCl 2 反应速度与酸及酸度的关系 理论上 芳胺 盐酸 1 2mol实际上 芳胺 盐酸 1 2 5 6mol原因 强酸性可加速反应重氮盐在酸性下稳定酸性下避免副反应发生 2 酸的用量 酸度过大 游离芳伯氨的量减小 成盐 影响重氮化反应速度 使反应速度减慢 酸度不足 未反应的芳胺与生成的重氮盐产生偶氮氨基化合物 温度升高 3 反应速度与滴定温度和速度的关系 反应速度加快重氮盐分解速度加快滴定液亚硝酸钠逸失速度加快 重氮化反应宜在低温下慢速进行 操作法 中国药典 在30 C以下 滴定管尖端插入液面下2 3处在不断搅拌下快速加入大部分标准溶液 约80 90 提出液面后缓缓 1 5min 滴 滴定至终点 提高初始反应速度避免HNO2逸失降低近终点滴定速度避免终点提前 2 指示终点的方法永停法电位法外指示剂法内指示剂法 中国药典主要采用永停滴定法 1 永停法 deadstop 终点前 回路中无电流 电流计指针摆动 回零终点时 溶液中存在微过量的NaNO2发生氧化还原反应 电流计指针不回零 在两个铂电极间外加10 200mV电压 并且在回路中串联一个灵敏的检流计 10A 9 格 导致在两电极间有电子流动 从而回路中有电流产生 使得电流计指针发生偏转并且不再返回零点 阴极 阳极 电极 甘汞 铂电极终点 溶液中稍过量的NaNO2使电位产生突跃USP采用这个方法指示终点 2 电位法 指示剂 淀粉 KI糊剂或试纸 原理 终点时 溶液中稍过量的NaNO2在酸性条件下氧化KI析出I2 I2遇淀粉显蓝色 3 外指示剂法 外指示剂法的缺点 溶液显强酸性 KI遇光能被空气氧化析出碘 近终点时 可呈现蓝色造成误判由于经常蘸取溶液试验 可造成滴定液的损失而引入误差方法难掌握 特点 操作简便缺点 生成重氮盐常带有颜色干扰指示剂颜色变化的观察应用 较少 4 内指示剂法 儿茶酚胺类 在苯环3 4位上有羟基取代 一 基本结构与典型药物 肾上腺素adrenaline 去甲肾上腺素noradrenaline 1 易被氧化邻苯二酚或苯酚结构 易被氧化呈色 3 具有旋光性具有手性碳原子 具有光学活性 2 显碱性具有烃胺侧链 显弱碱性 能与酸成盐 二 性质