2018年哮喘总体控制.ppt

声明 担任顾问或咨询委员会成员 Almirall AstraZeneca Forest GlaxoSmithKline Merck Novartis Nycomed Palatin研究资助 部分研究资助来自包括阿斯利康和默克制药有限公司呼吸流行病学主席 由阿斯利康和McMaster大学联合资助 目的 回顾哮喘控制目标达到当前控制减少未来风险讨论联合使用吸入糖皮质激素和长效 激动剂进行研究的原因回顾布地奈德 福莫特罗维持缓解治疗临床研究的有效性和安全性 哮喘控制水平 症状 缓解药物使用 日常活动 肺功能 疾病不稳定 恶化 急性发作 肺功能丧失 药物不良反应 达到 定义为 减少 定义为 当前控制 未来风险 哮喘总体控制 哮喘总体控制 当前控制与未来风险之间的关系BatemanED ReddelHK ErikssonG etalJAllergyClinImmunol2010 125 600 608 比较不同ICS LABA治疗策略随时间对GINA所定义的哮喘控制的作用Markov分析 在整个研究期间控制状态的瞬时改变的可能性控制情况越佳 随后出现未控制周的风险越小当前控制水平可预测未来哮喘不稳定和急性发作的风险 何时应当在吸入激素的基础上加用长效 激动剂 中等剂量的吸入糖皮质激素控制不佳需要频繁使用速效 激动剂不稳定的气道直径夜间症状运动诱发哮喘 症状 缓解药物使用 日常活动 肺功能 疾病不稳定 恶化 急性发作 肺功能丧失 药物不良反应 达到 定义为 减少 定义为 当前控制 未来风险 哮喘总体控制 ICS LABA联合治疗是否可以减少急性发作 布地奈德100 gbid 布地奈德100 gbid 福莫特罗12 gbid 布地奈德400 gbid 布地奈德400 gbid 福莫特罗12 gbid 增加布地奈德剂量 49 严重急性发作37 轻度急性发作 26 严重急性发作40 轻度急性发作 加福莫特罗12 gbid 63 严重急性发作62 轻度急性发作 加入福莫特罗12 gbid和增加布地奈德剂量 布地奈德加福莫特罗对哮喘急性发作的作用 PauwelsRA etal NEnglJMed1997 早期ICS LABA联合治疗的干预是否可以减少急性发作 可调节剂量 在症状加重时增加4 倍日常用量p 0 0021vs固定剂量风险比 0 43RRR 55 布地奈德 福莫特罗固定或可调节剂量 至少经历1次急性发作的患者比例 FitzgeraldJM etal CanRespirJ 2003 4 0 即刻ICS LABA联合干预治疗比早期干预更好吗 急性发作的发生发展 机会窗 TattersfieldAE etal AmJRespirCritCareMed1999 160 594 599 时间 固定剂量 如 不调整剂量 急性发作口服激素 30 PEF急诊住院 哮喘控制 哮喘控制 常规干预 早期干预 即刻干预 症状和体征 单一吸入剂治疗 可调节维持剂量 症状 单一吸入剂ICS LABA治疗 症状加重时的即刻干预 合适的治疗 Singlemaintenanceandrelievertherapy SMART ofasthma acriticalappraisalChapmanKR BarnesNC GreeningAP JonesPW PedersenS Thorax2010 65 747 52 布地奈德 福莫特罗维持缓解治疗策略治疗仅较单用布地奈德或持续低剂量使用布地奈德 福莫特罗在哮喘控制方面更有效仅有17 使用单一吸入装置维持缓解治疗策略治疗的患者达到控制使用缓解药物0 9吸 天夜间憋醒12 多于一半的研究天数中存在哮喘症状5名患者中的1名每年存在一次严重急性发作痰中和活检中嗜酸粒细胞数显著增加 无证据提示单一吸入装置维持缓解治疗策略优于传统策略 对于Chapman等述评的回复PetersMJ JenkinsCR ReddelHK YanKY BowlerS SerisierD Thorax2011 66 86 88 用错误的事实 