量子力学和分子力学组合方法.pdf

摇 第 30 卷 第 2 期 2015 年 4 月 摇摇 大 学 化 学 UNIVERSITY CHEMISTRY Vol 30 No 2 Apr 2015 摇 doi 10 3866 pku DXHX20150244 量子力学和分子力学组合方法 谢湖均1 摇 雷群芳2摇 方文军2 1浙江工商大学应用化学系摇 浙江杭州 310035 2浙江大学化学系摇 浙江杭州 310027 摇 摇 摘要摇 量子力学和分子力学 QM MM 组合方法结合了量子力学的精确性和分子力学的高效性 在研究 凝聚态中的化学反应及生物大分子的结构和活性等方面发挥着重要作用 本文主要介绍了 QM MM 组合方 法的基本原理及国内外有关 QM MM 组合方法的研究进展 摇 摇 关键词摇 QM MM 组合方法摇 多尺度模型摇 酶催化摇 诺贝尔化学奖 摇 摇 中图分类号摇 O64 G64 Combined Quantum Mechanics and Molecular Mechanics Xie Hujun1 摇 Lei Qunfang2摇 Fang Wenjun2 1Department of Applied Chemistry Zhejiang Gongshang University Hangzhou 310035 Zhejiang China 2Department of Chemistry Zhejiang University Hangzhou 310027 Zhejiang China 摇 摇 Abstract摇 Combined quantum mechanics and molecular mechanics QM MM which combines the high effi鄄 ciency of quantum mechanics and the accuracy of molecular mechanics plays an important role in the study of chemi鄄 cal reactions of condensed matter biological macromolecular structure and activity This paper introduces the princi鄄 ple and research progresses of combined QM MM 摇摇 Key Words摇 Combined quantum mechanics and molecular mechanics Multi鄄scale model Enzymatic catalysis The Nobel prize in chemistry 摇 摇 2013 年诺贝尔化学奖 10 月 9 日在瑞典揭晓 法国斯特拉斯堡大学和美国哈佛大学教授 Martin Karplus 美国斯坦福大学医学院教授 Michael Levitt 和美国南加州大学教授 Arieh Warshel 因发展复杂化 学系统的多尺度模型而共享奖项 1鄄2 以前化学家是用塑料的球和棍来搭建和创造分子模型 而现在则 是用计算机来辅助建模和计算 分子和化学反应的精确建模对于化学的进步至关重要 化学反应的速 度非常快 在几分之一毫秒间 电子就会从一个原子核跳到另一个原子核 经典化学在这里已无用武之 地 Karplus Levitt 和 Warshel 工作的突破意义在于他们设法让量子力学 quantum mechanics QM 和分 子力学 molecular mechanics MM 结合在化学过程的建模之中 量子力学计算方法可以用来预测电子 结构和化学反应机理 精确度很高 但只能用来计算较小的体系 而分子力学的优势在于计算简便 虽 然可以用来计算较大的复杂体系 但精确度不够高 而且无法描述化学键生成或断裂的化学反应过程 他们 3 人的工作结合了两者的长处 发展出量子力学和分子力学组合方法 combined quantum mechan鄄 ics molecular mechanics method QM MM QM MM 组合方法在大分子体系的计算研究中已展现出越 来越强大的功能 已经逐步应用到化学 材料 生物学等各个相关学科领域 3鄄8 本文就其基本原理和目 通讯联系人 E鄄mail hujunxie gmail com 前的研究进展做简单的介绍 1摇 QM MM 组合方法基本原理 1 1摇 QM MM 组合方法的能量表达式 摇 摇 如图 1 所示 QM MM 