肝移植在中国的发展现状.pdf

书书书 述评 肝移植在中国的发展现状 郑树森 俞军 张武 浙江大学附属第一医院 肝胆胰外科暨肝移植中心 杭州 310003 摘要 作为治疗各种终末期肝病唯一有效的方法 肝移植近年在国内发展迅速 叙述了肝移植在国内的最新发展成果 包括肝 癌肝移植受者选择标准 杭州标准的确立 挽救性肝移植及降期治疗在肝癌肝移植中的最新应用 肝移植联合人工肝技术治疗 急性重症肝衰竭的进展 活体肝移植技术创新和心脏死亡器官捐献移植在中国的突破性发展 面临器官短缺 应建立符合中国国 情的科学规范的器官捐献体系 在造福于广大人民的同时也将进一步提升我国器官移植学界在国际上的声誉 关键词 肝移植 肝肿瘤 肝功能衰竭 中图分类号 735 7 575 3文献标志码 A 文章编号 1001 5256 2014 01 0002 03 Current development of liver transplantation in China ZHENG Shusen YU Jun ZHANG Wu Center for Hepatobiliary and Pancreatic Surgery and Liver Transplantation First Affiliated Hospital Zhejiang University Hangzhou 310003 China Abstract As the only effective way for the treatment of end stage liver disease liver transplantation has been developed rapidly in China over recent years The latest developments of liver transplantation in China are reviewed including establishment of selection criteria for the liver cancer recipients of liver transplantation Hangzhou Criteria latest application of salvage liver transplantation and downstaging thera py in liver transplantation for liver cancer progress in liver transplantation combined with artificial liver support system for treatment of se vere acute liver failure breakthrough in technology innovation of living donor liver transplantation and organ donation and transplantation af ter cardiac death in China Facing the problem of organ shortage a scientific and standardized organ donation system should be established in line with the national conditions of China so as to benefit the people and further improve the reputation of China in the international organ transplant community Key words liver transplantation liver neoplasms liver failure doi 10 3969 j issn 1001 5256 2014 01 001 收稿日期 2013 10 24 修回日期 2013 11 01 作者简介 郑树森 1950 男 中国工程院院士 主要从事肝移植 的基础和临床研究 自 1963 年 Starzl 首度将肝移植 liver transplantation LT 技术应用于临床以来 历经半个世纪的发展 目前肝移植已成 为治疗各种终末期肝病唯一有效方法 1 2 受益于新型免疫 抑制剂的开发应用和现代外科技术的创新发展 近 20 年来 中 国大陆的肝移植事业取得令人瞩目的长足进步 国内较大移 植中心肝移植围手术期病死率已降至 5 以下 受者的术后 1 5 10 年生存率已分别达到 90 80 和 70 中国肝移植注 册 China Liver Transplant egistry CLT 的数据显示 从 1993 年 1 月 1 日起至 2013 年 3 月 26 日 中国大陆累计实施肝 移植手术 24025 例 其中活体肝移植 living donor liver trans plantation LDLT 开展 1721 例 心脏死亡器官捐献移植 