恩必普临床治疗新进展.ppt

恩必普临床治疗相关进展 正式品名 恩必普商品名 恩必普化学名 消旋 3 正恩必普英文名称 Butylphthalide或dinbente结构式 恩必普 恩必普 dl 3 butylphthalide 是我国脑血管病治疗领域第一个拥有自主知识产权的国家一类新药 动物试验研究证明其具有独特的 明显的抗急性缺血性脑卒中作用 减轻神经功能损伤的程度 可以增加缺血区脑血流量 改善缺血区微循环 保护线粒体 改善缺血后能量代谢 抑制细胞凋亡 规范系统的临床研究表明恩必普软胶囊能有效改善急性缺血性卒中患者的神经功能缺损 且不良反应少 临床试验 ClinicalTrial 分为I II III和IV期临床试验 期临床试验 期临床试验 治疗作用初步评价阶段 其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性 常采用双盲随机平行对照试验 期临床试验 治疗作用确证阶段 设计要求原则上与 期盲法随机对照试验相同 但 期可设盲也可不设盲 期临床试验 上市后应用研究 特点 开放试验 不要求设对照组 SDA要求 2000例 病例入选标准 排除标准 退出标准 疗效评价标准 不良反应评价标准 判定疗效与不良反应的各项观察指标等可参考 期临床试验的设计要求 入选标准 发病年龄40 75岁首次发病在72小时以内急性颈内动脉系统梗塞患者神经功能缺失评分16 30分 IV期试验为NIHSS量表评分5 25分 经头颅CT排除脑出血无意识障碍 检查合作 吞咽功能正常自愿参加试验并经本人或其代理人签署知情同意书 排除标准 重度伴有意识障碍的缺血性脑卒中有血管性痴呆史假性延髓性麻痹先天性血管畸形合并缺血性卒中有严重心 肝 肾及其他严重伴发疾病胃肠疾患或胃肠手术可能影响药物吸收精神异常无法合作头颅CT无明显与本次神经功能障碍有关联的脑实质软化灶以往用药期间出现各种形式的过敏 包括有芹菜过敏史孕妇及哺乳期 用药中止标准 发生严重不良事件 需违反本方案治疗受试者在研究期间发生其他疾病 不能按本方案的要求进行治疗受试者不服从研究方案的规定 肯定有关很可能有关可能有关可能无关无关前3项不良事件即为不良反应 不良事件与药物关系的判定标准 临床疗效评定标准 日常生活能力改善100独立75 95轻度依赖50 70中度依赖25 45重度依赖0 20完全依赖神经功能改善基本痊愈 功能缺失评分减少91 100 显著进步 功能缺损评分减少46 90 进步 功能缺损评分减少18 45 无变化 功能缺损评分减少或增加在17 以内恶化 功能缺损评分增加18 以上 恩必普III期多中心开放研究 目的 观察恩必普软胶囊对急性缺血性脑卒中的疗效及其安全性方法 多中心 随机 对照 开放研究 I组 多中心开放研究 II组 入选病例 144例 I组 299例 II组 观察指标 总有效率 基本痊愈 显著进步 神经功能缺损评分和生活能力状态评分 治疗前 治疗后第11天和第21天各一次 不良反应评估 治疗前后的心电图 血尿常规 肝肾功能检查 中国脑血管病杂志2005 2 3 112 115 对照研究组疗效 总有效率 中国脑血管病杂志2005 2 3 112 115 P 0 03 P 0 01 对照研究组疗效 神经功能改善 中国脑血管病杂志2005 2 3 112 115 对照研究组疗效 生活能力改善 P 0 066 P 0 01 中国脑血管病杂志2005 2 3 112 115 P 0 01 P 0 01 P 0 01 P 0 01 总有效率 基本痊愈 显著进步 为63 9 多中心开放研究组疗效 中国脑血管病杂志2005 2 3 112 115 恩必普IV期多中心 随机 双盲双模拟对照研究 目的 观察恩必普软胶囊对急性缺血性脑卒中的疗效及安全性方法 多中心 随机 双盲 阿司匹林对照研究入选病例 197例观察指标 总有效率 基本痊愈 显著进步 NIHSS评分和Barthel指数 治疗前 治疗后第11天和第21天各一次 不良反应评估 治疗前后的心电图 血尿常规 肝肾功能检查 中华神经科杂志2008 41 11 727 730 疗效 总有效率 中华神经科杂志2008 41 11 727 730 疗效 神经功能改善 P 0 05 P 0 05 中华神经科杂志2008 41 11 727 730 疗效 生活能力改善 P 0 05 P 0 05 中华神经科杂志2008 41 11 727 730 安全性 不良反应发生率 中华神经科杂志2008 41 11 727 730 恩必普IV期多中心 随机 对照研究 目的 观察恩必普软胶囊单独或联合其他药物治疗急性缺血性脑卒中的安全性方法 多中心 随机 对照研究入选病例 入组病例共计1535例 分为4组恩必普 A组 恩必普 降纤酶 B组 恩必普 低分子肝素 C组 恩必普 阿司匹林 D组 观察指标 不良反应发生率及肝功能异常发生率 不良反应发生率及肝功能异常发生率 注 各组间不存在统计学差异 P 0 05 脑卒中具有 四高 特点 约有47 的脑卒中患者吞咽困难 注射剂型更适合住院期间使用 注射液可以更好适应脑卒中临床特点 恩必普软胶囊扩展适应症治疗研究 恩必普对血管性认知障碍干预研究研究者 贾建平教授 入组病人300例 治疗时间为6个月 目前已进入数据录入阶段恩必普对糖尿病周围神经病治疗研究研究者 崔丽英教授 北京协和医院 正入组病人恩必普对神经变性病治疗研究研究者 