组合方法的主要思想是把整个体系分为 QM 和 MM 两部分 其中 QM 部分用 量子力学方法处理 MM 部分用分子力学方法处理 QM 和 MM 的边界则用连接原子或冻轨道等方法处 理 目前流行的 QM MM 能量表达式有两种 加和方法 additive schemes 9鄄10 和减去方法 subtractive schemes 11鄄13 在一般的计算中采用的是加和方法 其能量表达式为 摇 摇 摇 摇E EQM EMM EQM鄄MM 这里的 EQM和 EMM分别为单独 QM 和 MM 部分的能量 EQM鄄MM为两个区域的耦合项 原理上任何的量 子力学方法都可以用来处理 QM 部分 但是在文献中报道的一般都是 DFT 和半经验理论计算的结果 摇 摇 这种能量的加和方法在 QM MM 组合计算中广泛采用 尤其是在生物大分子领域 目前可以使用 的软件包主要有 CHARMM 14鄄15 和 AMBER 16鄄17 但是此方法也存在着问题 由于存在连接原子 18 耦 合项 EQM鄄MM不易计算 图 1摇 QM MM 组合方法示意图 1 2摇 静电势项 摇 摇 QM 区域电荷密度和 MM 区域电荷模型之间的静电势耦合作用 可以在不同的计算水平下进行 主 要的区别是 QM 和 MM 区域相互极化的作用范围 为此 Bakowies 和 Thiel 定义了 3 种处理静电势相互 作用的方法 19 1 2 1摇 机械嵌入 mechanical embedding 摇 摇 在这种方法中 QM 区域的计算本质上是在气相中进行的 缺乏与环境之间的耦合作用 QM 与 MM 区域静电势的相互作用或者被遗漏 或者仅仅在 MM 水平上计算 计算时一般采用刚体的点电荷 模型 对于其他的方法 例如键偶极方法也在 QM 部分使用 Morokuma 提出的 ONIOM 模型即采用这 种机械嵌入方案来处理 QM 与 MM 区域间的静电耦合 摇 摇 但是 在这种方法的应用过程中 存在明显的缺陷和限制 1 外层的电荷不与 QM 区域的密度相 互作用 使 QM 部分不能直接被静电势环境所影响 因此 QM 区域的密度没有被极化 2 对于 QM 区 域的电荷分布 例如在反应过程中 电荷模型需要不断地更新 但是 这又会导致势能面的不连续性 3 采用 MM 点电荷来处理内层区域所产生的偏差是不能忽略的 一般在程序中 都有很多种力场来处 理这些体系 选择时需要慎重考虑 因为一般力场的发展与这些具体的化合物没有联系 4 MM 的电 荷模型依靠其他的力场参数 这就意味着最后产生的构型是平衡态的描述 而不是重新产生的真实电荷 分布 54摇 第 2 期谢湖均 等 量子力学和分子力学组合方法 1 2 2摇 静电场嵌入 electrostatic embedding 摇 摇 在此方法中 MM 区域电荷分布对 QM 区域所产生的极化作用 可以看作是 QM 区域电子结构计算 的一部分 因此能够克服机械嵌入方法的缺点 其表达式为 摇 摇 摇 摇 Hel QM鄄MM 移 electrons i 移 M沂O qM 襔 ri RM襔 移 琢沂I L 移 M沂O qMZ琢 襔 R琢 RM襔 摇 摇 这里 qM为 MM 区域点电荷 Z琢为 QM 区域原子的核电荷 i 是电子总数 M 是总的点电荷 琢 为 QM 区域所有的核 摇 摇 在静电场嵌入方法中 内层区域的电子结构可以适应环境电荷的变化 并且被环境所极化 这里的 静电势是在 QM 水平下计算的 相对于机械嵌入方法 明显提高了精度 当然计算的代价也会更大 摇 摇 使用静电场嵌入方法 需要注意的地方是处理 QM MM 的边界区域 此时 MM 的电荷非常接近 QM 的电子密度 会导致过度极化问题 这在边界区域是共价键时更加显著 目前 静电场嵌入是生物大分 子计算中最流行的方法 1 2 3摇 极化嵌入 polarized embedding 摇 摇 此种方法在静电场嵌入的基础之上 又包含了 QM 区域电荷分布对 MM 区域所产生的极化影响 尽管极化嵌入是最精确的方法 但是对于它的应用范围 仍然是非常有限的 主要的问题在于还没有建 立起合适的生物大分子极化力场 目前 有许多极化的溶剂模型可以采用 最显著的就是液态水的模 拟 对于蛋白的极化力场 还在进一步的发展中 当然 这种方法的应用 也会增加计算的代价 还有可 能造成收敛问题 目前常用的极化嵌入方法有 polarized point dipoles PPD drude oscillators DO 和 fluctuating charges FQ 1 3摇 其他的非键和成键相互作用 摇 摇 