do nation after cardiac death DCD 开展 906 例 肝移植技术能力 的快速稳定发展 极大提高了我国的医疗技术水平 从而获得 国际同行的高度认可 我国的肝移植技术自 2010 年起数次走 出国门 指导并提升了印度尼西亚等国家和地区的肝移植能 力 为中国的先进医学技术走向国际 扩大在世界肝移植领域 的影响做出了贡献 然而 面对日趋严峻的器官短缺现状以及 资源合理分配的要求 如何进一步拓展供肝来源 规范受者选 择标准及移植技术标准等诸多问题仍然值得深入探讨 1肝癌肝移植的受者选择标准 我国是个乙型肝炎大国 HBV 携带率在国民中达 10 左 右 作为肝炎 肝硬化 肝癌这一发展链的终末端 肝癌在我 国的高发成为无可争辩的事实 鉴于此 我国的肝移植现状与 国外有较大不同 肝癌肝移植占移植总量的 44 左右 而美国 和欧洲仅分别为 14 和 13 长期以来 肝癌肝移植的受者 选择标准一直是全球移植学界争论颇为激烈的话题 目前国 内也缺乏认识统一且适合我国国情的肝癌肝移植受者选择标 准 这势必造成我国肝癌肝移植临床工作的困扰和无序 故建 立适合中国国情的肝癌肝移植受者选择标准显得尤为重要 1996 年 Mazzaferro 等 3 提出了第 1 个肝癌肝移植受者选 择标准 Milan 标准 单个肿瘤结节 直径不超过 5 cm 多结 节者不超过3 个 最大直径不超过 3 cm 无大血管浸润 无淋巴 结或肝外转移 按此标准执行肝移植术者取得较好的疗效 目 前已成为国外经典的肝癌肝移植受者选择标准 但在临床实践 中 众多学者发现 Milan 标准有以下局限性 单纯考虑肿瘤大小 及数目 未能兼顾肿瘤生物学特性及病理学特征 对肿瘤大小的 2 临床肝胆病杂志第30 卷第1 期2014 年1 月J Clin Hepatol Vol 30 No 1 Jan 2014 限制过于严格 使潜在可通过移植治愈的肝癌患者排除在外 中国肝癌人群基数庞大 Milan 标准在中国的应用受到较大限 制 浙江大学附属第一医院肝移植中心结合我国国情 提出了 国内肝癌肝移植受者选择标准 杭州标准 1 无门静脉癌 栓 2 肿瘤累计直径 8 cm 或肿瘤累计直径 8 cm 术前甲胎蛋 白 AFP 400 ng ml 且组织学分级为高和 或 中分化 4 该标 准不仅超越了 Milan 标准在影像学上对肿瘤大小的限制 更为重 要的是该标准首次引入了肿瘤的生物学行为特征 组织病理学分 级和血清 AFP 水平 CLT 最新数据分析了符合杭州标准的7493 例和符合 Milan 标准的6650 例肝癌肝移植病例 发现两组的长期 生存率差异无统计学意义 美国 UCLA 器官移植中心主任 o naldW Busuttil 教授和香港大学玛丽医院 Fan 等 5 专门就杭州标 准撰写述评 认为 肿瘤生物学标志 AFP 的加入是杭州标准的一 大创新 该标准在肿瘤大小上超越了诸多国际公认的标准 而术后 效果并无显著性差异 使得更多的肝癌患者受益 为了评估杭州标准的科学有效性 世界部分移植中心结合 自身移植病例对该标准进行了严谨的临床验证 法国斯特拉 斯堡移植中心 Maxime Audet 教授比较了符合 Milan 标准和杭 州标准的受者术后 1 3 5 年生存率 分别为90 vs 88 85 vs 81 77 vs 74 2 组数据差异无统计学意义 得出杭州 标准同样适用于西方人群的结论 6 国内多中心 四川华西 医院 上海第一人民医院和浙大一院 的临床验证显示符合杭 州标准和超出杭州标准受者术后 1 3 5 年无瘤生存率分别为 82 3 vs 39 4 73 7 vs 29 9 71 8 vs 25 1 2 组数 据差异具有统计学意义 上述临床实践验证 杭州标准在不降 低术后生存率及无瘤生存率的前提下 有效扩大了肝癌肝移植 的适应证范围 较 Milan 标准增加了 37 5 的病例 使更多的 肝癌患者从肝移植中受益 无疑更符合目前我国的国情 2挽救性肝移植及降期治疗在肝癌肝移植中的应用 在器官移植供需矛盾日趋严峻的现阶段 肝移植的开展受到 了很大程度的限制 并可能导致肝癌患者在等待肝源期间失去根 治机会 为缓解这一矛盾 有学者提出肝切除与挽救性肝移植 salvage liver transplantation SLT 相结合的治疗策略 即首先对肝 癌患者行肝切除术 如术后肝癌复发再行肝移植术 由于部分患 者肝癌切除后可获得根治 这一策略在一定程度上可以缓解供肝 短缺而被越来越多的学者接受 近年来国内外的一些研究显示 SLT 与一期肝移植 primary liver transplantation PLT 相比 并不增 加围手术期病死率 且两者总体生存率和无瘤生存率差异无统计 学意义 中国大陆 CLT 多中心大样本的数据显示 SLT 术后 1 3 5 年的生存率为73 0 51 8 45 8 PLT 后1 3 5 年生存率 为74 5 55 1 48 8 两者之间差异均无统计学意义 7 因 此 SLT 作为安全 有效的治疗方法 有助于解决我国肝癌受体基 数庞大及供肝资源短缺的矛盾 是目前肝癌治疗过程中的一种有 