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抗肥胖药物进几年来发展现状及研究进展 摘 要： 肥胖已成为全球性的重要公共卫生问题之一。不过，尽管肥胖流行且会带来一系列的健康相关疾病风险，但现可供患者选择的抗肥胖药物却仅主要有盐酸芬特明、盐酸安非拉酮和奥利司他这3个，远远不能满足临床的需要。为此，制药公司正在积极致力研究与开发新的抗肥胖药物，以期能够更安全、更有效地治疗肥胖并减少肥胖相关疾病风险。其中，劳卡色林和盐酸纳曲酮-盐酸安非他酮复合片剂已在美国提出新药上市申请，很可能在2011年内获得美国FDA的批准，进而在为肥胖患者提供新的治疗选择的同时，进一步推动抗肥胖药物的研究与开发。 关键词：抗肥胖药物 盐酸纳曲酮-盐酸安非他酮复合片剂 劳卡色林 盐酸芬特明-托吡酯复合片剂 奥利司他 主要由于生活方式和饮食结构的改变，超重和肥胖者的比例持续上升。肥胖会带来一系列的健康隐患、特别是导致发生心血管和代谢性疾病1，故已成为全球重要公共卫生问题之一。不过，相对于超重和肥胖的流行，现可供选择的抗肥胖药物不仅数量少，且还存在疗效有限（通常在开始治疗后的前6个月内减重作用明显并会在此后达到一个最大减重值）、长期安全性数据缺乏和停药后体重易反弹等缺陷。因此，临床迫切需要有新的更有效、更安全的抗肥胖药物。 1现有抗肥胖药物 自盐酸列莫那班（rimonabant hydrochloride/Acomplia）因精神神经系统副反应和盐酸西布曲明（sibutramine hydrochloride/Meridia）因心血管疾病风险分别于2008年10月和2010年10月退出市场后，目前在全球范围内正式获准临床应用的抗肥胖药物仅主要余下两个去甲肾上腺素能药物盐酸芬特明（phentermine hydrochloride）和盐酸安非拉酮（diethylpropion hydrochloride）及一个脂酶抑制剂奥利司他（orlistat/Xenical, Alli）这3个药物。 1.1盐酸芬特明 盐酸芬特明于上世纪70年代初上市，在美国被批准用于短期（12周）治疗肥胖症，为美国目前处方量最高的一个抗肥胖药物。盐酸芬特明属去甲肾上腺素能再摄取抑制剂，能刺激交感神经系统释放去甲肾上腺素（涉及调控食欲的神经递质之一），由此产生抑制食欲和诱导饱腹感效应2。盐酸芬特明的药理作用可持续约12 h，故应每日早上服用。当在控制饮食和加强运动的基础上用药时，盐酸芬特明能较安慰剂最多平均减重3.6 kg3。 盐酸芬特明的常见副反应包括应激性、神经过敏、不宁静、口干、失眠、便秘和头痛。盐酸芬特明也与高血压、心动过速和心悸有关，故不可用于有心血管疾病或显著高血压的肥胖人群，同时须注意监测血压。 1.2盐酸安非拉酮 盐酸安非拉酮也属去甲肾上腺素能药物，作用机制与盐酸芬特明相似，是经促使释放去甲肾上腺素和多巴胺并抑制这两神经递质的再摄取而产生抑制食欲和诱导饱腹感效应的2。盐酸安非拉酮一般以缓释制剂销售，在美国亦仅被批准用于短期治疗肥胖症。 一项近期完成的临床研究显示，肥胖患者经分别服用盐酸安非拉酮或安慰剂治疗6个月，结果两组患者对基线的平均减重幅度分别为9.8%和3.2%（P0.000 1）；继续治疗至1年，盐酸安非拉酮组患者对基线的平均减重幅度为10.6%4。盐酸安非拉酮的最常见副反应是口干和失眠。 1.3奥利司他 奥利司他于1998年首次上市，是迄今在全球范围内获得批准的唯一一个胃肠道和胰腺脂酶抑制剂，也是迄今在美国被批准可以长期（6个月）治疗肥胖症的唯一一个抗肥胖药物。奥利司他能在胃肠道中与胃和胰脂酶结合，由此阻止这些酶将膳食脂肪水解成可吸收的游离脂肪酸，而未水解的脂肪则会与胆固醇和脂溶性维生素一起随粪排泄。当与膳食同服时，奥利司他能够阻止约30%的膳食脂肪的吸收2。 一项对11项奥利司他随机、对照临床试验的荟萃分析显示，服用奥利司他治疗的超重和肥胖患者能较服用安慰剂者多减重2.9 kg（对基线的减重幅度为2.9%）5。此外，与安慰剂相比，服用奥利司他治疗也能降低肥胖的糖尿病患者的腰围、体质指数、血压以及空腹血糖和糖化血红蛋白A1C水平，降低超重和肥胖患者的血中总胆固醇及低密度和高密度脂蛋白胆固醇的浓度。 