第9章 生物碱.ppt

卫生部规划教材 天然药物化学 1769年 提纯了第一个天然有机化合物 酒石酸1805年 塞尔杜纳从鸦片得到吗啡 并在狗身上试验了麻醉作用 1818年 德国药剂师米斯纳提出了 生物碱 Alkaloid 的概念 1817年 从吐根中提得吐根碱 1818年 从番木鳖中得到番木鳖碱 1820年 从金鸡纳树皮分得奎宁 辛可宁 秋水仙种子得到秋水仙碱 1821年 从咖啡豆中得到咖啡因 1828年 从烟草中提取出尼古丁 1832年 从鸦片中分离出那塞因与可待因 1856年 从古柯树叶中得到古柯碱 1871年 从山道年篙中得到山道年碱 1885年 从麻黄中提取出麻黄素和伪麻黄素 1893年 化学家霍夫曼合成乙酰水杨酸 阿司匹林 1928年 英国细菌学家弗莱明发现了青霉素的抑菌作用 药物化学的产生与发展 一 概述 十九世纪德国学者F W Sertrner从鸦片中分离出吗啡碱 morphine 现从自然界中分离得到约10000种 全国医药产品大全 中收载的药物及其制剂达六十余种植物中存在的生物碱大多有明显的生理活性如 一 概述 鸦片中的吗啡 镇痛作用麻黄中的麻黄碱 止喘作用长春花中的长春碱 抗癌活性黄连中的小檗碱 抗菌消炎作用山莨菪碱 抗中毒性休克作用生物碱化学结构的研究为合成药物提供了线索 如 一 概述 植物古柯中的有效成分古柯碱 cocaine 虽有很强的局部麻醉作用 但是毒性较大 久用容易成瘾 普鲁卡因procaine 合成品 局麻药 古柯碱cocaine 可卡因 指天然产的一类含氮的有机化合物 多数具有碱性且能和酸结合生成盐 大部分为杂环化合物且氮原子在杂环内 多数有较强的生理活性 一 概述 分布存在于一百多个科中如 豆科 茄科 防己科 罂粟科 毛茛科等植物中 生物碱的定义 一 概述 1 游离碱 碱性极弱 以游离碱的形式存在 2 成盐 有机酸有 柠檬酸 酒石酸等 特殊的酸类 乌头酸 绿原酸等无机酸 硫酸 盐酸等 3 苷类 以苷的形式存在于植物中 4 酯类 多种吲哚类生物碱分子中的羧基 常以甲酯形式存在 5 N 氧化物 植物体中的氮氧化物约一百余种 存在形式 一 概述 命名规则1 类型的命名 基核的化学结构 如吡啶 喹啉 萜类等 以来源植物命名 如石蒜科生物碱等 2 单体成分的命名 以植物来源的属 种的名称命名 如一叶萩碱 也有以生理活性或药效命名 如 吗啡 使睡眠 以人名命名的 如 pelletierine 一 概述 分类方法1 按植物来源分类 如 石蒜生物碱 长春花生物碱 2 按化学结构分类 如 异喹啉生物碱 甾体生物碱 3 按生源结合化学分类 如 来源于鸟氨酸的吡咯生物碱 本章内容 一 来源于鸟氨酸的生物碱 A 吡咯类 B 莨菪烷或托品类 C 吡咯里西啶 鸟氨酸 二 分类 A吡咯类 红古豆碱cuscohygrine 红古豆苦杏仁酸酯 无活性 有活性 似阿托品药物的散瞳等作用 二 分类 B 莨菪烷或托品类 tropane 由吡咯啶和哌啶骈合而成的杂环 分 颠茄生物碱 belladonnaalkaloids 古柯生物碱 cocaalkaloids 二 分类 莨菪碱是由莨菪醇 tuopine 与莨菪酸 tuopicacid 缩合而生成的酯 莨菪醇 莨菪酸 莨菪碱 阿托品 缩合 二 分类 颠茄生物碱 belladonnaalkaloids 莨菪碱hyoscyamine 阿托品atropine 东莨菪碱scopolamine 山莨菪碱anisodamine 樟柳碱anisodine 二 分类 古柯生物碱 cocaalkaloids 爱康宁ecgonine 古柯碱cocaine 