重症呼吸道感染治疗策略.doc

重症呼吸道感染治疗策略问题二十年来大量新药问世，感染率和病死率居高不下，这种反常现象引起反思。诊断细菌耐药痰培养半定量，定量只表明细菌的生长状况，不能等同体内原菌及微生物致病力。病原学检查标本不合格（20%30%），细菌培养不规范，介入技术，非致病菌致病菌多耐药菌，新致病菌。胸片检查，共性不得已用药要有限度，原则细菌耐药全球性难题19201960年G+菌 葡萄球菌链球菌19601970年G-菌 铜绿假单胞等70年代末今 G+，G-菌MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌 VRE 耐万古霉素肠球菌PRP 耐青霉素肺炎链球菌ESBLs 超广谱B-内酰胺酶（G-）AmpC -内酰胺酶（G-）细菌主要的耐药机理产生灭活酶靶位改变摄入减少（膜通透性下降，生物被膜）主动外运细菌缺乏自溶酶，对抗菌药物产生耐受性对策根据药代动力学特点序贯治疗广覆盖联合用药联合指征病原学不明的严重感染复数菌感染高耐或多重耐药菌感染单药易产生耐药非发酵菌的主要种类铜绿假单胞菌 特点其他假单胞菌 引起院内感染不动杆菌属 免疫缺陷病人感染产碱杆菌 耐药性特别强伯克霍德尔菌 多重耐药黄杆菌属 可选择的有效抗生素少嗜麦芽窄食单胞菌 非发酵糖G-致病菌产碱杆菌属1.70% 不动杆菌属31.00% 铜绿假单胸菌46.90% 黄杆菌属1.70% 洋葱伯克霍尔德菌1.50%我国院内感染致病菌流行分布近年G+菌逐渐增加，但G-菌仍占主导地位，约2/3 G-菌感染主要为肠杆菌科：埃希菌属的大肠埃希菌 克雷伯菌属的肺炎克雷伯菌 肠杆菌菌属的阴沟肠杆菌非发酵菌群：假单胞菌属的铜绿假单胞菌 不动杆菌属的峒绿假单胞菌 嗜麦芽窄食假单胞菌近年有所增加新的ATS指南简介该循证指南的主要目的是根据微生物培养和患者的临床反应，强调以适当的剂量进行早期适当的抗菌药物治疗。尽管已对循证级别加以划分，仍然需要对新的推荐对于HAP、VAP和HCAP患者影响的结果进行评估。治疗HAP、VAP和HCAP的主要原则之一：对于HAP、VAP和HCAP，必须避免不治疗和不适当治疗，因为未能进行初始及时、适当和充分治疗是与死亡率上升相关的一致性因素。新的推荐与原则1HCAP包括在HAP和VAP范围内，HCAP患者需要针对MDR病原体的治疗所有患者在抗生素治疗前均应收集下呼吸道分泌物作培养，但不应该延误危重患者的初始治疗。新的推荐与原则2 “半定量”或“定量”培养的结果对HAP的诊治均有价值。下呼吸道分泌物可以通过支气管镜或非支气管镜的方法获得。 在过去72小时未更换抗生素，下呼吸道养阴性可以停用肮生素。新的推荐与原则3早期、合适、广谱和足量的抗生素治疗或获得理想的抗菌效果。经验性治疗用药应包括与患者近期使用的不同抗生素种类新的推荐与原则4在治疗HAP时，对于特殊病原菌可采用联合治疗，如应用-内酰胺类抗生素治疗铜绿假单胸菌肺炎时，可短期（5天）联合氨其糖苷类抗生素治疗。利奈唑胺可作为万古霉素的替代药物，初步资料表明利奈唑胺治疗MRSA引起的VAP效果更佳。新的推荐与原则5 碳青酶烯类耐药的不动杆菌VAP可用粘菌素治疗 雾化吸入抗生素作为辅助治疗对由MDR病原菌引起的VAP有一定价值新的推荐与原则6一旦获得下呼吸道培养结果和临床反应，应考虑抗生素降阶梯治疗正确初始治疗且有良好的临床反应、无非发酵革兰阴性杆菌感染证据，且无并发症的HAP、VAP或HCAP，推荐短期（7-8天）抗生素治疗新的推荐与原则7 化脓性气管支气管炎可以与HAP、VAP的临床征象相似，可能需要抗生素治疗，但是还需要作前瞻性随机研究。 