效策略 具有重要意义 肝癌降期治疗的方法包括肝动脉化疗栓塞术 TACE 射 频消融 AF 伽马刀放射治疗以及近年新兴的分子靶向治 疗如索拉非尼等 国内多个移植中心在此领域做了有益的探 索 华西医院移植中心数据显示 经过成功的肝癌降期治疗 符合 UCSF 标准的受者术后 1 3 5 年生存率为 90 9 80 0 78 6 符合杭州标准的受者术后 1 3 5 年生存率为 91 6 81 9 75 6 两者之间差异无统计学意义 但杭州标 准入组人群较 UCSF 标准增加41 7 8 降期治疗作为一种有 效的桥梁式治疗方法 使晚期肝癌患者经干预后重获移植机会 并且预后良好 目前被越来越多的移植中心所认识和接受 3肝移植联合人工肝技术治疗急性重症肝衰竭 2011 年 美国肝病学会 AASLD 公布了急性肝衰竭处理 意见 强调肝移植是治疗急性重症肝衰竭的最终及有效手 段 9 目前国内重症肝衰竭常因肝炎病毒尤其是 HBV 感染所 致 约占 70 且以慢加急性重症肝衰竭为主 人工肝支持 系统因其能在短期内显著改善患者肝衰竭状况 被广泛应用于 急性肝衰竭的治疗 然而部分慢加急性肝衰竭患者由于大量 肝细胞变性坏死 常规治疗联合人工肝支持系统难以逆转疾病 进展 对于这部分患者人工肝支持系统将被视为开展肝移植的 生命桥梁 为肝移植开展赢得时间 10 国内数据显示 肝移植 联合人工肝支持系统可有效提高急性重症肝衰竭移植成功率 和长期生存率 11 器官短缺 血制品的缺乏以及昂贵的治疗 费用 使得人工肝治疗的时机选择显得尤其重要 MELD 评分 不仅广泛应用于终末期肝病的预后评估 同时也是预测肝移植 受者预后的有效指标之一 浙大一院探索将 MELD 评分用于 重症肝衰竭移植术前实施人工肝治疗的时机选择 研究显示 MELD 评分 30 时接受人工肝系统降级治疗可有效改善预后 这对指导临床肝移植术前人工肝治疗时机有重要意义 12 4活体肝移植技术创新 活体肝移植的广泛开展 使器官短缺问题在一定程度上得 到缓解 截至 2013 年 3 月 27 日 中国大陆实施活体肝移植共 计 1721 例 是目前我国器官捐献的主要来源之一 相对于全 肝移植 活体肝移植是一项更为复杂的系统工程 包括精确的 供肝评估 精湛的手术技术 科学的围手术期管理和完善的术 后随访 尽管活体肝移植在世界范围内已开展 20 余年 成功 挽救了众多患者的生命 但在外科技术层面 小肝综合征 胆道 并发症及血管并发症等依然是困扰临床一线移植工作者的主 要问题 加强技术创新 保证供体安全 改善活体肝移植受者 的预后是我国移植工作者的长期奋斗目标 对于活体肝移植的流出道重建 有必要进一步加强研究 并制订相关技术规范 以确保移植疗效和供者安全 不包含肝 中静脉的右半肝获取 在一定程度上保障了供者安全 但术后 受者容易出现肝中静脉 V 段属支回流障碍 使术后肝功能 恢复延迟和肝组织再生障碍 甚至导致小肝综合征的发生 重 建流出道 保证右肝前叶静脉回流通畅是国内各大移植中心的 共识 但目前 国内对于流出道的重建标准尚无统一规范 根 据国内经验 首先应通过下列方法行流出道重建前评估 供受 体体质量比 术前肝脏 CT 血管造影 CTA 检查 移植肝表面 缺血区域的大小等 其次根据肝静脉属支断端直径和术中 B 超血流情况来决定重建方案 对于直径 5 mm 的肝静脉属 支 应积极予以静脉重建 肝静脉属支直径 3 5 mm 血流丰 富 予以结扎将出现较大面积淤血者亦须积极重建 13 架桥 3 郑树森 等 肝移植在中国的发展现状 的血管可采用自体门静脉 自体大隐静脉或冷冻保存的异体髂 血管 重建的方式分别有 Y 型 V 型等 13 活体肝移植术前供肝体积的预测主要通过影像学的模拟 三维计算 但在实际操作中 预测值与实际肝体积存在一定差 距 其可能原因包括 供肝大血管中血液流走 高渗灌注液导致 肝缩水 内脏运动的影响和部分容积效应 导致移植肝质量与 受体体质量比 G W 0 8 从而可能引发小肝综合征 出现此类情况 在降低门静脉的压力和灌注 改善肝静脉回流 的同时 可采用门腔分流手术 门腔分流手术可直接降低门静 脉压力和减少对移植肝的过度灌注 将门静脉高压和过度灌注 对移植肝的损伤降到最低 从而降低小肝综合征的发生率 当 然 门腔分流手术可能导致门静脉盗血和术后肝性脑病的发生 率 通过术中 B 超检查控制门腔分流量可予以避免 5心脏死亡器官捐献 DCD 移植在中国的发展 器官捐献作为器官移植工作的基础 在我国尚处于起步阶 段 受 身体发肤受之父母 弃之不孝 以及 伦回转世 等东 方佛教及儒家思想的影响 中国器官捐赠的现状与欧美国家截 然不同 目前我国还没有出台关于脑死亡标准的法律规定 在 可以预见的一段时间内 可行的器官捐献类型将只有活体供体 及 DCD 供体 伴随我国器官移植法规的完善 DCD 供体将成为 中国器官捐献的主要来源 也是器官捐献工作者的努力方向 器官捐献是器官移植中的核心环节 建立合理完善的管理 体系是保证其良好运作的关键 增加供体器官的数量和公平 有效地将供体器官分配给患者是制订器官捐献管理体系的方 向和运行原则 我国 DCD 管理体系的正式建设始于 