靶向抗肿瘤.docx

肿瘤是世界范围最主要的死亡原因之一，尽管已有较成熟的治疗方法，但很多类型的肿瘤缺乏早期症状，表现为不同的临床指征，同时对放疗和化疗不敏感，尤其是许多化疗药物可损伤机体的免疫系统，对患者产生毒副作用。理想的肿瘤药物是可靶向和富集于肿瘤部位并破坏肿瘤细胞，而对正常细胞和具有再生能力的干细胞不造成影响。靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物。它能够识别肿瘤细胞上由肿瘤细胞特有的基因所决定的特性位点，通过与之结合（或类似的其他机制），阻断肿瘤细胞内控制细胞生长、增殖的信号传导通路，从而杀灭肿瘤细胞、阻止其增殖，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。1、富勒烯衍生物抗肿瘤作用及其机制研究不同修饰的富勒烯衍生物可抑制肿瘤新生血管的生成、降低胞内氧化自由基水平、增强机体的抗氧化能力和免疫能力，具有高效低毒的特点。基质金属蛋白酶在肿瘤转移和血管生成中发挥重要作用，研究揭示GdC82(OH)22可在溶液中形成团簇，选择性的与基质金属蛋白酶（MMP-9）的疏水区域通过氢键和疏水作用形成特异性结合，这与典型地靶向MMP活性中心从而直接阻断它或损害这种蛋白结构的传统分子药物截然不同。该工作被同期的PNAS（2012）和美国能源部西北太平洋国家实验室作为研究亮点进行报道，认为我们采用实验研究和计算机模拟相结合的方法首次详细的阐明了纳米颗粒与生物大分子的作用机制，为纳米药物设计和发现提供了新思路。这些工作进一步阐明富勒烯衍生物作为一类新型抗肿瘤纳米材料，在生物医学领域具有广阔的应用前景，并为肿瘤治疗提供了基础数据，拓宽了研究思路。(Nano Letters, 2005; Biomaterials, 2009; ACS Nano, 2009; Carbon, 2010; PNAS, 2012 )（PNAS, 2012）2、金纳米棒生物学效应及抗肿瘤研究金是绿色纳米技术中最具研究活力和发展潜力的金属元素。金纳米棒制备简单、形状和尺寸可控、生物相容性好，具有独特的光学性质如表面增强拉曼散射效应和依赖于长径比的表面等离激元共振效应等特性，在纳米生物医学领域有着非常广泛的应用前景，如肿瘤治疗、药物与基因载体、近红外活体成像、生物传感、CT成像等。我们的研究发现：特定表面修饰的金纳米棒能选择性地杀死肿瘤细胞，而对正常细胞无明显影响，可实现肿瘤细胞的靶向治疗。因此，基于金纳米棒在病理和生理条件下不同细胞敏感性和生物效应的差异性，可实现人工设计细胞器靶向的抗肿瘤纳米载体和药物，为肿瘤治疗提供了新的研究思路。上述研究结果对金纳米棒生物医学领域中的应用具有重要的意义。(Nano Letters, 2011; Biomaterial, 2010) (Nano Letters, 2011)针对金纳米棒自身表面积较小，不利于药物的携带的不足，我们设计了金纳米棒核/介孔二氧化硅壳的杂化纳米结构(mesoporous silica-coated gold nanorods, AuSiO2)，利用后者的高比表面积成功实现了化疗药物（阿霉素）的高效载带。更为重要的是，在肿瘤细胞实验中实现了光控释药，向个性化治疗的方向迈进了一步。该研究成果已发表在Advanced Materials, 2012, 24, 14181423. 并被选为2012年第24卷第11期的封面文章。这种集多种功能于一身，并且各项功能可以协调增效作用的复合型纳米载体，是纳米药物的一个重要研究方向，对其性质和生物医学应用的研究将获得兼具理论意义和应用价值的发现。发展这种多功能集成的纳米载体，也会为未来的按需给药和个性化药物发展提供新的思路。 (Advanced Materials, 2012)3、高分子载药纳米粒子的构建及其抗肿瘤药效的研究医用高分子材料是目前研究最活跃的领域之一，现用载体材料多为合成型高分子材料，大多在体内降解缓慢或难以降解，连续使用容易产生毒性。因此，可降解的高分子生物材料作为一种有效的药物载体受到广泛关注。我们成功合成了新颖的两亲性超支化聚合物HPAE-co-PLA-DPPE，利用该聚合物包载阿霉素，包封率高，载药纳米粒子呈现pH敏感的体外释放曲线；体内和体外实验表明包载后的阿霉素仍具备与游离的阿霉素相似的抗肿瘤作用，且细胞 内吞实验表明载药纳米粒子在细胞内主要定位于溶酶体（Nanomedicine, 2011, 7(6): 945-54）。 （Nanomedicine, 2011）我们还成功构建了RGD多肽(cRGDfK)和转铁蛋白(Tf)修饰的双靶向载药纳米粒子，cRGDfK和Tf的修饰分别提高PTX对HUVECs 和HeLa细胞的毒性，激活了受体介导的内吞，增加了肿瘤细胞对纳米粒子的吞噬（Biomaterials, 2012, 33(5): 1627-1639）。 （Biomaterials, 2012）近年来，靶向抗肿瘤药也逐渐成为国内科研院所和生产企业研究方向。据报道，国内正在研制开发中的抗肿瘤小分子靶向新药已进入临床，如浙江贝达药业研制的治疗肺癌小分子靶向