二 分类 野百合碱monocrotaline 有抗癌活性 吡咯里西啶 C 吡咯里西啶 pyrrolizidine N O O N M e M e M e H O H O H O O 二 来源于赖氨酸的生物碱 A 哌啶类 B 吲哚里西啶类 C 喹诺里西啶类 二 分类 赖氨酸 A 哌啶类 二 分类 二 分类 B 吲哚里西啶类 indolizidine 吲哚里西啶indolizidine 一叶萩碱securinine 二 分类 matrine oxymatrine C 喹诺里西啶类 二 分类 A 喹啉衍生物 喜树碱camptothecine 治白血病和直肠癌 内酯结构 碱化开环 成盐溶于水 三 来源于邻氨基苯甲酸的生物碱 二 分类 B 吖啶酮类 acridone 吖啶 四 来源苯丙氨酸和酪氨酸的生物碱 A 苯丙胺类 B 异喹啉类 二 分类 异喹啉 R H苯丙氨酸R OH酪氨酸 结构特点 A 苯丙胺类 有机胺类氮原子不结合在环内的一类生物碱 麻黄碱的特点 二 分类 苯丙胺类游离时可溶于水 能与酸生成稳定的盐 有挥发性 不易与大多数生物碱沉淀试剂反应生成沉淀 二 分类 苯丙胺类 秋水仙碱colchicine 治疗急性痛风 并有抑制癌细胞生长的作用 二 分类 异喹啉类 分 1 苯甲基 苄基 异喹啉型双苯甲基 苄基 异喹啉型原小檗碱型阿朴啡型原阿朴啡型吗啡烷型原托品碱型 异喹啉isoquinoline 二 分类 异喹啉类 1 苯甲基异喹啉型 1 benzyl isoquinoline 二 分类 双苯甲基异喹啉型 粉防已碱R CH3防已诺林碱R H 二 分类 原小檗碱型protoberberine 二 分类 原小檗碱型 二 分类 原托品碱型 原托品碱protopine 原小檗碱型 二 分类 阿朴菲型 原小檗碱型 二 分类 原阿朴啡型 二 分类 吗啡烷型 吗啡烷吗啡可待因 苯骈菲啶类 白屈菜碱chelidonine 二 分类 二 分类 五 来源于色氨酸的生物碱 吲哚靛青苷 蓼蓝 色胺吴茱萸碱 吲哚类生碱 二 分类 二 分类 半萜吲哚类 吲哚 麦角新碱ergonovineergometrine 单萜吲哚 士的宁利血平 二 分类 二 分类 六来源于萜类的生物碱 二 分类 七 来源于甾体的生物碱 贝母碱peimineverticine 本章内容 三 理化性质 一 一般性质 性状 旋光性 溶解性 二 生物碱的检识 沉淀反应 显色反应 三 碱性共轭效应 诱导效应 空间效应 四 化学反应 C N键的裂解反应 三 理化性质 一 一般性质 一 一般性质1 形态 多为结晶固体 少为粉末 有熔点 少数常温下 液体 多不含氧 若含多成酯键 三 理化性质 一 一般性质 2 颜色 多为无色或白色 少数有色 三 理化性质 一 一般性质 一叶萩碱成盐后则无色 一叶萩碱 黄色 三 理化性质 一 一般性质 3 味觉 多具苦味 4 挥发性 多无挥发性 少数具挥发性 5 旋光性 多为左旋光性 有的产生变旋现象 如 菸碱中性溶液 左旋光性酸性溶液 右旋光性多数左旋体呈显著生理活性 三 理化性质 一 一般性质 酸 碱均为1 6 溶解度 1 游离碱 类别极性溶解性H2OCHCl3H OH 非酚性较弱脂溶性 季铵碱强水溶性 氮氧化物半极性中等水溶 两性 Ar OH较弱脂溶性 COOH强水溶性 三 理化性质 一 一般性质 6 溶解度 1 游离碱少数酚性碱 由于各种原因而导致不溶碱水中 如 三 理化性质 一 一般性质 6 溶解度 2 成盐生物碱多易溶于水 不溶或难溶有机溶剂 含氧酸盐的水溶性往往较大 与大分子有机酸所形成的盐水溶性差与小分子有机酸或无机酸成盐水溶性较好 