气管插管患者气道定植菌是常见的，若无临床感染的征象，不需要用抗生素治疗，或不作诊断评价。MDR起HAP、HCAP和VAP的危险因素90天内用过抗生素治疗本次住院时间5天所在社区或病区的抗生素耐药率较高出现HAP的危险因素 90天内住院时间2天 居住在养老院或护理院 家庭输液治疗（包括抗生素治疗） 30天内进行慢性透析 家庭清创 家庭成员中有MDR病原菌感染免疫掏疾病和/或治疗MDR病原菌MRSA铜绿假单胸菌不动杆菌属肺炎克雷白菌 非机械通气者常见MRSA，肺炎克雷白菌；而VAP常见铜绿假单胸菌，不动杆菌属和嗜麦芽窄食单胞菌。HAP、VAP和HCAP的常见病原菌需氧革兰阴性菌，如铜绿假单胞菌、肺炎克雷白菌和不动杆菌属革兰阳性菌，如金黄色葡萄球菌（大多为MRSA）厌氧菌引起的VAP不常见免疫功能正常者院内获得性真菌或病毒引起的HAP和VAP不常见。初始治疗72h后症状无改善或一度改善复又恶化，视为治疗无效，其原因和处理药物未能覆盖致病或细菌耐药。结合实验室痰培养结果并评价其意义，审慎调整抗菌药物，并重复病原学检查。特殊病原体感染如结核分枝杆菌、真菌、卡氏肺孢子虫、病毒或地方性感染性疾病。应重新对有关资料进行分析并进行相应检查包括对通常细菌的进一步检测，必要时采用侵袭性检查技术，明确病原学诊断并调整治疗方案。出现并发症（如脓胸、迁徙性病灶）或存在影响疗效的宿主因素（如免疫损害）。应进步检查和确认，进行相应的处理。非感染性疾病误诊为肺炎。应认真收集病史、仔细体检和进行有关检查，以便确诊。病原学检查结果的“临床意见”不易判定重症肺炎的活组织标本难以获取，即使可行，也往往不可能在肺炎发病初期取得，也不可能代表最初的病原体，而且经验性抗生素治疗以及糖皮质激素的应用常使培养结果及组织学表现变得不可靠。抗生素耐药 使抗生素选择更加困难，疗效难测。此外，体外药敏结果与临床疗效不一致，在如何判读体外药敏结果等问题上存在诸多困惑和争议，这些都会影响抗生素的选择与合理应用。难以克服的宿主因素 如免疫抑制、意识障碍、营养不良和全身衰弱、不能及早撤停机械通气和拔除鼻（胃）管，以及心、肝、肾功能损害，若不能有效解决，肺炎治疗就难以获效。 感染控制措施不力治疗无效有4种表现病情持续恶化；肺炎持续存在或扩展；一度好转，72 h后复又恶化；治疗反应缓慢，疗效出现超过预期时间，且欠显著。抗生素治疗失败原因有抗菌谱未有效覆盖致病菌；致病菌耐药；抗生素局部浓度低（药动学原因）；二重感染I（肺内、肺外）出现系统性炎症反应综合征和肺损伤。MDR治疗的关键点和建议铜绿假单胸菌推荐联合治疗治疗不动杆菌抗菌活性最强的药物包括碳青霉烯类、他唑巴坦、粘菌素对ESBL阳性肠杆菌科细菌，最有效的抗菌药物为碳青霉烯类，应避免单用三代头孢菌素治疗治疗评估的关键点和建议根据临床资料评价初始经验治疗的反应，并结合微生物学结果调整治疗方案通常在48-72小时出现临床改善、除非临床迅速恶化，一般不应改变治疗方案有治疗反应的患者应尽早开始降阶梯治疗，根据培养结果选择窄谱药物。治疗无反应者的评价病原体错误 MDR细菌、支原病毒、真菌诊断错误 肺不张、胴栓塞、ARDS 肺出血、基础疾病、肿瘤并发症 肺气肿、肺脓肿伪膜性肠炎 隐匿性感染、药物热重症肺炎抗菌治疗的难点与问题特异性诊断困难 对医疗获得性肺炎（HAP）的研究表明，临床诊断标准的符合率仅2/3左右，在呼吸机相关肺炎（VAP）其临床诊断特异性更低。