中药作业-中药微球在肿瘤治疗中的应用.doc

中药微球在肿瘤治疗中的应用 微球(microsphere)是指药物溶解或者分散在高分子材料基质中形成的微小球状实体，常见粒径在1-40 m之间，属于基质型骨架微粒。药物制成微球后，因其对特定器官和组织的靶向性及微粒中药物释放的缓释性，已经成为近年来缓控释剂型研究的热点。微球根据材料可分为生物降解型、非生物降解型；根据临床用途可分为非靶向制剂和靶向制剂。我国在微球制剂领域的研究开始于20世纪70年代，随着微球制剂制备技术日臻成熟，中药微球靶向抗肿瘤药物不断涌现，从而为肿瘤的介入治疗提供了新的方法和手段（1）。1 中药微球的生物学特性11 缓释性药物包封在微球内后，具有明显的控制释放及延长药物疗效的作用。王胜浩等（2）对生物降解型左炔诺孕酮微球的体内释药特性进行了研究和评价。采用放射免疫法测定生物降解型左炔诺孕酮微球在大鼠体内的药代动力学，进行了体内外释药试验。左炔诺孕酮微球在大鼠体平均滞留时间(MRT)约为对照组左炔诺孕酮微晶的6.6倍，证明该微球有比较好的控释作用。12 靶向性微球的被动靶向作用体现在粒径上。肺靶向卡铂明胶微球对肺肿瘤小鼠抑瘤结果表明，微球对肿瘤有明显的抑制作用，且用药量较常规粉针剂减少一半时，仍有较理想的抑制肺肿瘤效果(3)。进一步的研究发现，连接有配基、抗体、酶的微球可主动地到达受体、抗原、酶底物等所在的靶部位，形成主动靶向微球。13 安全性由于在制备中可以通过控制微球的粒径而使药物具有靶向性，并使药物在靶区周围很快达到所需的药物浓度，从而降低用药剂量，减少药物对人体正常组织的毒副作用。莪术油明胶微球（4）的动物肝动脉栓塞研究结果表明，荷瘤大鼠平均肿瘤生长抑制率为94.5%，平均生命延长率为117.9%，与对照组相比，能显著性抑制肿瘤生长(P 0.01)和延长大鼠生存时间(P 0.01)。与地西泮普通片相比，地西泮缓释微球具有明显的长效作用，生物利用度明显提高，可在小于镇静剂量时即可产生明显的抗焦虑效应而不影响日常活动。14 稳定性一些疫苗、蛋白类药物在微球制剂的制备过程、贮存和释放过程中，某些不利条件常导致蛋白质失活。因此提高蛋白质的稳定性十分重要。何应等（5）研究了破伤风类毒素聚乳酸微球中，破伤风类毒素在制备过程、体内酸性环境以及微球附加剂中稳定性。实验采用分子排阻色谱法，聚丙烯酸胺凝胶电泳法，双向免疫扩散法。结果表明在制备过程和体内酸性环境中破伤风类毒素活性有轻微下降；附加剂增加微球包封率，改善药物释放，稳定蛋白质活性，尤其是具有多经基结构的附加剂。所以可以认为破伤风类毒素聚乳酸微球中的蛋白质在制备过程和体内酸性环境中基本稳定，聚乳酸微球可望发展成为疫苗控释系统。2 肿瘤介入治疗中常用的中药微球介入治疗应用中药制剂的主要机理是:直接作用于肿瘤细胞;通过栓塞周围血管，阻断肿瘤区血液供应使肿瘤坏死；活血化淤药可阻止肿瘤区周围纤维蛋白原沉积，使化疗药物进入肿瘤区发挥作用。由于中药抗癌为多途径进行，故不易产生耐药性，可以反复给药。目前介入治疗中常用的中药注射液有羟基喜树喊、华蟾素、斑鳌素、莪术油、榄香烯乳剂、鸦胆子油、康莱特注射液、爱迪注射液、复方丹参注射液等，中药微球有华蟾酥精微球、羟基喜树碱微球、莪术油微球、华西蛇毒微球等（6）。