奥利司他的副反应较为常见，影响到15%30%的患者且被某些患者认为是令人厌恶和不能接受的，具体症状包括皮脂溢、肠胃胀气、便急、便失禁和油样便等。奥利司他亦会干扰脂溶性维生素A、维生素D、维生素E和维生素K的吸收，故奥利司他治疗患者应通过服用多种维生素复合制剂补充这些维生素（在服用奥利司他前或后至少2 h服用）。奥利司他还可能与肝损害有关，患者在治疗过程中一旦出现相关体征和症状即须及时中止用药。 2已提请批准的抗肥胖药物 目前已有3个新抗肥胖药物在美国和欧盟提出了新药上市申请，它们分别是Arena制药公司开发的劳卡色林（lorcaserin）、Vivus有限公司开发的盐酸芬特明-托吡酯复合片剂（phentermine hydrochloride- topiramate/Qnexa）和Orexigen治疗学有限公司开发的盐酸纳曲酮-盐酸安非他酮复合片剂（naltrexone-bupropion hydrochloride/Contrave）。其中，劳卡色林和盐酸纳曲酮-盐酸安非他酮复合片剂估计都可能在2011年内获得美国FDA的批准。 2.1劳卡色林 劳卡色林属5-羟色胺-2C（5-HT2C）受体激动剂，能经特异性地刺激中枢5-HT2C受体而产生抑制食欲和诱导饱腹感效应6。劳卡色林对调控脂肪和热量摄取的5-HT2C受体的作用具有高度选择性，但对由5-HT2A和5-HT2B受体（位于心瓣膜中）介导的信号传导过程的影响却极微，故可望在心血管方面更趋安全。 一项代号为BLOOM研究的大型期、随机、双盲、安慰剂对照临床试验显示，3 182例超重和肥胖患者经分别接受劳卡色林每日2次、每次口服10 mg或安慰剂治疗52周，结果两组患者的体重分别较基线平均降低5.8和2.2 kg；自基线减重5%的患者比例分别是47.5%和20.3%，自基线减重10%的患者比例分别是22.6%和7.7%（P均0.000 1）7。使用劳卡色林继续治疗1年有助于维持已减重了的体重，但未见可获额外的减重效果。劳卡色林治疗也能改善肥胖症相关腰围、体质指数、胰岛素敏感性以及空腹血糖、糖化血红蛋白A1C和血中总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯水平，且对C-反应蛋白、纤维蛋白原、血压、心率和心瓣膜没有不利影响。 劳卡色林在此试验中的耐受性很好，最常报告副反应的严重程度通常均在轻至中度范围内，具体症状包括头痛（发生率18.0%，安慰剂组是11.0%）、上呼吸道感染（分别为14.8%和11.9%）、鼻咽炎（16.4%和12.0%）、头晕（8.2%和3.8%）和恶心（7.5%和5.4%）。 劳卡色林于2009年12月向美国FDA提出了新药上市申请，并在2010年9月获得了美国FDA内分泌和代谢药物咨询委员会的批准推荐。不过，美国FDA没有采纳该咨询委员会的意见，而是针对劳卡色林似会提高大鼠乳腺癌的发生率（在人中未必）在2010年10月发文提出了要求提供相关临床前研究详情以及提供另一代号为BLOSSOM研究的劳卡色林期临床试验的最后分析数据，以供进一步分析和判断劳卡色林的安全性和有效性。乐观估计，劳卡色林最快可于2011年下半年获得美国FDA的批准。 2.2盐酸芬特明-托吡酯复合片剂 盐酸芬特明-托吡酯复合片剂由极低剂量的即释盐酸芬特明和低剂量控释托吡酯组成，其中托吡酯虽为常用于预防偏头痛发作的一个抗癫痫药物，但因具有-氨基丁酸受体激动活性（会提高饱腹感），加之临床试验已证实其可以剂量依赖性方式减少饥饿感和促使体重下降，故也常被“脱标签”地用于减重目的2。不过，由于存在外周和中枢神经系统副反应如感觉异常、记忆损害和味觉障碍等，托吡酯单用减重的耐受性较差。而在托吡酯中加用盐酸芬特明，利用两药在诱导饱腹感方面具有不同、但互补的作用机制，就能在维持托吡酯减重效果的同时降低其用药剂量，提高安全性和耐受性（所合用盐酸芬特明的剂量极低也是此目的）。 