2010 年 2011 年在浙江 广东 天津等部分地区开展试点工作 在卫生 部和红十字会的共同努力下 DCD 工作在 2012 年开始向全国 范围内推广 同时相关法律法规的建设也稳步向前推进 2012 年 10 月 为了更好地贯彻 人体器官移植条例 积极稳妥地 推进我国器官捐献工作 卫生部制订了 中国人体器官获取与 分配管理办法 试行 征求意见稿 并明确了我国将参照 美国器官资源共享网络 The United States of America organ re source sharing network UNOS 建设 中国器官分配与共享系 统 China organ transplant response system COT S 力争通过 此系统的应用 提高移植器官的匹配度 降低或防止宝贵的资 源被浪费 保证每一例分配器官的溯源性 消除人为和主观因 素的干扰和影响 确保 公平 公开 公正 原则的贯彻实施 截至 2013 年 7 月 1 日 全国共实施 DCD 供体器官捐献 906 人次 共捐赠器官 2469 个 其中肝脏 746 个 肾脏 1678 个 心脏 31 个 肺脏 7 个 胰腺 6 个 小肠 1 例 2012 年全年捐献 数量为 421 例 较 2011 年的 130 例有了大幅度提高 以上数 据显示 尽管 DCD 工作在我国起步较晚 但其在短期内已爆发 出勃勃生机 因此 DCD 将是未来最具开发潜力的器官来源 继续把握我国公民 DCD 供体特点 建立符合中国国情的科学 规范的器官捐献体系 在造福于广大人民的同时也将进一步提 升我国器官移植学界在国际上的声誉 6展望 中国肝移植历经 20 余年的长足发展 术后移植肝生存率 和受者生存率均已接近世界先进水平 在肯定我国肝移植发 展成果的同时 肝移植同道必须清醒认识到我国肝移植事业正 面临着前所未有的机遇和挑战 在不断完善外科技术和强化 移植术后管理能力的同时 我们更应重视和加强基础实验研 究 在推进和完善覆盖全国的科学规范的器官捐献体系建设 中 国内各大移植中心应统一思想 精诚合作 共同努力 中国 肝移植事业必将迎来崭新的明天 参考文献 1 STA ZL TE MA CHIO O TL VONKAULLA KN et al Homo transplantation of the liver in humans J Surg Gynecol Obstet 1963 117 659 676 2 STA ZL TE The long reach of liver transplantation J Nat Med 2012 18 10 1489 1492 3 MAZZAFE O V EGALIA E DOCI et al Liver transplan tation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis J N Engl J Med 1996 334 11 693 699 4 ZHENG SS XU X WU J et al Liver transplantation for hepato cellular carcinoma Hangzhou experiences J Transplantation 2008 85 12 1726 1732 5 FAN ST Selection of HCC patients for liver transplantation the Mi lan criteria Hangzhou criteria and beyond J Hepatobiliary Pan creat Dis Int 2008 7 3 233 234 6 AUDET M PANA O F PIA DI T et al Are the Hangzhou Cri teria adaptable to hepatocellular carcinoma patients for liver trans plantation in western countries J Liver Transpl 2009 15 7 822 823 7 HU Z ZHOU J XU X et al Salvage liver transplantation is a rea sonable option for selected patients who have recurrent hepatocellu lar carcinoma after liver resection J PLoS One 2012 7 5 e36587 8 LEI J YAN L Outcome comparisons among the Hangzhou Cheng du and UCSF criteria for hepatocellular carcinoma liver transplan tation after successful downstaging therapies J J Gastrointest Surg 2013 Epub ahead of print 9