除了上面部分讨论的静电势相互作用 还有范德华和成键相互作用贡献到 QM MM 的耦合项 它 们的处理比较简单 一般都在分子力学的计算水平下 范德华相互作用一般采用经典的 Lennard鄄Jones 势 摇 摇 摇 摇 移 non鄄bonded pairs AB 着AB 滓AB r AB 12 滓AB r AB 6 1 4仔着0 qAqB r AB 摇 摇 Friesner 等发展的 QM MM 组合方法 20 根据氨基酸模型中氢键的几何结构和键能 重新优化了 QM 区域的范德华相互作用参数 此时得到的范德华半径要比 OPLS鄄AA 力场大 5 10 而范德华 势阱深度则没有改变 增加的范德华排斥用来补偿由于 MM 点电荷引起的 QM 密度过度极化 最近崔 强等 21 提出 在 QM MM 组合方法下计算得到的固相热力学数值 对 QM MM 范德华参数不敏感 摇 摇 对于成键相互作用 需要采用合理的方案来处理 避免出现双重计算 一般的规则是每一个成键项 要依靠内层和外层的原子 1 4摇 QM MM 组合方法对边界原子的处理 摇 摇 对于边界原子的处理 一般不可避免会碰到共价键断裂的情况 断键的原理一般是不要涉及到键 的耦合项 最好是极性的 没有共轭相互作用 处理的方法具体可以分为 3 类 连接原子方法 link鄄 atom schemes 18 边界原子方法 boundary鄄atom schemes 22鄄25 和定域轨道方法 localized鄄orbital schemes 26鄄28 摇 摇 连接原子方法引进了额外的原子中心 通常为 H 原子 而这并不是真实系统的一部分 它的引 入 增加了人为的自由度 使得结构优化过程更加复杂 虽然存在缺点 但是此种方法仍旧是最流行最 广泛应用的边界原子处理方法 而我们的 QM MM 组合方法计算中采用的也是这种方法 64大 学 化 学第 30 卷摇 摇 摇 在边界原子方法中 MM 边界的一个原子被一个具有两性的原子所代替 它可以同时出现在 QM 和 MM 的计算中 大多数提出的边界原子方法 都是建立在单价赝势的基础上 通过参数化来得到所期望 的性质 目前常见的方法有 adjusted connection atoms 22 pseudobonds 23鄄24 和 effective group poten鄄 tials 25 摇 摇 定域轨道方法把有方向性的杂化轨道放在边界原子处 并使其中的一些轨道冻结 不参与自洽迭 代 主要的方法有 local self鄄consistent field LSCF 26 frozen orbitals 27 和 generalized hybrid orbitals GHO 28 1 5摇 自由能计算 摇 摇 计算得到的体系自由能可以与实验得到的数据相比较 因此体系自由能的计算是 QM MM 组合方 法中的一个重要环节 在描述化学反应的过程中 自由能计算充分考虑了研究体系的涨落 fluctuation 情况 比静态的电子结构计算获得的相对能量值更具有物理意义 在 QM MM 计算水平下 为了得到体 系的自由能曲线 常用的方法一般有两种 1 自由能微扰 free energy perturbation FEP 29 2 热力 学积分 thermodynamic integration TDI 30 在处理近过渡态区域的分子构象时 通过正常的非限制性 QM MM MD 方法可能找不到高能区域的构象 因此在研究反应的过渡态时 伞形采样 umbrella sam鄄 pling US 方法 31鄄32 被广泛用于高能区域采样 一般 WHAM 分析方法 33 可以与伞形采样相结合 最终 计算得到反应的自由能曲线 1 6摇 QM MM 组合方法的计算方法架构 摇 摇 QM MM 组合方法的使用具有强大的柔性 计算中能够采用各种各样的 QM 和 MM 计算方法 在 实际应用中 许多生物大分子的 QM MM 组合计算都采用半经验作为 QM 区域的计算方法 用 DFT 的情 况相对较少 对于 MM 部分 现在采用的都是建立在点电荷模型之上的价力场 到目前为止 还没有合 适的极化力场可以广泛运用 普遍运用的生物大分子力场主要有 CHARMM 14鄄15 AMBER 16鄄17 GRO鄄 MOS 34鄄35 OPLS鄄AA 36鄄38 而普通的力场则有 MM3 39鄄40 MM4 41鄄42 MMFF 43鄄44 和 UFF 45 摇 摇 目前 流行的 QM MM 组合计算的软件包有 3 种 1 在 MM 的软件包中加入 QM 部分的计算 常 见的软件包有 