三 理化性质 二 生物碱的检识 二 生物碱的检识A 沉淀反应用途 鉴别 试管 TCL或PPC显色剂 提取分离 检查是否提取完全 主要内容 1 沉淀试剂2 反应原理3 反应条件4 结果判断 三 理化性质 二 生物碱的检识 A 沉淀反应1 沉淀试剂金属盐类碘 碘化钾 Wagner KI I2棕褐色沉淀碘化铋钾 Dragendoff BiI3 KI红棕色沉淀碘化汞钾 Mayer试剂 HgI2 2KI类白色沉淀若加过量试剂 沉淀又被溶解氯化金 3 Suricchloride HAuCl4黄色晶形沉淀 A 沉淀反应1 沉淀试剂酸类 硅钨酸 Bertrand试剂 SiO2 12WO3乳白色酚酸类 苦味酸 Hager试剂 2 4 6 三硝基苯酚黄色复盐 雷氏铵盐 Ammoniumreineckate 硫氰酸铬铵试剂生成难溶性复盐紫红色 三 理化性质 二 生物碱的检识 A沉淀反应2 反应原理 生成更大多分子复盐和络盐 三 理化性质 二 生物碱的检识 A 沉淀反应3 沉淀反应条件 1 通常在酸性水溶液中生物碱成盐状态下进行 若在碱性条件下则试剂本身将产生沉淀 2 在稀醇或脂溶性溶液中时 含水量 50 当醇含量 50 时可使沉淀溶解 3 沉淀试剂不易加入多量 如 过量的碘化汞钾可使产生的沉淀溶解 三 理化性质 二 生物碱的检识 A 沉淀反应4 结果的判断 1 鉴别时每种生物碱需采用三种以上沉淀试剂 沉淀试剂对各种生物碱的灵敏度不同 2 直接对中药酸提液进行沉淀反应 则阳性结果 不能判定生物碱的存在阴性结果可判断无生物碱存在氨基酸 蛋白质 多糖 鞣质等 沉淀试剂 沉淀 三 理化性质 二 生物碱的检识 常规提纯方法 排除水溶性成分的干扰 中草药水提液 CHCl3 H2O H H2O OH CHCl3萃取 H2O CHCl3 氨基酸 蛋白质多糖 鞣质等 三 理化性质 二 生物碱的检识 麻黄碱 二 分类 苯丙胺类游离时可溶于水 能与酸生成稳定的盐 有挥发性 不易与大多数生物碱沉淀试剂反应生成沉淀 B 显色反应Labat反应5 没食子酸的醇溶液具有亚甲二氧基结构呈翠绿色Vitali反应发烟硝酸和苛性碱醇溶液结构中有苄氢存在则呈阳性反应深紫 暗红 最后颜色消失 三 理化性质 二 生物碱的检识 三 理化性质 二 生物碱的检识 莨菪酸 莨菪 山莨菪 东莨菪碱 羟基莨菪酸 樟柳碱 三 理化性质 三 碱性 三 碱性1 碱性的来源 2 碱性强弱的表示方法 三 理化性质 三 碱性 2 碱性强弱的表示方法 三 理化性质 三 碱性 3 影响碱性强弱的因素 1 杂化方式 三 理化性质 三 碱性 3 影响碱性强弱的因素 2 电子效应 诱导效应 连接供电基团多 则使碱性增强 a 供电基团多 则使碱性增强 但是叔胺 仲胺 三 理化性质 三 碱性 3 影响碱性强弱的因素 2 电子效应 诱导效应 b 氮原子附近若有吸电基团 碱性减弱 三 理化性质 三 碱性 3 影响碱性强弱的因素 2 电子效应 诱导效应 c 场效应 碱性降低 三 理化性质 三 碱性 3 影响碱性强弱的因素 2 电子效应 共轭效应 a 氮原子孤电子对处于P 共轭体系时 碱性减弱 毒扁豆碱 苯胺型 三 理化性质 三 碱性 3 影响碱性强弱的因素 2 电子效应 共轭效应 烯胺型 N 甲基 2 甲基二氢吡咯pKa11 4 三 理化性质 三 碱性 3 影响碱性强弱的因素 2 电子效应 共轭效应 三 理化性质 三 碱性 3 影响碱性强弱的因素 2 电子效应 共轭效应 烯胺型 士的宁PKa8 20新士的宁PKa3 8 三 理化性质 三 碱性 3 影响碱性强弱的因素 2 