心室重构的机制.doc

心室重构的机制 临床4班 小组成员： 赵敏 90301441 姜俪凡 90301447 杨帆 90301445 刘田 90301443 陈波 90301444 李轩 90301445 摘要:心室重构是导致心力衰竭的重要因素之一。心室重构包括心肌细胞的重构和心肌细胞间质的重构两个方面。目前流行的观点认为心室重构的机制包括炎性细胞因子，神经体液因素及免疫因素等多个方面。本文主要介绍与心室重构有关的几种代表性的细胞因子及基质金属蛋白酶的作用，这些物质的相互制约与调节维持了心脏正常功能，当这一平衡被致病因素打破时就发生了心室重构。关键词：心室重构 机制 细胞因子1 心室重构的特点心室重构是由于心肌细胞、非心肌细胞及细胞外基质在基因表达改变的基础上所发生的变化，使心脏的结构、代谢和功能经历的模式重塑的过程。它主要包括心肌细胞的重构和心肌细胞间质的重构。在心室重构的发展中,心肌细胞的形态和结构的变化同时伴随ECM的结构和功能的变化。心肌细胞的代偿性肥大、细胞坏死或细胞凋亡都能导致心肌细胞的重构心肌间质的重构是指心肌细胞外间质的变化，包括成纤维细胞增生、纤维化、血管结构改变以及细胞外基质胶原网的量和组成的变化。而心肌细胞外间质主要由胶原蛋白和纤维连接蛋白等形成一个互相连接的复杂的三维网络状空间结构，其主要成分是1，3型胶原蛋白，对于心脏正常结构的维持、心肌间力的传导以及心肌舒缩协调性的维持具有重要意义。当心肌间质发生重构时，心肌胶原蛋白过量堆积及纤维化，表现为胶原蛋白的合成和分解的失平衡。在最近这些年，越来越多的研究发现证明细胞因子在此过程中发挥着重要的作用。2 与心室重构有关的细胞因子心力衰竭心室重构是一个复杂的演变过程，其中炎性细胞因子，神经体液因素及其免疫因素等都在其发生发展的过程中扮演了重要角色。而与心室重构有关的细胞因子包括两大类: 血管收缩的细胞因子,血管减压的前炎性细胞因子。前者主要包括内皮素等，后者种类较多，包括肿瘤坏死因子、白细胞介素1、白细胞介素6 、 转化生长因子、-干扰素、心钠素等。2.1 内皮素内皮素在低氧性肺动脉高压的肺血管张力的维持及血管和心室重构中起重要作用，是判断心力衰竭预后的一个重要替代指标。内皮素家族主要包括内皮素1、内皮素2 和内皮素3，其中发挥主要生物学效应的是内皮素1，内皮素1 是体内迄今所知的最强缩血管多肽，具有促细胞增殖分化作用。实验表明心力衰竭时左心室肥厚与心肌内皮素1基因的表达有关，并且发现心力衰竭时氧化应激促进内皮素1的表达。内皮素1与内皮素A受体结合通过其长期效应上调血管平滑肌细胞c-fos和c-mys基因的表达，促进心肌细胞C-fos、C-jun、C-zif等原癌基因的表达，促进血管平滑肌细胞和心肌细胞DNA 的合成,引起血管平滑肌和心肌细胞的肥大和增殖，同时上调4型胶原的基因表达，促进细胞外基质合成增加，从而引起心室重构。内皮素还可通过间接作用引起心室重构。内皮素的大量释放引起肾血管收缩，激活肾素-血管紧张素系统，内皮素提高血管紧张素转换酶的活性，从而使血管紧张素的合成和释放增多。血管紧张素一方面刺激心肌细胞肥大和细胞外基质的改建过程，另一方面还刺激醛固酮的释放，引起细胞间质的增生，加重心室重构。 此外内皮素可促使血管内皮细胞本身释放肿瘤坏死因子等细胞因子增加，而肿瘤坏死因子a等反过来对血管内皮细胞产生细胞毒性作用，又进一步加重血管内皮细胞的损伤。2.2 心钠素心钠素与内皮素具有相互拮抗的生物学效应。心钠素分泌增加为心力衰竭心室重构的一种代偿性反应，有利于心力衰竭的改善。能促进利尿和血管扩张，降低心脏前后负荷，可改善心脏功能，而且对抗素-血管紧张素-醛固酮系统，推迟病程进展。内皮素是心钠素最强大的分泌刺激剂，因为心钠素可抵消内皮素的缩血管作用，利尿，完全拮抗肾素-血管紧张素系统的不良作用。2.3 转化生长因子细胞外基质的变化是心室重构的主要因素,其主要是心肌胶原含量和结构的改变。转化生长因子( transforming growth factor,TGF2) 是一个促纤维化因子,可以促进胶原合成; 主要作用于许多MMPs 基因(MMP2 除外) 启动子区的TGF2抑制元件而发挥效应。 