在重症肺炎的诊断中，侵袭性诊断技术的应用受限，诊断往往仅靠临床上的指征，特异性很低。ATS关于诊断策略的评价与推荐凡疑诊VAP度应在使用抗生素之前采集下呼吸道标本送培养，并排除肺外感染（等级）如果高度怀疑肺炎，或者在有Sepsis证据的10%病人中需要积极的抗生素治疗，而不论下呼吸道标本涂片是否发现细菌（等级）。病原学诊断如果根据定性培养而不是定量培养将会导致针对更多病原体的抗生素使用方（等级）气管吸引物半定量培养用于肺炎诊断和决定需要抗生素治疗不及定量培养可靠（等级）。如果不能立即采用纤支镜，则非纤支镜技术获取下呼吸道标本培养，亦能用于指导抗生素治疗决策（等级）05年ATS指南与96年指南及JRS指南的比较HAP涵盖范围扩大和界定更明确HAP：无气管插管患者在入住医院病房48h后发生的肺炎VAP：气管插管48-72h后发生的肺炎。某些HAP病情加重而 需要插管其处理与VAP相似。HCAP：下列肺炎病人 最近90天在急性护理医院住过2-3天；居住在护理之家或长期护理机构；在医院或门诊部部接受透析治疗。取得下呼吸道病原菌培养结果和出现临床治疗效果的病人应考虑降阶梯治疗。已接受初始适当治疗的，非复杂性HAP、VAP或HCAP，有良好治疗效果且证明为非发酵革兰氏阴性菌感染者推荐短程治疗（7-8天）。新增加治疗效果评估和处理。多重耐药（MDR）病原体引起HAP、VAP和HCAP的危险因素迟发型HAP和VAP（第5天或以后）由多重耐药（MDR）病原体引起的可能性极大，而且与患者的发病率和死亡率增加相关。90天内接受过抗生素治疗或曾经住院的早发型HAP患者。 这类患者发生MDR病原体感染的危险性更大，必须和迟发性HAP或VAP患者接受相似的治疗在社区或特殊医院病房中存在高频率耐药免疫抑制性疾病和/或治疗。引起HAP/VAP最常见的MDR革兰氏阴性病原菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌对许多抗生素类药物具有固有的抗药性耐药性由外排泵介导，外排泵的表达可能始终存在或由于突变而上调美国对哌拉西林、头孢他汀、头孢吡肟、其他氧亚氨基-的内酰胺类、亚胺培南和美罗培南、氨基糖甙类或氟喹诺酮类的耐药性正在上升外膜孔通道（OprD）表达降低可引起对亚胺培南和美罗培南的耐药，或根据OprD的变化，但不对其他-内酰胺类耐药目前一些铜绿假单胞菌的MDR分离株仅对多粘菌素B敏感。ATS关于诊断策略的评价与推荐凡疑诊VAP度应在使用抗生素之前采集下呼吸道标本送培养，并排除肺外感染（等级）。如果高度怀疑肺炎，或者在有Sepsis证据的10%病人中需要积极的抗生素治疗，而不论下呼吸道标本涂片是否发现细菌（等级）。病原学诊断如果根据定性培养而不是定量培养将会导致针对更多病原体的抗生素使用（等级）气管吸引物半定量培养用于肺炎诊断和决定需要抗生素治疗不及定量培养可靠（等级）如果不能立即采用纤支镜，则非纤支镜技术获取下呼吸道标本培养，亦能用于指导抗生素治疗决策（等级）ATS关于初始治疗、优化治疗和MDR病原菌抗生素应用的要点和推荐特殊抗生素选择根据当地微生资料，费用、有效性和处方限制等因素考虑（等级）HCAP治疗应考虑耐药病原菌可能性，而不必考虑住院发生肺炎的时间（等级）不适当治疗（病原菌对所用药物不敏感）是增加病死率和延长住院时间的主要危险因素，也是造成耐药的最常见相关因素（等级）延误最初适当的抗生素治疗会增加VAP病列率，因此决不应该在临床不稳定的病人为了进行诊断检查而推迟抗生素治疗。