AMBER 和 CHARMM 2 在 QM 的软件包中加入 MM 部分的计算 常见的软件包有 ADF GAMESS鄄UK Gaussian NWChem QSite Jaguar Car鄄Parrinello MD codes with QM MM capabilities CPMD CP鄄PAW 3 耦合已经存在的 QM 和 MM 的程序包 常见的软件包有 ChemShell QMMM 和 Q鄄Chem Tinker 2摇 QM MM 组合方法研究进展 摇 摇 自从 1976 年 Warshel 和 Levitt 提出杂化 QM MM 的概念 2 并将其用于研究溶解酵素的反应机理 以来 许多课题组相继提出了不同的 QM MM 组合方法 已广泛应用于各类相关的化学 生物学和材料 等问题 Kollman 小组 46 开发了 AMBER 软件 用来计算神经氨酸苷酶等生物大分子体系 Karplus 小 组 47 提出了 AM1 CHARMM 的组合方法思想 应用于 DNA 糖基化酶等生物大分子体系的计算研究 杨伟涛小组 48 研究了 QM MM 组合方法中自由能和静电势的计算 QM 与 MM 边界的处理等问题 并为 组合方法的发展做出了重要的贡献 高加力和莫亦荣小组 49 建立了块定域波函数方法 BLW 和广义 杂化轨道方法 GHO 并把它们广泛应用于 QM MM 组合方法计算 Thiel 小组 50 发展了半经验方法 并利用 MNDO MM MD 结合热力学积分的方法来计算反应自由能 张增辉 51鄄53 采用极化力场方法 研 究了大量蛋白质分子的光谱性质 曹泽星 54鄄55 研究了磷酸葡萄糖异构酶和鼠李糖异构酶的催化机理 阐明了两种水解酶在 Zn 配位结构上的差异性 徐定国 56 研究了透明质酸酯裂解酶的催化反应 提出 了顺式消除反应的机理 王永 57 研究了细胞色素 P450 蛋白酶活化 C鄄H 键的反应机理 结果表明电子 74摇 第 2 期谢湖均 等 量子力学和分子力学组合方法 转移在催化反应中起着重要的作用 马晶 58 刘成卜 59鄄60 等采用 QM MM 组合方法 在酶催化反应机 理领域也做出了重要贡献 3摇 结论 摇 摇 美国化学学会会长 Marinda Li Wu 称今年的诺贝尔奖 令人非常兴奋冶 她解释道 获奖者通过计 算机模型 为经典实验科学与理论科学的联系奠定了基础 由此得到的见解正在帮助我们开发新的药 物 比如 他们的成果正在用于决定药物如何与体内蛋白质相互作用 从而治疗疾病 冶QM MM 组合方 法的发展 并且在研究凝聚态中的化学反应和生物大分子尤其是酶催化反应的机理等方面有着广泛的 应用 为处理庞大而又复杂的体系提供了一种强有力的工具 参摇 考摇 文摇 献 1 摇 Field M J Bash P A Karplus M J Comput Chem 1990 11 700 2 摇 Warshel A Levitt M J Mol Biol 1976 103 227 3 摇 Elsasser B Fels G Weare J H J Am Chem Soc 2014 136 927 4 摇 Gotz A W Clark M A Walker R C J Comput Chem 2014 35 95 5 摇 Pecina A Lepsik M Rezac J et al J Phys Chem B 2013 117 16096 6 摇 Thellamurege N M Si D J Cui F C et al J Comput Chem 2013 34 2816 7 摇 Nakayama A Arai G Yamazaki S et al J Chem Phys 2013 139 214304 8 摇 Golze D Iannuzzi M Nguyen M T et al J Chem Theory Comput 2013 9 5086 9 摇 Bakowies D Thiel W J Phys Chem 1996 100 10580 10 摇 Riccardi D Schaefer P Cui Q J Phys Chem B 2005 109 17715 11 摇 Maseras F Morokuma K J Comput Chem 1995 16 1170 12 摇 Humbel S Sieber S Morokuma K J Chem Phys 1996 105 1959 13 摇 Vreven T Morokuma K Theor Chem Acc 2003 109 125 