TGF2也可以通过减少蛋白水解酶的合成和升高组织抑制性MMPs(tissue inhibitor of metalloproteinase ,TIMP) 的表达而抑制蛋白水解酶的活性,在心室重构中起着极其重要的作用。3 基质金属蛋白酶（MMPs）基质金属蛋白酶（MMPs） 是一组能特异的降解细胞外基质成分的锌依赖的酶家族。研究显示,心衰程度越重,MMP2、3、9 表达增加，使心肌胶原纤维降解增加,心肌胶原结构受到破坏,最终影响心肌的收缩力而影响心功能,导致心室扩大。病理浓度的肿瘤坏死因子可以引起心肌细胞蛋白质合成加速并使蛋白质降解呈时间依赖性的减低，导致心肌细胞本身的肥大。并且肿瘤坏死因子可以通过直接影响胶原的表达或通过影响基质金属蛋白酶的表达和活性间接影响细胞外基质的代谢，使胶原含量改变，促进心室重构。4 总结心脏重构是一个多因素相互作用、连续变化的复杂过程。例如：TGF抑制MMPs的表达，而MMPs又促进TGF的表达；在心衰早期，TNF使MMPs/TIMP ,但在后期又使MMPs/TIMP 促进胶原的沉积。因此对于心室重构机制的细节有待进一步研究完善。许多细胞因子具有相互制约的作用，细胞因子作用的失衡可能是导致心力衰竭发展的重要因素。而且它们同时作为免疫因素，炎性递质等多种角色从不同的方面影响着心力衰竭的发生发展，但总的趋势是加重恶化，因此如何正确针对细胞因子展开临床治疗并通过诱导使之产生对身体有利的作用，阻断恶性循环的发展，将是以后研究的重要方向。参考文献：1 胡咏梅 李法琦，氧化应激对心衰大鼠ET-1的影响及-阻滞剂的干预.岭南心血管病杂志，2003，9（2）：130-32 陈彬 李丽 杨丽霞，衰竭心肌组织基质金属蛋白酶-3表达与心功能损害的相关性研究.西南国防医药，2002，12（4）：293-53. 董榆，心力衰竭的分子生物学研究进展. 医学综述2006 年4 月第12 卷第7 期4. 牛杏果 赵玉兰，肿瘤坏死因子-基质金属蛋白酶-9 与型前胶原氨基末端肽及心功能不全的关系. 临床荟萃，2005 20(5) :2572260.5 Masaki Ikeuchi etc, Inhibition of TGF-h signaling exacerbates early cardiac dysfunction but prevents late remodeling after infarction. Cardiovascular Research 64 (2004) 526 5356Yun You Li, Interplay of matrix metalloproteinases, tissue inhibitors of metalloproteinases and their regulators in cardiac matrix remodeling. Cardiovascular Research 46 (2000) 2142247 Anne M. Pathways of matrix metalloproteinase induction in heart failure: Bioactive molecules and transcriptional regulation. Cardiovascular Research 69 (2006) 666 6768 Gregory L. Brower, The relationship between myocardial extracellular matrixremodeling and ventricular function. European Journal of Cardio-thoracic Surgery 30 (2006) 6046109 杜昌立等，基质金属蛋白酶参与左心室重构的机制探讨. 西南军医 第八卷第3期10吴远华-董江川-朱广旗.充血性心力衰竭神经内分泌细胞因子机制的研究进展. 心血管康复医学杂志，2004