表述和结论进行误导忽略对照药物的数据选择性省略相关数据没有讨论所有相关的Cochrane综述嗜酸粒细胞增多计数在可控制的范围内缺乏良好的控制数据反映了哮喘的严重程度所谓标准或 最佳 的治疗并没有表现更好 什么是证据 布地奈德 福莫特罗维持缓解治疗是否比同等剂量布地奈德 福莫特罗加短效 激动剂更有效 到首次严重急性发作时间 随机后的天数 无严重急性发作的患者 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 40 120 160 200 240 280 320 360 80 O ByrnePM etal AJRCCM2005 171 129 36 布地奈德 福莫特罗维持缓解治疗的优势与福莫特罗还是布地奈德抑或两者合用有关 随机化后天数 严重急性发作的患者 到首次严重急性发作时间 120 0 180 240 300 360 25 20 15 10 5 0 60 布地奈德 福莫特罗 布地奈德 福莫特罗降低瞬时风险 27 vs布地奈德 福莫特罗 福莫特罗45 vs布地奈德 福莫特罗 特布他林 P 0 001 RabeKF etal Lancet2006 368 744 53 请注意 奥克斯在中国没有被批准作为哮喘缓解药物使用 布地奈德 福莫特罗维持缓解治疗是否比更高维持剂量布地奈德 福莫特罗加短效 激动剂更有效 到首次严重急性发作时间 15 10 5 0 严重急性发作的患者 随机后天数 P 0 05 NS P 0 01 布地奈德 福莫特罗 布地奈德 福莫特罗降低瞬时风险 33 vs沙美特罗 氟替卡松26 vs2倍剂量布地奈德 福莫特罗 Kunaetal IntJClinPract2007 61 725 36 布地奈德 福莫特罗维持缓解治疗是否比最大剂量氟替卡松 沙美特罗更有效 布地奈德 福莫特罗维持缓解治疗在未控制哮喘中与高剂量沙美特罗 氟替卡松比较BousquetJ etal RespirMed2007 101 2437 2446 200 6 g为设定剂量 相当于160 4 5 g输出剂量 布地奈德 福莫特罗维持缓解治疗在未控制哮喘中与高剂量沙美特罗 氟替卡松比较BousquetJ etal RespirMed2007 101 2437 2446 200 6 g为设定剂量 相当于160 4 5 g输出剂量 到首次和第二次严重急性发作时间 随机后天数 急性发作的患者数 0 30 60 90 120 150 180 0 5 10 15 第一次急性发作 主要研究终点 0 30 60 90 120 150 180 0 5 3 2 1 4 第二次急性发作 到首次急性发作 布地奈德 福莫特罗 布地奈德 福莫特罗vs沙美特罗 氟替卡松 SABA 发作风险差异 18 p 0 12 BousquetJ etal RespirMed2007 101 2437 46 累积严重急性发作率 急性发作次数 患者 布地奈德 福莫特罗 布地奈德 福莫特罗 沙美特罗 氟替卡松 SABA 随机后天数 0 30 60 90 120 150 180 0 0 0 1 0 2 0 3 P 0 05 布地奈德 福莫特罗 布地奈德 福莫特罗vs 沙美特罗 氟替卡松 SABA降低21 发作率 BousquetJ etal RespirMed2007 101 2437 46 布地奈德 福莫特罗维持缓解治疗是否比常规最佳治疗更有效 研究设计 SearsMR etal ERJ2008 31 982 9 严重哮喘急性发作的平均次数 所有类型 急性发作次数 人 15 10 5 0 0 0 0 30 60 90 120 150 180 随机后天数 10 05 0 布地奈德 福莫特罗 布地奈德 福莫特罗常规最佳治疗 事件频率CBP 0 21次 人 年B F B F 0 19次 人 年p 0 63 SearsMR etal ERJ2008 31 982 9 平均急诊和住院次数 次 人 事件数 患者 15 10 05 0 0 10 05 0 0 30 60 90 120 150 180 10 05 0 0 30 