罕见病解读之“特发性肺动脉高压”.doc

罕见病解读之“特发性肺动脉高压”特发性肺动脉高压近年来在国内外医学界备受关注。2018年5月11日，国家卫健委、科技部、工信部、国家药监局、国家中医药管理局五大部门联合下发关于公布第一批罕见病目录的通知，特发性肺动脉高压被列入第一批罕见病。我们将与大家一起走近肺动脉高压，认识并了解特发性肺动脉高压。问题一：什么是特发性肺动脉高压？肺动脉高压（pulmonary hypertension）是由多种已知或未知原因引起的肺动脉压异常升高的一种病理生理状态，血流动力学诊断标准为：在海平面、静息状态下，右心导管测量平均肺动脉压（mean pulmonary artery pressure，mPAP）25mmHg。肺动脉高压的原因众多，发病率不低，特发性肺动脉高压（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）是指原因不明的一类肺动脉高压，发病率低，属于罕见病的范畴，但诊断、治疗难度大，多学科合作尤其重要。欧洲资料显示，成年人IPAH的患病率约为5.9/100万人。目前我国尚无发病率的确切统计资料。1981年美国国立卫生院第一次注册研究数据显示IPAH的平均患病年龄为36岁。既往认为女性更容易患本病，但近年来的研究有不同的结果，性别差异在本病中无明显体现，尤其是老年患者。我国学者研究表明，仅接受传统药物治疗，IPAH与家族性肺动脉高压患者1年、3年、5年的生存率分别为68%、38.9%、20.8%，接受肺动脉高压靶向药物，患者1年、3年、5年的生存率分别为84.1%、73.7%、70.6%。特发性肺动脉高压主要影响远端肺动脉（500m），表现为中膜增厚，内膜增生和纤维化改变，外膜增厚合并轻-中度炎症细胞浸润和淋巴细胞增生，复合病变（丛状、扩张病变），血栓形成。肺动脉高压的发病机制（引自Bellerophon Therapeutics）问题二、如何早期识别和诊断特发性肺动脉高压？特发性肺动脉高压患者临床症状无特异性，可有乏力、呼吸困难、干咳和晕厥，通常劳累后加重，重症患者静息状态亦可出现症状。体格检查可发现胸骨旁抬举样搏动，肺动脉瓣听诊区第二心音亢进，右心室可闻及第三心音，三尖瓣听诊区收缩期反流性杂音及肺动脉瓣听诊区舒张期反流性杂音。病情进展合并右心衰竭时，可出现颈静脉怒张、肝脏肿大、腹水、四肢水肿等。特发性肺动脉高压的诊断需要综合多种辅助检查， 其中超声心动图、右心导管检查尤为重要。超声心动图经胸超声心动图可用来估测肺动脉压力，并评估肺动脉高压对心脏的影响，是筛查肺动脉高压最重要的无创性检查方法，多普勒超声心动图估测三尖瓣峰值流速3.4m/s或肺动脉收缩压50mmHg将被诊断为肺动脉高压【表1】。右心导管检查右心导管检查是确定肺动脉高压的金标准检查，可直接测量肺动脉压力，并测定心排出量，计算肺血管阻力，确定有无左向右分流等，有助于制定治疗策略。急性血管反应试验急性血管反应试验（acute vasoreactivity test）是评价肺血管对短效血管扩张剂的反应性，目的是筛选出对口服钙通道阻滞剂可能有效的患者。急性肺血管反应试验阳性标准为mPAP下降10mmHg，且mPAP下降到40mmHg，同时心排出量增加或保持不变。其他特发性肺动脉高压的发病与BMPR2、ACVRL1和ENG等基因突变相关，相关基因的检测对于诊断及认识疾病发病机制均有重要意义。其他检查包括心电图、胸片、肺功能、血气分析、肺通气灌注核素扫描、胸部高分辨CT、CT肺血管造影、心脏核磁、血液化验、免疫学检查和腹部B超等均有诊断与鉴别诊断意义。多普勒超声心动图估测三尖瓣峰值流速3.4m/s或肺动脉收缩压50mmHg可被诊断为肺动脉高压，肺动脉高压的确诊标准是右心导管检查测定平均肺动脉压25mmHg。但IPAH属于排除性诊断，必须在除外各种引起肺动脉高压的病因后方可作出诊断。具体诊断流程见下表：肺动脉高压患者的综合管理（引自CHEST Foundation）问题三、如何早期治疗和管理特发性肺动脉高压？治疗策略包括：（1）初始治疗及支持治疗。（2）急性血管反应试验阳性患者给予高剂量CCB类药物治疗，急性血管反应试验阴性患者给予靶向药物治疗。（3）对于治疗反应不佳的患者，联合药物治疗及肺移植。需要强调的是，IPAH的治疗一定是在吸氧、利尿、纠治贫血等基础之上的全面治疗。初始治疗建议育龄期女性患者避孕；及时接种流感及肺炎链球菌注射疫苗；给予患者社会心理支持；体力下降患者在药物治疗的基础上进行必要的康复训练；WHO功能分级III-IV级和动脉氧分压持续低于8 kPa（60 mmHg）的患者建议进行氧疗；如需要进行手术，首选硬膜外麻醉而非全麻。支持治疗1、口服抗凝药物IPAH患者的尸检显示了血管内原位血栓形成的高患病率，凝血及纤溶途径异常也有报告，静脉血栓栓塞症的非特异高危因素包括心衰、制动，以上都是进行口服抗凝药物的理论基础。2、利尿剂当失代偿性右心衰竭导致液体潴留、中心静脉压升高、肝脏淤血、腹水和外周水肿时，可使用利尿剂，以改善症状。3、氧疗低氧刺激可引起肺血管收缩、红细胞增多而血液黏稠、肺小动脉重构加速IPAH的进展。伴有低氧血症的IPAH患者应给予氧疗以保持其动脉血氧饱和度持续大于90。4、地高辛地高辛能迅速改善IPAH的心排出量，并可用于降低PAH患者发生房性快速心律失常的心室率。5、贫血和铁状态铁缺乏与运动能力下降有关，也可能与高死亡率相关，应对患者进行常规的铁状态监测，如有铁缺乏应继续找寻病因，并补充铁制剂。6、血管扩张药（1）钙通道阻滞剂（CCB）：急性血管反应试验结果阳性是应用CCB治疗的指征。主要包括硝苯地平、地尔硫卓、氨氯地平，需要在治疗3-4月后重新评估其适用性。（2）前列环素类似物及受体激动剂：常用的前列环素类似物有：依前列醇、伊洛前列素、贝前列素。另外还有前列环素受体激动剂：噻拉西哌。（3）一氧化氮（NO）：NO吸入是一种仅选择性地扩张肺动脉而不作用于体循环的治疗方法。但是由于NO的作用时间短，加上外源性NO的毒性问题，从而限制了其在临床上的使用。（4）内皮素受体拮抗剂：常用内皮素受体拮抗剂有：波生坦、安立生坦、马西替坦等。（5）磷酸二酯酶-5抑制剂：包括西地那非、他达拉非、伐地那非等。（6）可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂：利奥西呱等。肺动脉高压靶向药物治疗机制（引自N Engl