对三项代号分别为EQUATE、EQUIP和CONQUER研究的期随机、双盲、安慰剂对照临床试验的合并分析显示，在28周后，1 581例服用盐酸芬特明/托吡酯15/92 mg、591例服用盐酸芬特明/托吡酯7.5/46 mg和234例服用盐酸芬特明/托吡酯3.75/23 mg治疗的超重和肥胖患者的体重分别自基线平均下降9.9%、8.0%和5.1%，而1 579例服用安慰剂者的平均减重幅度仅1.9%（P均0.000 1）；在56周后，1 479例服用盐酸芬特明/托吡酯15/92 mg、488例服用盐酸芬特明/托吡酯7.5/46 mg和234例服用盐酸芬特明/托吡酯3.75/23 mg治疗的超重和肥胖患者的体重分别自基线平均下降10.4%、8.2%和4.7%，而477例服用安慰剂者的平均减重幅度是1.5%（P均0.000 1）8。 合并分析结果还证实，盐酸芬特明-托吡酯复合片剂中、高剂量治疗能较安慰剂显著降低超重和肥胖患者的平均血压：盐酸芬特明/托吡酯15/92 mg、盐酸芬特明/托吡酯7.5/46 mg和安慰剂三组患者的平均收缩压/舒张压分别降低6.5/2.8、6.8/3.1和3.1/1.3 mm Hg。盐酸芬特明-托吡酯复合片剂在临床试验中的副反应表现与预期的一致，主要症状是味觉改变、便秘、头晕、口干和头痛。 盐酸芬特明-托吡酯复合片剂已向美国FDA提出了新药上市申请，但美国FDA出于对其潜在副反应如认知障碍、代谢性酸中毒、心率提高以及生殖毒性（致畸性）的担忧，于2010年10月正式发文拒绝批准该药上市。盐酸芬特明-托吡酯复合片剂还需提供进一步的安全性、特别是长期安全性数据后才可再次向美国FDA提出新药上市申请。盐酸芬特明-托吡酯复合片剂亦于2010年12月在欧盟提出了新药上市申请。 2.3盐酸纳曲酮-盐酸安非他酮复合片剂 盐酸纳曲酮-盐酸安非他酮复合片剂由缓释盐酸纳曲酮和常释盐酸安非他酮组成，其中盐酸纳曲酮为抗嗜欲药物，现广泛用于治疗酒精中毒和其它成瘾性疾病；而盐酸安非他酮是一个抗抑郁药物，临床上主要用于治疗抑郁症和帮助戒烟。盐酸安非他酮也会经作用于脑中特定受体提高多巴胺水平，由此产生减少进食嗜欲效应，故亦常被“脱标签”地用于减重2。盐酸纳曲酮和盐酸安非他酮都能作用于脑奖赏系统和下丘脑饥饿中心，在减少进食嗜欲方面具有互补和协同效应9。 一项代号为COR-1研究的期随机、双盲、安慰剂对照临床试验显示，1 742例超重和肥胖患者经分别服用盐酸纳曲酮/盐酸安非他酮32/360 mg、盐酸纳曲酮/盐酸安非他酮16/360 mg或安慰剂治疗56周，结果三组患者的体重分别自基线平均下降6.1%、5.0%和1.3%（P均0.000 1），减重幅度5%的患者比例分别为48%、39%和16%（P均0.000 1）10。盐酸纳曲酮-盐酸安非他酮复合片剂治疗也能改善超重和肥胖患者的心血管风险因子如腰围以及血中高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平，但对血压没有影响。盐酸纳曲酮-盐酸安非他酮复合片剂的耐受性很好，临床试验中的最常报告副反应是恶心，发生率近30%（安慰剂组为5%）；其余常见副反应包括头痛、便秘、头晕、呕吐和口干。 盐酸纳曲酮-盐酸安非他酮复合片剂已于2010年3月向美国FDA提出新药上市申请，并于2010年12月获得了美国FDA内分泌和代谢药物咨询委员会的批准推荐。若盐酸纳曲酮-盐酸安非他酮复合片剂能在2011年上半年获得美国FDA的批准，则其就将成为美国近10余年来批准上市的第一个抗肥胖药物。有关分析家预测，如盐酸纳曲酮-盐酸安非他酮复合片剂能够顺利上市，则其到2018年的年销售额将有望达到12亿美元。 3后期开发中的抗肥胖药物 肥胖症是一种慢性、复发性、多成因疾病，需长期治疗以减少肥胖相关疾病风险。正因为需要长期治疗，所以抗肥胖药物的有效性和安全性非常重要。尤其是长期安全性，无论在抗肥胖药物的研究与开发、还是在获得批准后的临床应用过程中都起着最后决定性的作用。只要一个抗肥胖药物被证实风险超出益处，即使其已获准销售，也难逃退出市场的厄运。不过，尽管抗肥胖药物的安全性要求极高，但考虑到超重和肥胖流行以及抗肥胖药物市场巨大、而现有抗肥胖药物又远远不能满足临床需求等因素，不少制药公司仍在继续积极致力研究与开发新的抗肥胖药物（表1）。从已有临床数据看，未来3年内很可能会有23个新抗肥胖药物获准上市，由此进一步推动抗肥胖药物的研究与开发。 参考文献 1 Amundson DE，Djurkovic S，Matwiyoff GN. 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