婴儿痉挛症.doc

婴儿痉挛症的诊断与治疗：婴儿痉挛症(IS)是一种癫综合征,通常于1岁内起病,主要临床表现为痉挛发作(癫性痉挛发作),通常成串发生,多表现为屈肌型,最特征性的脑电图表现为高峰节律紊乱。West综合征指具有成串癫性痉挛发作和脑电图高峰节律紊乱的IS。2007年欧洲专家的共识把氨己烯酸作为结节性硬化症并IS的首选治疗药物,而把氨己烯酸、促皮质素（ACTH）和泼尼松作为症状性IS治疗的一线药物。1IS的病因和分类:已知的病因大致分为几类:脑发育畸形,如积水性无脑、无脑回畸形、半侧巨脑症等,胼胝体发育不良,皮质发育异常等。染色体畸形:Down综合征等。基因突变所致疾病:结节性硬化症(TSC);ARX基因突变; X染色体短臂连锁IS;CDKL5, STK 9异常:表现类似ARX基因突变的病例。有的CDKL5或STK9异常病例表现为类似Rett综合征但MECP2基因无异常,可以早期出现婴儿痉挛发作。遗传代谢性疾病如苯丙酮尿症、四氢生物蝶呤缺乏症、线粒体病、Menkes病和吡哆醇依赖症等。病因分类:特发性IS指未发现明确病因及其他神经系统症状和体征,可能有家族史。有明确原发病为症状性;而有神经系统症状体征或发育延迟,但无可证实的原因或病因为隐源性。病因分类在诊断之后决定治疗时或治疗完成之后可能得出不同的结论。根据起病年龄(校正早产儿年龄), IS分为早发性3个月起病)、典型性(312个月起病)、晚发性(12个月起病)。2IS的临床表现和脑电图:临床痉挛发作的特征:痉挛发作表现为短暂、同步的头部、躯干和肢体运动,有时头、躯干或肢体独立运动。这种运动可以是屈肌、伸肌,或屈、伸肌混合型运动。运动可能表现为身体两侧不对称。这种运动每次持续的时间不到1 s,较肌阵挛发作时间长,较强直性发作时间短。最轻微的表现可能仅为点头。屈肌或伸肌运动确定方法:以躯干的运动来确定。其次参考肢体的运动,因为肢体的运动经常是双相的,先伸后屈,屈肌型占多数。发作时的表现和病因之间的关系比较复杂,局部性痉挛亦是如此。轻微痉挛发作:这种发作不易计数和录像,运动轻微,表现为哈欠、抓握、面抽动、眼球运动或局部运动;脑电图有高峰节律紊乱。最好采用视频脑电图来确认无临床痉挛发作。这种情况应和临床痉挛相区别记载。癫性痉挛发作作为发作分类的术语描述临床痉挛发作,脑电图有癫发作的改变,可以是高峰节律紊乱,也可以是其他癫样异常。脑电图高峰节律紊乱:特征为随机、高波幅棘波和慢波。最大特点是高幅慢波(一般200V以上),波幅多变;棘波和其他脑电波分布广,起源随时间改变;缺乏同步性,看起来普遍混乱。病初或低龄婴儿易出现典型表现,睡眠快速眼动期可能消失,但其他睡眠阶段更易出现。发作期脑电图:广泛高幅慢波,常为双相或多相。其他表现:单独或几种结合出现,弥散性电压减低,其上重叠有节律性快活动,尖-慢复合波。脑电图检查至少3次:治疗开始前;治疗第14-21天(14 d足够治疗期后1周内);治疗第42-49天(28 d无痉挛发作后)。脑电图检查应包括睡眠状态,最好是录像脑电图, 6 h以上更理想。变异型和非典型高峰节律紊乱应描述其特征。婴儿痉挛不同病程阶段和治疗对高峰节律紊乱的特征都有影响。隐源性晚发癫性痉挛症: 1248个月起病,可能是介于West综合征和Lennox-Gastaut综合征之间的一种癫综合征。临床表现为成串痉挛发作、强直发作和非典型失神。脑电图无经典高峰节律紊乱,颞区或颞额区慢波灶或棘波灶,伴慢棘-慢复合波。此项特点用以与晚发性IS相鉴别。发作期脑电图表现为广泛高幅慢波,继之电压减低,其上重叠快波。为典型癫性痉挛发作表现。脑MRI多有结构异常。IS的经典治疗对此综合征50%有效。3IS的诊断和鉴别诊断:根据以上定义和临床特征, IS的诊断和各种分类不难。但应明确以下有关因素:病因分类(治疗前);起病年龄;妊娠龄;出生体质量;痉挛发作前是否有其他发作;抗癫或类固醇治疗史;从起病到开始治疗的时间;脑电图是否有高峰节律紊乱;痉挛发作起病时是否发育正常。鉴别诊断方面的几个关键:短暂痉挛发作与肌阵挛,较长痉挛发作与短暂强直发作鉴别。轻微运动是否为轻微痉挛发作,痉挛发作和局灶性发作的关系。4IS的治疗效果评价主要临床指标:痉挛发作停止,其含义为治疗开始后14 d内,已无可见的临床痉挛发作,并持续至少28 d(自末次可见的发作开始计算时间)。主要的电生理-临床疗效指标:痉挛发作停止,高峰节律紊乱消失。