他汀类药物.doc

患者于2012年3月3日11:00活动时出现压榨性胸痛，向后背放射，持续不缓解。外院就诊查ECG示：I、aVL、V1V4导联ST段抬高0.10.3 mV、V1V6导联T波高尖，肌酸激酶（CK）160 U/L、肌酸激酶同工酶（CK-MB）3.7 g/L、肌钙蛋白I （cTnI）0.18 g/L，诊断“急性前壁ST段抬高心肌梗死”，予以双联抗血小板、扩冠、低分子量肝素抗凝等治疗不缓解，且治疗过程中曾出现室颤，予以电除颤转复。于当日15:00转至我院。入院查体生命体征平稳，心、肺、腹部检查未见异常。既往史及家族史：既往有长期吸烟史，否认高血压、糖尿病、高脂血症病史，无心脑血管病家族史。诊疗经过：考虑患者急性ST段抬高心肌梗死（STEMI ）诊断明确，时间约5 h，即刻行直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI），术中见前降支完全闭塞，予以血栓抽吸并置入支架一枚后症状好转。术后当日开始予阿司匹林（aspirin）、氯吡格雷（clopidogrel）、氯沙坦（Losartan）、低分子量肝素（LMWH）、阿托伐他汀（atorvastatin）治疗（阻滞剂因心动过缓未加用）。术后10 h心肌酶达峰值（CK 2743 U/L、CK-MB 208 g/L、cTnI 83 g/L）并逐渐下降。3月5日，患者诉轻微周身肌肉乏力，复查CK由1579 U/L复升至1993 U/L，而CK-MB、cTnI仍逐步下降。期间患者尿量及尿色正常，查：血肌酐（Cr）8189 mol/L、尿常规（-），此外肝功能、甲状腺功能、抗核抗体、抗可溶性抗原（ENA）抗体（-），考虑他汀类药物致肌病可能，立即停用阿托伐他汀。停药后患者肌肉症状于一周内好转，而CK于3月7日升至最高5915 U/L后逐渐下降，3月15日CK降至237 U/L.病情平稳，于2012年3月16日出院。讨论他汀相关性肌病的定义和机制他汀类药物是一类治疗高胆固醇血症的药物，属于3- 羟基3- 甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂。大量临床研究已明确显示，这类药物可以显着降低心血管高危人群的患病率以及病死率，故在目前的脂质代谢异常和动脉粥样硬化疾病的治疗指南中已被广泛推荐，成为高胆固醇血症尤其合并冠心病患者的一线用药。近年来一系列大规模研究显示，强化、积极地降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）可有效降低心血管病患者临床事件。但是正因为临床广泛的应用，他汀类药物安全性备受关注，认识并适当地处理治疗过程中可能出现的药物不良反应也愈显重要。他汀相关性肌病是其主要不良反应之一。关于他汀类药物所致肌病的定义尚无统一描述，常泛指应用他汀药物后的任何肌肉肌病，一般分为：肌痛，表现为肌肉疼痛或乏力不伴CK升高；肌炎，有肌痛症状同时伴CK升高；横纹肌溶解，有肌痛症状并伴CK显着升高，典型为CK超过正常值上限（ULN）10倍及血Cr升高（常有褐色尿及尿肌红蛋白），甚至引发急性肾功能衰竭，为肌病最严重的表现形式。而作为HMG-CoA还原酶抑制剂，他汀类药物在减少胆固醇合成同时也阻碍了许多共同途径的中间产物生成。因此目前有几种假说试图解释其可能的机制，其中主要的理论包括：类异戊二烯缺乏、辅酶Q10的合成抑制、细胞膜胆固醇含量减少或改变、钙离子代谢紊乱、介导细胞调亡和遗传因素等。