60 90 120 150 180 随机后天数 布地奈德 福莫特罗 布地奈德 福莫特罗常规最佳治疗 0 0 0 0 30 60 90 120 150 180 CBP 0 078次 人 年B F B F 0 044次 人 年 p 0 07 SearsMR etal ERJ2008 31 982 9 减少次数 43 总体吸入激素剂量 prn 按需使用 吸入激素剂量 ug 天 倍氯米松等效剂量 0 100 300 500 700 最佳常规治疗 布地奈德 福莫特罗维持加缓解 1015mg 天 748mg 天 248mgprn 500mg常规 减少26 ICS量p 0 0001 900 1100 平均剂量 g 布地奈德 福莫特罗维持缓解治疗是否能够控制气道炎症 110名患者 5个研究中心 入组标准与主体研究一致 随访2和随访5进行痰检验 结果由治疗医师保存 研究开始时平均嗜酸粒细胞计数均在正常范围研究结束时平均嗜酸粒细胞计数在两治疗组中仍均在正常范围布地奈德 福莫特罗维持缓解治疗并未对炎症失去控制总体ICS剂量减少了26 痰嗜酸粒细胞计数 p 0 193 基线和治疗后平均比值 B F B F 0 71 p 0 0502 CBP 0 99 p 0 97 0 99 0 73 1 22 1 16 SearsMR etal ERJ2008 31 982 9 高固定剂量或低剂量布地奈德 福莫特罗加按需布地奈德 福莫特罗治疗患者气道炎症方面的对比PavordID etal JAllergyClinImmunol2009 123 1083 1089 标示为设定剂量 高固定剂量或低剂量布地奈德 福莫特罗加按需布地奈德 福莫特罗治疗患者气道炎症方面的对比PavordID etal JAllergyClinImmunol2009 123 1083 1089 标示为设定剂量 高固定剂量或低剂量布地奈德 福莫特罗加按需布地奈德 福莫特罗治疗患者气道炎症方面的对比PavordID etal JAllergyClinImmunol2009 123 1083 1089 比较4倍布地奈德维持剂量的固定剂量联合治疗组 布地奈德 福莫特罗维持加缓解治疗组与更高水平嗜酸粒细胞计数相关 但这一水平仍在临床上哮喘稳定控制的范围内 标示为设定剂量 症状 缓解药物使用 日常活动 肺功能 疾病不稳定 恶化 急性发作 肺功能丧失 药物不良反应 达到 定义为 减少 定义为 当前控制 未来风险 哮喘总体控制 严重的急性发作预示哮喘患者的肺功能快速下降BaiTR VonkJM PostmaDS BoezenHM EurRespirJ2007 30 452 56 93名非吸烟的哮喘患者 从ICS使用前开始定期回顾 平均随访11年 所有患者均 5年 频繁急性发作者显示肺功能下降幅度更大平均每年每次急性发作导致FEV1下降30 2mL 假设 急性发作为炎症加剧期 导致更多的气道损伤 哮喘总体控制 当前控制与未来风险间的关系BatemanED ReddelHK ErikssonG etalJAllergyClinImmunol2010 125 600 608 比较随着时间的延长 不同治疗策略下GINA定义下的哮喘控制的情况布地奈德 福莫特罗维持缓解治疗高剂量吸入激素加SABA相同剂量ICS LABA加SABA更高剂量ICS LABA加SABA入组患者为中重度未控制的哮喘患者 处于GINA3级和4级治疗 随着时间的延长 各治疗组达到哮喘控制的患者比例 哮喘总体控制 当前控制与未来风险间的关系BatemanED ReddelHK ErikssonG etalJAllergyClinImmunol2010 125 600 608 哮喘总体控制 当前控制与未来风险间的关系BatemanED ReddelHK ErikssonG etalJAllergyClinImmunol2010 125 600 608 哮喘总体控制 当前控制与未来风险间的关系BatemanED ReddelHK ErikssonG etalJAllergyClinImmunol2010 