其他指标:是否复发及时间,是否继续有轻微痉挛发作。是否合并或出现其他癫发作类型。至痉挛发作停止的时间作为评价发作控制疗效较发作减少50%更可靠。因为痉挛发作次数观察常常不准确。死亡和其他严重不良反应(急诊,住院,需静脉用药的感染,出现新的残疾);一般不良反应。获得主要临床疗效后复发,有以下情况之一时可以确认: (1)痉挛发作成串; (2)2次不成串痉挛发作; (3)轻微痉挛发作,发作时脑电图有相应改变。5IS的治疗5.1促皮质素(ACTH)美国神经病学会(AAN)和小儿神经病学会(CNS)的综述,1项一级证据的研究、1项二级证据的研究和5项三级证据的研究认为,ACTH短期治疗IS有效,可使高峰节律紊乱消失。但无证据支持口服类固醇对IS有效。英国107例患者(不含TSC),隔日用二十四肽促皮质素(合成促皮质素)40 IU/d,与泼尼松2 mg/(kgd)比较,治疗第14天,有效率分别为76%和70%,因为皮质激素可能导致肾上腺功能减低,所以推荐使用ACTH。芬兰的研究认为大剂量(80120 IU/d)并不比小剂量(2040 IU/d)更有效。因此推荐小剂量,短疗程。ACTH的剂量:各地用量不一。日本314 IU/d,美国80 IU/d,芬兰1836 IU/d。5.2氨己烯酸(vigabatrin)AAN和CNS的综述,包括14项研究。18200 mg/(kgd)。一级证据的研究1项,认为无效。三级证据3项,四级证据的研究5项,认为疗效50%。结论是可能有效。英国的随机对照试验:不包括TSC的IS 54%有效,而激素在第14天时效果达70%,高峰节律紊乱更易消失。短期似不如激素。5.3TSC并IS8项研究显示氨己烯酸平均有效率为74%,与ACTH(73% )相当。由于ACTH只能短期,而氨己烯酸可用较长时间,选择后者更好。IS的复发率:ACTH为15% 33%。氨己烯酸治疗的复发率尚不清楚。但ACTH或氨己烯酸治疗34个月时,无发作比例非常相似(42% 44% )。5.4不良反应(1)ACTH:总的发生机会约23%,其他抗癫药为17%。感染、动脉血压高、肥厚性心肌病和肾上腺功能减低。对于有呼吸道感染病史的婴儿,可预防性予抗生素治疗。高血压应监测并治疗。高血压患儿应用超声波监测患儿心脏。体质量、血压监测:第1-3周、第4-8周、3个月后均要进行。疗程完成后剂量逐渐减少。ATCH治疗后应用皮质激素替代,并在应激状态(如高热)时增加剂量。类固醇激素的不良反应可以治疗,停药后可以逆转。为使不良反应减到最低,治疗中应密切观察患者,用最低有效剂量和最可能短的疗程。(2)氨己烯酸:最令人恐惧的不良反应是中心性视野缺损(VFDs),这种不良反应似乎是永久性的,并可导致明显残疾。有的患儿可能本身就有视力方面的问题,VFDs可能在治疗68周出现。6项公布的数据表明年长儿发生率为35%, 12组成人病例的发生率为39%。早期视网膜受损的标志性指标正在研究中,如暗适应阈值。目前未知最短的安全使用期是多少。能做眼底检查的患者应尽量做。由于目前没有办法识别VFDs,所以类固醇激素应作为首选治疗。5.5专家的意见2005年美国专家的共识: TSC并IS,推荐一线药为氨己烯酸、ACTH。症状性IS:一线药为ACTH、托吡酯(TPM),其次氨己烯酸,丙戊酸(VPA);二线药:泼尼松、氯硝西泮(CZP)、拉莫三嗪(LTG)、生酮饮食、左乙拉西坦(LEV)、苯巴比妥(PB);其他为三线药。2007年欧洲专家的共识: 13种单药失败后考虑1、2个2种药物联合方案。TSC并IS:氨己烯酸为一线药。症状性IS:一线药为氨己烯酸、ACTH、泼尼松;二线药VPA、TPM(未达共识)、CZP;三线药为LTG、PB、LEV,生酮饮食等。2007年调查日本专家治疗用药的选择:以维生素B6作为一线药,其次为VPA、唑尼沙胺和ACTH。近10 a 2个趋势:一是唑尼沙胺使用增多,二是ACTH疗程缩短。6远期结局:7项三、四级证据的研究,分析457例患者,随访50个月10 a,结果相互矛盾(激素治疗)。无充分证据说明任何治疗既改善认知功能方面的长期预后,又减少随后癫的发生率。没有充分证据显示为改善长期预后应早期着手治疗。氨己烯酸治疗的长期结局尚未评估。芬兰的7项研究,含214例患儿随访至成人。结果对ACTH反应良好者远期认知功能较其他治疗组更好。对隐源性和已知原因的患者均如此。远期认知功能方面,小剂量(2040 IU/d)较大剂量(120 IU/d)更好。