王国相教授恩必普治疗肌萎缩侧索硬化试验者 国内从事ALS的专家 丁苯酞独特的双重作用机制 重构微循环 增加缺血区灌注保护血管结构完整恢复血管管径增加缺血区血流量增加缺血区周围微血管数量 保护线粒体 减少神经细胞死亡保护线粒体结构的完整提高线粒体复合酶IV的活性提高线粒体ATP酶的活性维持线粒体膜的稳定性 线粒体损伤是细胞损伤的核心环节 BrounsR etal Thecomplexityofneurobiologicalprocessesinacuteischemicstroke ClinNeurolNeurosurg2009 111 6 483 495 Sch bitzWR etal Perspectivesonneuroprotectivestroketherapy BiochemSocTrans2006 34 Pt6 1271 1276 丁基苯酞增加脑缺血大鼠缺血区脑血流量 ActaPharmacolSin1998 19 2 117 120 脑缺血术后10分钟腹腔注射NBP10mg kg 丁基苯酞减轻OGD后血管内皮细胞线粒体的裂解 LiL etal DL 3 n butylphthalideprotectsendothelialcellsagainstoxidative nitrosativestress mitochondrialdamageandsubsequentcelldeathafteroxygenglucosedeprivationinvitro BrainRes2009 1290 91 101 正常对照组 低糖低氧对照组 低糖低氧NBP组 OGD后3小时 OGD处理同时加入NBP P 0 05vs正常对照组 P 0 01vs低糖低氧对照组 0 10 20 30 40 50 线粒体裂解细胞比例 正常对照组 低糖低氧对照组 低糖低氧NBP组 丁基苯酞明显改善低糖低氧引起的神经元线粒体复合酶 活性的降低 复合酶 活性 mol mg minn 正常组 低糖低氧组 NBP10 6mol L NBP10 5mol L NBP10 4mol L P 0 01vs低糖低氧组 熊杰等 丁基苯酞对原代培养神经元线粒体功能的保护作用 中药药理与临床2007 23 5 73 76 低糖低氧处理6小时 低糖低氧处理同时加入NBP 丁基苯酞提高局部脑缺血再灌注大鼠线粒体ATP酶的活性 董高翔等 丁基苯酞对局部脑缺血再灌注大鼠线粒体ATPase 抗氧化酶活性和脂质过氧化的影响中国医学科学院学报2002 24 1 93 97 局灶性缺血2小时 再灌注24小时 缺血前10分钟腹腔注射NBP ATPase活力 活力单位 Na K ATPase Ca2 ATPase P 0 05 P 0 01vs对照组 P 0 01vs假手术组 丁基苯酞减轻线粒体膜电位的降低 维持线粒体膜的稳定性 熊杰等 丁基苯酞对原代培养神经元线粒体功能的保护作用 中药药理与临床2007 23 5 73 76 低糖低氧处理同时加入NBP 丁基苯酞降低低糖低氧引起的神经细胞坏死和凋亡 坏死 凋亡率 P 0 05 P 0 01vs低糖低氧组 熊杰等 丁基苯酞对原代培养神经元线粒体功能的保护作用 中药药理与临床2007 23 5 73 76 低糖低氧处理后6小时 处理同时加入NBP 力如太PEGBipap家庭照料 ALS SOD1基因结构 SOD1蛋白结构 21q22 11 AnnuRevBiochem 2005 74 563 93 SOD1基因位于21q22 11 全长11kb 编码459bp 包含5个外显子和4个内含子 编码由153个氨基酸组成的SOD1蛋白 其模式图如下 突变的分布 N86I2006年 GraphModifiedfromAnnuRevBiochem 2005 74 563 93 D90A2009年 Copper ZincSuperoxideDismutase CuZnSOD 32 000Damolecularweightdimericprotein Foundincytoplasm mitochondrialIMS nucleus peroxisomes 已证明线粒体代谢障碍在散发性肌萎缩侧索硬化 ALS 中起重要作用 散发性ALS患者肝脏和前角细胞活检发现线粒体异常 肌活检发现线粒体体积增加 2 浓度提高散发性ALS患者肌活检发现线粒体功能受损 与同龄对照组相比 患者复合酶 的特异功能下降50 用还原型辅酶 NADH 和黄素蛋白自体荧光比例进行的线粒体功能成像显示单纤维水平线粒体功能受损散发性ALS中单个运动神经元的细胞色素氧化酶活性下降 患者淋巴细胞的研究显示 胞质 2 浓度增加 氧化磷酸化解耦联受损 模型细胞中复合体 活性明显下降 复合体 也有下降趋势 而自由基清除酶则明显增加 运动神经元病中有线粒体 编码的细胞色素氧化酶亚单位1的读码框架外突变 肌萎缩侧索硬化 Fig MenziesFMetal Brain2002 125 1522 1533 2002byOxfordUniversityPress 离体研究中 93 SOD1突变后合成的蛋白质引起线粒体膜电位完全丧失 胞质 2 浓度显著升高 SOD1突变转基因ALS小鼠神经病理研究提示早期有线粒体空泡形成 并在运动无力和运动神经元丧失之前 脑中线粒体复合酶 的活力明显增高线粒体功能紊乱和散发性以及家族性ALS均有关联 肌萎缩侧索硬化 ALS转基因鼠模型 表达变异的人类S