但是目前他汀类药物致肌病的确切病理生理机制尚不明确。本例患者使用阿托伐他汀2天后即有轻微肌痛症状，伴CK升高并大于10倍正常值，停药后症状缓解、CK渐降至正常，并排除慢性病、甲状腺疾病、免疫性疾病等其他可能因素，诊断他汀所致肌病明确。而病程中无血Cr升高、褐色尿和肾功能不全，未出现横纹肌溶解。他汀相关性肌病的发生率和危险因素他汀相关性肌病与发生率Law等对21项临床试验进行荟萃分析显示，每年约5/100 000患者使用他汀后出现肌病（定义为肌肉症状和CK升高大于10倍ULN）；横纹肌溶解（定义为CK升高大于10 000 IU/L或大于10倍ULN，伴有血Cr增高或需要水化治疗）发生率约1.6/100 0004。较轻微的肌痛症状则更为多见，肌痛伴或不伴CK升高的发生率约为2%7%。然而，由于目前对于他汀类药物所致肌病尚无确切的定义，所以可能部分掩盖了实际的发生率；此外，临床研究入选对象通常将具有肌病易患因素的人群排除在外，故实际人群中的发生率可能更高。2005年法国Bruckert等对7924例高脂血症患者使用高剂量他汀类药物治疗后出现肌肉症状及危险因素进行观察研究（PRIMO研究），分析了他汀类药物所致肌病患者中各种他汀类药物的使用比例。结果提示，不同种类他汀药物导致肌痛症状的发生率可能存在差别，其发生率由高到低依次为辛伐他汀（simvastatin）（18.2%）、阿托伐他汀（14.9%）、普伐他汀（pravastatin）（10.9%）、氟伐他汀（fluvastatin）（5.1%）。而美国食品和药品监督管理局（FDA）审阅了不良事件报告系统中关于致死性横纹肌溶解的病例后认为，除西立伐他汀（cerivastatin）的发生率明显高于其他他汀类药物外，洛伐他汀（lovastatin）、阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀及氟伐他汀致死性横纹肌溶解的发生率虽略有不同，但均较为罕见且彼此之间无显着差异，临床上多发生在合并多种疾病和（或）联合使用多种药物的患者。他汀相关性肌病的危险因素为了预防他汀类药物导致肌病的发生，对相关危险因素进行定义是相当重要的。一系列研究已提示他汀使用的剂量和所致肌病比率明显相关。PRIMO研究提示在高剂量他汀类药物治疗期间出现肌痛症状的主要危险因素为曾有过肌痛症状、痉挛、甲状腺功能减低和CK升高的个人史或家族史。一项队列研究结果显示，他汀致肌病的发生率在使用皮质类固醇激素的男性患者增加2倍、女性患者增加3倍，1型糖尿病女性患者增加5倍。研究同时显示，若女性患甲状腺功能减低、1型糖尿病、慢性肝病和高血压等，其肌病发生率高于男性。此外，他汀类药物与一些特殊药物的合用也是引起肌病的重要危险因素。目前现有的他汀类药物中除普伐他汀经肾脏代谢外，余均经过肝脏细胞色素P450 （CYP）酶系代谢：辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀经CYP3A4 代谢，氟伐他汀和瑞舒伐他汀（rosuvastatin）经CYP2C9 代谢。因此，能抑制CYP酶系代谢的药物可阻碍他汀类药物代谢而提高血药浓度，增加肌病发生风险。抑制CYP3A4 酶活性的药物主要包括大环内酯类抗生素、唑类抗真菌药、抗抑郁药萘法唑酮（nefazodone）、环孢菌素、非二氢吡啶类钙拮抗剂如维拉帕米（verapamil）和地尔硫（diltiazem）、胺碘酮（amiodarone）。