电子效应 共轭效应 酰胺型 三 理化性质 三 碱性 叔胺分子 碱性降低 3 影响碱性强弱的因素 3 立体因素 三 理化性质 三 碱性 3 影响碱性强弱的因素 4 分子内氢键 若能形成稳定的分子内氢键 可使碱性增强 指成盐时接受的质子能形成稳定的分子内氢键 三 理化性质 三 碱性 3 影响碱性强弱的因素 4 分子内氢键 三 理化性质 二 碱性 3 影响碱性强弱的因素 4 分子内氢键 3 影响碱性强弱的因素 4 分子内氢键 三 理化性质 二 碱性 三 理化性质 三 碱性 3 影响碱性强弱的因素 5 分子内互变异构 三 理化性质 三 碱性 3 影响碱性强弱的因素 5 分子内互变异构 三 理化性质 三 碱性 3 影响碱性强弱的因素 5 分子内互变异构 N原子处在稠环的 桥头 张力较大 三 理化性质 三 碱性 3 影响碱性强弱的因素 5 分子内互变异构互变异构的条件 环叔胺分子 氮原子的 位有双键 环叔胺分子 氮原子的 位有 OH 处于稠环桥头的N 不能异构化 三 理化性质 三 碱性 3 影响碱性强弱的因素碱性强弱 三 理化性质 三 碱性 比较碱性强弱 比较下列各组化合物的碱性 比较下列各组化合物的碱性 比较下列各组化合物的碱性 四 比较下列各组化合物的碱性 四 比较下列各组化合物的碱性 三 理化性质 四 C N键的裂解反应 四 C N键的裂解反应 基本骨架的测定 1 霍夫曼降解 Hofmanndegradation 2 Emde降解反应 Emdedegradation 三 理化性质 四 C N键的裂解反应 1 霍夫曼降解 Hofmanndegradation H H H 三 理化性质 四 C N键的裂解反应 1 霍夫曼降解 Hofmanndegradation 三 理化性质 四 C N键的裂解反应 1 霍夫曼降解 Hofmanndegradation 反应条件 N原子的 位具有H 位连电负性基团 苯 Hofmann不脱去三甲氨 三 理化性质 四 C N键的裂解反应 2 Emde降解反应 Emdedegradation 三 理化性质 四 C N键的裂解反应 2 Emde降解反应 Emdedegradation 位无H时 或 位有电负性基团时 钠汞齐 EtOH 季铵卤化物 C N键断裂 三 理化性质 四 C N键的裂解反应 2 Emde降解反应 Emdedegradation 裂解优先发生在处于苄基或烯丙体系的C N键上如 娃儿藤碱 tylophorine 本章内容 四 提取分离 一 提取 得到总生物碱1 溶剂法A 水 酸水 有机溶剂法B 醇 酸水法C 碱化 有机溶剂法2 离子交换树脂法3 沉淀法 酸提碱沉 盐析法 雷氏铵盐沉淀法 四 提取分离 一 提取 A 酸水 有机溶剂提取法 冷提法 渗漉法 冷浸法 酸性水 0 1 1 H2SO4 HCl HOAc等 四 提取分离 一 提取 A 酸水 有机溶剂提取法此法缺点 提取液体积较大 浓缩困难 提取液中水溶性杂质多解决方法 1 离子交换树脂法 2 沉淀法 四 提取分离 一 提取 B 醇提 有机溶剂萃取法 生药 H H2O 药渣 醇液 OH H2O 醇或酸性醇 挥醇 加酸水 碱性较弱的碱 亲水性Alk CHCl3 沉淀 亲脂性Alk OH H2OCHCl3 四 提取分离 一 提取 C 碱化 有机溶剂提取法 生药 残渣 CHCl3 CHCl3 H H2O 碱化 如NH4OH 使Alk游离 渗滤 或浸渍 如CHCl3等 H H2O OH H2O Alk沉淀 亲水性Alk 碱性较弱的Alk 四 提取分离 一 提取 2 离子交换树脂法 四 提取分离 一 提取 3 