参考指南选择治疗可以使抗生素治疗更恰当，但应结合本地情况（等级）。不适当的治疗（病原菌对所用抗生素不敏感）是HAP患者死亡率过高和住院时间过长的主要危险因素之一，耐药菌通常是与不适当治疗有关的病原菌（等级）。为近期使用过抗生素的患者选择经验性治疗时，应昼使用不同类别的抗生素，因为近期治疗提高了发生不适当治疗的可能性，同时同类抗生素可能发生耐药倾向（等级）经验性治疗需要使用合理剂量，以保证最大疗效（等级）适当的起始治疗应努力将疗程从传统的1421天缩短至7天，只要证明病原体不是铜绿假单胞菌，并具有良好治疗反应（等级）。铜绿假单胞菌感染推荐联合用药，因为单药治疗易发生耐药。虽然联合用药不一定能防止耐药，但可以避免治疗不当和无效（等级）。对不动杆菌最具抗菌活性的是碳青霉烯类、舒巴坦、粘菌素和多粘菌素。没有资料联合治疗能改善结果（等级）。如果分离到产ESBL肠杆菌科细菌应避免使用三代头孢，最有效的药物是碳青霉烯类（等级）抗生素限制政策可以减少特殊耐药菌的流行。抗生素处方的多样化（heterogfeneity）包括循环用药可以减少整体耐药率。但是远期效果尚不清楚（等级）第一时间对抗感染采集标本包括必要时的侵入性迅速检测有条件时，革兰染色！开始给予足够广谱的抗生素（1小时内）引流脓液为什么要立即治疗？常识！前瞻性研究，107名VAP患者1适当治疗死亡率延迟治疗为69.7%立即治疗为28.4%治疗原则1：既往抗生素治疗的影响2003IDSACAP指南近期抗生素治疗被定义为“在过去三个月内使用抗生素治疗任何感染，不包括当前的感染事件”2005ATS/IDSAHAP/VAP/HCAP指南当前感染事件之前90天内的抗生素治疗被列为发生重耐药病原体的危险因素之一“药物的选择应该把患者最近接受（过去2周内）的治疗也考虑进去，尽可能不重复使用同类抗生素”关于重症肺炎抗菌治疗的若干共识经过病情评估，即早给予广谱覆盖。强有力的经验性治疗是十分重要的（“猛击原则”，Kollef）；一旦获得可靠的病原学诊断，即改用针对性的相对窄谱的（“降梯治疗”，即目标治疗）。二者是整个治疗过程的两个阶段，是有机联系和统一的碳素霉烯类抗生素在下列情况为一线选择：重症感染导致器官功能损害，威胁生命；高APACH评分严重产ESBLs菌感染，特别是已应用过多种抗生素、严重免疫抑制患者并发重症感染亚胺培南：疗效这是亚胺增南（1.5g/日）与美罗培南（3g/day）治疗治疗腹腔感染患者的开放式、前瞻性、随机、对照研究，结果证实：亚胺培南组的患者退热更迅速，疗程显著缩短。PK/PD及临床研究推荐治疗重症感染 IMP0.5p6H费用880/dMEP1.0p8h费用1320/d（MEP0.5p8h仅用于轻中症感染）亚胺培南与美罗培南坑菌谱相似，抗G+不许菌活性前都稍强于后者，抗G-杆菌则相反，但对不动杆菌亚胺培南稍强。抗厌氧菌活性相似。PK/PD特性亚胺培南略优于美罗培南。铜绿假单孢菌对两药的耐药机制不同。OprM过度表达和OprD2缺失有关。 亚胺培南治疗G-杆菌释放内毒素最低中枢神经系统不良反应在临床观察中二者并无明显差异，但美罗培南批准用于中枢神经系统感染临床总体疗效二药基本相似，但有的观察表明亚按培南改善症状快，优于美罗培南药物经济学评价亚胺培南优于美罗培南ICU患者临床应用抗菌药物策略碳青霉烯类危及生命的重症感染：或加万古霉素（替考拉宁或加抗真菌药物马斯平：怀疑G-杆菌所致