而经由CYP2C9代谢药物主要为华法林（warfarin），其余还包括组织胺H2受体阻滞剂和质子泵抑制剂奥美拉唑（omeprazole），但后者与他汀发生临床交互作用很少。一些食物如饮用大量西柚汁（1 L/d）会抑制肠道CYP3A4同工酶而影响他汀的代谢。此外，尽管联合药物降脂符合目前强调全面调脂的治疗趋势，但贝特类尤其是吉非贝齐（gemfibrozil）能抑制他汀类药物葡萄醛酸化而影响其清除，合用增加肌病风险。 依据上述总结已知的危险因素包括： 老年及女性患者； 系统疾病，如甲状腺功能减低、糖尿病、慢性肝肾功能不全； 特殊人群，如既往降脂治疗有肌痛症状史或肌痛家族史、曾有CK升高史等； 特殊状态，如严重感染、围术期、创伤、强体力劳动等； 特殊药物的合用（影响CYP代谢药物及皮质激素）； 高剂量他汀或与其他降脂药物联合治疗（尤其是吉非贝齐）。高危患者的继续降脂治疗对于所有使用他汀类药物后有肌肉症状的患者，均应该评估其严重程度和检测CK 水平。临床医师还需要除外强体力劳动、甲状腺功能减低、酗酒等可能引起肌痛的其他原因。若患者CK 升高大于10 倍ULN需要警惕横纹肌溶解可能，应停用他汀类药物；若CK 正常或轻度升高（小于5 倍ULN），则视临床耐受情况以决定是否停药；CK 正常也不能完全除外肌病。出现过肌病的患者可根据以下的方法进行选择，继续降脂治疗。 减少药物剂量：大剂量他汀类药物强化降脂治疗过程中若出现肌病，可适当减少药物用量，严密观察症状及CK变化。近期一项研究，针对35例因肌病或肝酶升高而对他汀不耐受的患者，使用小剂量辛伐他汀（2.5 mg/d）并在可耐受情况下逐渐上调药物剂量进行治疗，结果显示LDL-C降低25.9%，且其中57%的患者可耐受。 更改他汀药物种类：应尽量选择诱发肌病可能性相对小的他汀类药物。PRIMO研究显示，在多种他汀类药物中，氟伐他汀治疗后相关肌肉症状发生率最低，且在FDA监测药物不良反应的资料中无致死性横纹肌溶解的病例报道。其余可考虑非经由CYP3A4代谢的他汀类药物，如瑞舒伐他汀（经由CYP2C9代谢），药物间相互作用较少，较小剂量即可产生较强的降脂作用，理论上更适合于接受多种药物治疗的患者。 间断给药：瑞舒伐他汀和阿托伐他汀因为具有半衰期较长（分别为19 h和14 h）的特点，因此为他汀类药物间断用药治疗提供可能。 药物联合治疗：在他汀类药物基础上加用依折麦布（ezetimibe）或缓释型烟酸，不仅能达到全面调脂的目标，还能减少单独使用他汀类药物的剂量，减少肌病的发生。 辅酶Q10的应用：有研究显示，补充辅酶Q10治疗可改善肌病的症状，但是因相关临床研究较少且对于其使用效果仍有争议，故美国国家脂质协会（NLA）尚未认可辅酶Q10的治疗。当患者对多种类、多剂量的他汀均无法耐受时可考虑非他汀类降脂药，包括使用依折麦布或考来维仑（colesevelam）。图1总结了目前具有临床证据支持的他汀相关肌病的监测及治疗方法。总的来说，现有的资料都是建立在小样本临床研究或回顾性研究基础上，仍缺乏足够的证据来确定最好的治疗方式。此外，迄今也尚无他汀致肌病患者继续降脂治疗的心血管事件结果研究。 图1 他汀相关性肌病的监测及治疗方法 注：CK，肌酸激酶；ULN，正常值上限；Cr，肌酐此例患者他汀相关性肌病诊断明确。其在急性心肌梗死稳定后出现肌肉症状和肌酶反复，临床上值得我们注意。因为有大量患者接受他汀治疗，而目前尚无确切预测肌病发生的指标，临床医师不可忽视