早期治疗(6周内)者认知功能更好(另有3项研究也得出类似的结论)。长期用激素治疗(约9个月,先注射后转变为口服),如果起病后1个月内开始治疗, 100%认知功能正常,而1个月后开始则只有40%认知功能正常。但总体患儿认知功能正常的比例只为18%,与另一项短期治疗研究的(比例为17% )认知功能正常的比例类似。7将来要解决的问题IS的诊断和治疗方面还有很多问题未解决,这里选择的内容是一些共识性和有循证医学证据的内容,方便大家实践和研究。将来要解决的问题:氨己烯酸的远期效果;VFDs的发生率,预测氨己烯酸视网膜毒性的方法;研究脑成熟的机制;更精确病因诊断;不良反应监测模式;评价发育状态和残障的方法;高峰节律紊乱的界定;ACTH最佳剂量和疗程等。婴儿痉挛症的预后:结论:发病年龄愈早，其发作转归和智能预后愈差。及早诊断、及时治疗，预后较好。Is为婴儿期发生的一种癫痈综合征，具有年龄依存性，好发于生后5一7个月之间，发病率为出生儿的一:3000一4000，男多于女，约2:l。本组男女之比为2.76:1，发病年龄大多在4一9个月之间，73%有先天或后天的致病因素。病因未明的抽搐转归和智能预后优于病因明确者。但发病年龄愈早，其发作转归和智能预后愈差，说明出生后最初几个月是小儿脑发育的关键时期，此期受损，则其恢复要比成熟脑病损的恢复困难得多。Lombroso报道lS有癫痈家族史者4%，本组1例祖母有癫痛史，1例姐有IS史，合计为2.53%。可能是先天遗传发作阂值低的素质在特定条件下可引起发IS。Jeavon等报道15的高度失律在4岁时即行消失，改变为每秒2次棘慢综合波，Gibb，报道)，高峰失律最晚的是5岁，最后高峰失律消失年龄为8岁。本组脑电图恢复的年龄是5一9岁，仍为高峰失律脑电图年龄是2一5岁，改善型高峰失律和示癫痛样模式及轻度异常脑电图年龄为5一11岁，与此文献报道基本一致。lS目前尚无有效治疗方法，故预后不佳。文献服道Is在1年内治疗者疗效较为满意。本组观察，及早诊断，及早治疗，预后较好，提示发病后尽早开始治疗对预后各方面均有效。丙戊酸钠(镁)对Is有良好的作用，它与其它苯二氮罩类药物一样，通过丫氨基丁酸抑制神经介质产生作用。本症病因复杂多样，一般分为隐匿型(占10%-15%)及症状型（85%一90%)，可有生前(宫内)感染、脑发育异常、缺氧缺血性脑病、结节性硬化症等遗传疾病和围产期因素如产伤、代谢性疾病、非酮性高糖血症及生后中枢神经系统感染颅内出血等。不同剂量促肾上腺皮质激素对婴儿痉挛症疗效和安全性的Meta分析：婴儿痉挛症(IS)是婴幼儿期最常见的癫性脑病,主要临床表现包括成簇的痉挛发作,发作间期EEG表现为高度失律波形,并常伴智力运动发育落后或倒退。自1958年Sorel等报道采用促肾上腺皮质激素(ACTH)治疗IS以来,ACTH是治疗IS的首选药物之一,但其不良反应较多,且与剂量相关。ACTH的不良反应主要有:高血压(发生率为037% )、易激惹（发生率为37% 100% )和感染(发生率为14% )。有2例与ACTH相关的败血症死亡病例报道,ACTH的剂量为100 Um2;此外大剂量ACTH还与体重增加、血压升高有关。本研究纳入4篇RCT文献显示,不良反应发生率和严重程度大剂量ACTH组均高于小剂量ACTH组。提示在疗效相近的情况下,应选择较低剂量的ATCH治疗,以降低不良反应发生率。ACTH治疗IS主要在于有效控制痉挛，其次对脑电图恢复正常有帮助。本研究再次证明了ACTH对于治疗IS的有效性，脑电图各部位的放电明显改善，结果与文献2，4，8报道一致。本研究还显示经过ACTH治疗后脑电改善存在部位的差异性，虽然前额额区、中央顶区、枕区、中后颞区4个部位的异常放电治疗前后均有明显差异，但前额额区治疗后的差值最小，与其他3个部位的变化具有统计学差异。从1841年West发现IS，到20世纪50年代Gibbs等发现了该病高峰失律的脑电图特点，直至现在比较经典的ACTH、抗癫药物、生酮饮食、手术以及其他治疗，已经超过150 a。在这150多年里，关于IS的病理生理、发病机制以及高峰紊乱的病理生理等基础研究一直进展不大。既往研究提示大脑在发育过程中不同部位之间存在差异，IS是因为脑发育的异常、脑损伤造成，IS的顶区、枕区、中后颞区的突出放电现象可能与IS的发病机制有关8，本研究观察到的放电部位对治疗反应的差异性，从另一