125 600 608 小结 有效性 布地奈德 福莫特罗维持缓解治疗比固定剂量ICS LABA联合加短效治疗 激动剂作为缓解治疗更有效延长到首次急性发作时间减少急性发作次数该效应来自于福莫特罗和布地奈德的共同作用吸入和口服的激素量均更低 Singlemaintenanceandrelievertherapy SMART ofasthma acriticalappraisalChapmanKR BarnesNC GreeningAP JonesPW PedersenS Thorax2010 65 747 52 布地奈德 福莫特罗维持缓解治疗策略仅较单用布地奈德或持续低剂量使用布地奈德 福莫特罗在哮喘控制方面更有效仅有17 使用维持缓解治疗策略的患者达到控制使用缓解药物0 9吸 天夜间憋醒12 多于一半的研究天数中存在哮喘症状5名患者中的1名每年存在一次严重急性发作痰中和活检中嗜酸粒细胞数显著增加 无证据提示维持缓解治疗策略优于传统策略 总体控制优于任何对照组 布地奈德单用 更低 相同或更高固定剂量布地奈德 福莫特罗 最大剂量沙美特罗 氟替卡松 与对照组相同的临床控制 比对照组更少的急性发作 嗜酸粒细胞仍在控制范围 比常规治疗更少的急性发作 使用单一布地奈德 福莫特罗吸入剂维持缓解治疗是有效的 但是否安全 长效 激动剂和哮喘不良事件的荟萃分析呼吸科 过敏药物监督委员会 药品安全和风险管理监督委员会和儿科监督委员会联合会议 2008年12月10 11日 所提供的简要数据MarkLevenson Ph D QuantitativeSafetyandPharmacoepidemiologyGroupDivisionofBiostatistics6OfficeofBiostatisticsOfficeofTranslationalScienceCenterforDrugEvaluationandResearchUnitedStatesFoodandDrugAdministration FDA对长效 激动剂和哮喘相关不良事件的荟萃分析 荟萃分析的结果是基于对LABAs治疗哮喘的所有随机平行临床观察中患者的数据分析得出FDA为事后结果判定和数据结构的递交提供指导FDA也对数据分析包括总体回顾研究目的 研究终点的定义 研究人群 亚群选择和统计学方法的事先过程进行详细说明 风险差异 所有哮喘研究终点每1000名受试者 附加比较 4 3 1LABA不伴ICS随机化vs 无LABA患者随机分配使用LABA而非ICS 与患者随机分配至无LABA治疗组相比较 需指出联合治疗产品舒利迭和信必可无法成为这种比较的一部分4 3 2LABA伴ICS的随机化vs 随机化ICS患者随机接受LABA和ICS的治疗 与患者随机接受ICS和其他非LABA的治疗相比较 指定的ICS需在每个研究的两组治疗组中相同 包括剂量也要相同 Levensonmeta analysis p 12 风险差异 哮喘部分结果 使用ICS 每1000例受试者 FDA对长效 激动剂和哮喘相关不良事件的荟萃分析 44例使用LABA的患者发生死亡和插管22 286名参与研究的受试者中不强制使用ICS者43例发生死亡 0 19 7 862名参会研究的受试者中强制使用ICS者1例发生死亡 0 01 单一装置的联合治疗无论沙美特罗 氟替卡松或布地奈德 福莫特罗均无相关死亡或插管发生 布地奈德 福莫特罗维持缓解治疗在哮喘临床观察中的安全性SearsMR RadnerF RespirMed2009 103 1960 1968 安全性数据来自于6个大型 平行分组 双盲的哮喘治疗临床观察 比较信必可维持缓解治疗 n 5584 其他治疗 n 8762 时间 12个月 n 4 和6个月 n 2 结果 死亡 死亡 所有 任何原因 发生于15名患者 4例 0 06 发生于信必可维持缓解治疗组 11例 0 11 发生于对照组研究者均否认与研究药物无关2例哮喘死亡 每组各1例 4例心脏相关死亡 所有4例均来自于对照组 信必可维持缓解治疗组与对照组相比无任何类型