14 摇 MacKerell A D Jr Brooks B Karplus M et al CHARMM The Energy Function and Its Parameterization with an Overview of the Program椅 von Rague Schleyer P Encyclopedia of Computational Chemistry Vol 1 Chichester Wiley 1998 271 15 摇 http 椅www charmm org 16 摇 Case D A Cheatham T E Darden T et al J Comput Chem 2005 26 1668 17 摇 http 椅amber scripps edu 18 摇 Singh U C Kollman P A J Comput Chem 1986 7 718 19 摇 Bakowies D Thiel W J Phys Chem 1996 100 10580 20 摇 Murphy R B Philipp D M Friesner R A J Comput Chem 2000 21 1442 21 摇 Riccardi D Li G Cui Q J Phys Chem B 2004 108 6467 22 摇 Antes I Thiel W J Phys Chem A 1999 103 9290 23 摇 Zhang Y Lee T S Yang W J Chem Phys 1999 110 46 24 摇 Zhang Y J Chem Phys 2005 122 024114 25 摇 Alary F Poteau R Heully J L et al Theor Chem Acc 2000 104 174 26 摇 Assfeld X Rivail J L Chem Phys Lett 1996 263 100 27 摇 Philipp D M Friesner R A J Comput Chem 1999 20 1468 28 摇 Gao J Amara P Alhambra C et al J Phys Chem A 1998 102 4714 29 摇 Zwanzig R W J Chem Phys 1954 22 1420 30 摇 Senn H M Thiel S Thiel W J Chem Theory Comput 2005 1 494 31 摇 Torrie G M Valleau J P J Comput Phys 1977 23 187 32 摇 Bartels C Karplus M J J Comput Chem 1997 18 1450 33 摇 Bouzida D Swendsen R H Kollman P A et al J Comput Chem 1992 13 1011 34 摇 Scott W R P H俟nenberger P H Tironi I G et al J Phys Chem A 1999 103 3596 84大 学 化 学第 30 卷摇 35 摇 Jorgensen W L Maxwell D S Tirado鄄Rives J J Am Chem Soc 1996 118 11225 36 摇 Jorgensen W L OPLS Force Fields椅von Ragu佴 Schleyer P Encyclopedia of Computational Chemistry Vol 3 Chichester Wiley 1986 1998 37 摇 Kaminski G A Friesner R A Tirado鄄Rives J et al J Phys Chem B 2001 105 6474 38 摇 Lii J H Allinger N L J Am Chem Soc 1989 111 8566 39 摇 Lii J H Allinger N L J Comput Chem 1991 12 186 40 摇 Allinger N L Chen K S Lii J H J Comput Chem 1996 17 642 41 摇 Langley C H Lii J H Allinger N L J Comput Chem 2001 22 1396 42 摇 Halgren T A J Comput Chem 1996 17 490 43 摇 Halgren T A J Comput Chem 1996