药物微球由于其缓释、靶向、栓塞的特性而广泛应用于子宫平滑肌瘤、神经系统肿瘤、骨肿瘤等的介入治疗中，显示出了优越的栓塞性能和良好的临床疗效。中药微球除具有以上的优点外，尚有低毒的优势，可减轻常规化疗药的骨髓抑制、肝肾功能损害及免疫抑制等不良反应。因此，近年来将中药微球应用于肿瘤的介入治疗成为介入治疗领域中的热点。21中药单体化合物的微球制剂中药单体化合物的化学结构和物理化学性质明确，其制备工艺和载体材料选择等方面与化学药比较接近，可以建立有效的质量监控指标和方法，进行深入的药理学研究。因而近年来对该类中药微球制剂的研究比较活跃和深入，涌现出大量具有缓释或靶向作用的中药单体化合物微球制剂。如紫杉醇缓释微球的制备。22单味中药提取物的微球制剂随着中药的提取、分离和精制技术不断完善，许多单味中药已经可以获得组成和药效都比较明确的有效成分提取物。这使得运用微球化技术研制该类中药的微球制剂成为可能。尽管目前此类制剂不多，但却具有很好的发展前景。莪术油为抗癌中药莪术经蒸馏得到的挥发油，不仅具有抗癌活性，还具有抗病毒、改善微循环等作用，是一种低毒性抗癌药物。将莪术油制成符合肝动脉的明胶微球制剂已取得较好实验效果。23中药复方的微球制剂目前，中药复方的微球制剂的数量还比较少，对其研究也不够深入。现阶段主要选择药味较少、作用显著、质量可控的中药复方开展微球制剂的研究。如对消化系肿瘤治疗效果较好的中药复方(主药为丹参、长不老、龙葵等药)化瘀散结的药物浸膏与5-FU复合，制成粒度、含药量、含磁量一定的磁性微球制剂，它可在体外磁场的定向引导下，浓集并滞留在靶区癌组织上，定位释放药物，从而提高了疗效，降低了不良反应。3 结论中药微球制剂具有缓释、靶向、减少药物刺激，降低不良反应，提高疗效等优点，使其在肿瘤治疗领域中具有很大的发展前途。但大多都还处在基础研究阶段，研究方向主要停留在制剂工艺和动物体内靶向分布，临床研究较少。同时，中药微粒制剂在制备工艺及质量控制等方而存在许多问题，如控制微球粒度、药物的突释等问题尚未得到有效解决。目前的中药微球制剂大多数是中药单体药物，中药复方因其药效成分非常复杂，发挥疗效的机制也不甚明确，因而在载体材料选择、处方设计、质量监控指标和方法的建立等方面都而临较大的困难。因此，中药微球制剂的研究应当在中医药理论的指导下，突出中医药特色，充分利用现代先进的药剂学技术、方法和手段，开发中药复方微球制剂，重视载体材料等相关辅料的研究和开发，制定出一系列中药微球制备工艺的相关标准和适合中药微球制剂的质量监控指标和质量评价方法，推动我国中药微球制剂的发展，使中药微球制剂成为安全、有效、稳定、可控的现代中药制剂而应用于临床肿瘤的治疗，从而发挥中药的优势，使祖国传统医药在医疗服务中发挥更大的作用（7）。参考文献：（1）毕殿洲.药剂学.第4版.北京:人民卫生出版社.1999.461.（2）王胜浩，章利春，林芳.生物降解型左炔诺孕酮微球的体内释药特性研究.中国药学杂志.2001,36:110-113.（3）陆彬.张景.肺靶向卡铂明胶微球的药物动力学和体内分布研究.中国医药工业杂志.2001,32:251-253.（4）邓嵘，陈济民，高声传，等.莪术油明胶微球用于肝动脉栓塞.药学学报，2000,35;539-539.（5）何应，柳林，魏树礼等破伤风类毒素聚乳酸微球中蛋白质稳定性的研究.中国药学杂志.2001,3