沉淀法 酸提碱沉法 四 提取分离 一 提取 3 沉淀法 盐析法 适用中等弱碱 黄藤1 H2SO4水溶液 H2O 沉淀 碱化至pH 9 加NaCl达饱和 掌叶防已碱 四 提取分离 一 提取 3 沉淀法 雷氏铵盐沉淀法 四 提取分离 一 提取 季铵碱的水溶液 水溶液 沉淀 雷氏复盐 雷氏铵盐沉淀 沉淀 滤液 滤液 B2SO4 硫酸钡沉淀 季铵碱的盐酸盐 加酸水调至弱酸性加新配制的雷氏铵盐饱和 H2O 溶丙酮 乙醇 中加Ag2SO4饱和水溶液 加入氯化钡 BaCl2 四 提取分离 二 分离 二 分离 生物碱的分离 系统分离 特定分离 多用于基础研究 侧重于生产实用 总碱 单体Alk的分离 类别指酸碱性强弱 部位指极性不同 依据Alk的理化性质 四 提取分离 二 分离 二 分离主要方法 1 溶解性差异 萃取法 沉淀 结晶法2 碱性差异 pH梯度萃取3 极性差异 色谱法4 特殊官能团 其它方法 四 提取分离 二 分离 A 根据生物碱的溶解度不同进行分离 极性小 能溶于乙醚 极性大 不溶于乙醚 1 溶解性差异 萃取法 沉淀 结晶法 四 提取分离 二 分离 A 根据生物碱的溶解度不同进行分离 极性大 不能溶于苯 极性小 溶于苯 R H 乙素 R CH3 甲素 P378 四 提取分离 二 分离 B 根据生物碱盐的溶解度不同进行分离 草酸盐不溶于水 草酸盐溶于水 沉淀 溶液 P378 四 提取分离 二 分离 2 Alk碱性不同 pH梯度萃取法1 原理 脂溶性生物碱碱性强弱差异 强碱在弱酸下能成盐溶于水 弱碱在强酸下成盐溶于水 反之 总生物碱盐的水溶液 弱碱盐弱碱性下游离溶于亲脂溶剂 强碱盐在强碱下游离溶于亲脂溶剂 不同pH值 状态不同 溶解度不同 2 方法 A 将总碱溶于稀酸 加碱调pH 由低到高 每调一节次用氯仿萃取一次 生物碱由弱到强得到分离 B 将总碱溶于氯仿 用酸性缓冲溶液由高到低 使生物碱由强到弱得到分离 四 提取分离 二 分离 2 Alk碱性不同 pH梯度萃取法3 确定pH值的方法 强酸性 弱酸性 四 提取分离 二 分离 3 色谱法 吸附剂 柱色谱法常用氧化铝 偶用硅胶 展开剂 游离Alk常以苯 乙醚 氯仿等溶剂洗脱 化合物极性判断 相似结构 双键多 含氧官能团多 则极性大 在含氧官能团中 四 提取分离 二 分离 4 利用特殊功能基脂溶性进行分离a 两性生物碱 含酚OH 或羧基 溶于NaOH水溶液 b 内酯或内酰胺 碱溶酸沉 内酯结构 碱化开环 成盐溶于水 喜树碱 四 提取分离 提取分离实例 长春碱与长春新碱 四 提取分离 长春花全草 干粉80目 苯渗漉液 药渣 苯液 H H2O 苯渗漉 pH 4 6 酒石酸水溶液萃取 过滤 氨水碱化至pH 6 7CHCl3提 除水杂 除脂杂 除碱性较强的成分 四 提取分离 H2O CHCl3 弱碱 Alk硫酸盐 回收氯仿 蒸干溶于无水乙醇H2SO4调pH 3 8 4 1Alk沉淀 溶于H2O 氨水碱化至pH 8 9CHCl3萃取 除脂杂 除水杂 精制 四 提取分离 H2O CHCl3 游离Alk 长春碱 醛基长春碱 回收氯仿 溶于苯 氯仿 1 2 液中通过Al2O3吸附柱用苯 氯仿 1 2 洗脱 色谱分离 本章内容 五 结构鉴定 一 色谱法测定理化常数 如 熔点 与文献报道的数据进行对照 与对照品共薄层 测定其衍生物的理化数据等 1 薄层色谱法2 纸色谱法 五 结构鉴定 二 波谱学法紫外光谱 红外光谱 质谱 核磁共振UV 反映分子中所含共轭系统情况 IR 利用特征吸收峰 鉴定结构中主要官能团 NMR 各种技术图谱测定结构 MS 依据文献 结合主要生物碱类