高强度聚焦超(HIFU)治疗肿瘤原理及临床应用现状.pdf

ThematicForu m Ultr a so u n刎 专题 超声 熊六林北京大学人民医院泌尿科 北京 100034 内容提要 关键 词 高强度聚焦超声是近几年发展起来的 一 种新的非介人性肿瘤治疗技术 临床应用越来越广 本文就其 在不同肿瘤如前列腺癌 肝癌 胰腺癌 子宫肌瘤等治疗中的应用及进展进行综述 高强度聚焦超声 H IF U 超声治疗肿瘤 ThePrinci pl eandClinicalA ppl icationofH i ghInt ensit yFocus edU ltras ound XIO NGLiu l i nDepartm entofUrolog y PeopleHospital Pek i ngUniversity China B eijing100034 Abstract Hi gh i ntensityfocusedultr asound HIFU is anewk indofnoninvasive antitum ortechnolog ydevelopinginr ecentyear sand hasbeen usedwi delyclinically r etrospectiveapplicationsind iffe r e nttum orsuchaspr ostaticcancer hepaticcancer pancr eatic cancer hysteromyom aandr ecentres ear chpr ogressarereview ed Keywords Hi ghInt ensityFocusedUltrasound H ifu U ltr asonicTreatment Tum or 文章编号 006 6586 2009 03 0017 05 中图分类 号 R4 45 文献标识 码 A 1高强度聚焦超声治疗肿瘤的原理 高强度聚焦超声 H ighIntensi t yF ocusUltr as ound HIF U 治疗肿瘤是利用超声发生器分散发射高能超声 波 并在体内将超声波能量 聚焦在选定的脏 器组织区 域 内 在焦点区域形成瞬间高温 从而杀灭肿瘤而对 焦点周围组织 没有明显影响 HIFU的空化效应和机械 效应也对焦点处 的组织 细胞产生 一 定的影响 H IF U 引起肿瘤组 织 的病理改变以凝固性坏死为主 同时伴 有细胞的变性和凋亡 121 由于HIFU为 一 种物理治疗 只要在焦点部位能够形成 一 定的高温 就可对肿瘤细 胞造成杀伤作用 因此可用来治疗不同种类的实体肿 瘤 目前在临床应用HIFU治疗的肿瘤包括前列腺癌 肝癌 肾癌 胰腺癌 膀胱癌 子宫肌瘤 浅表软组 织肿瘤等 2高强度聚焦超声的发展历程 1927年Wood报告 聚 焦 超声的物理和生物效 应 发现 了超声聚焦后产生热效应 194 2年Lyn n将 H IF U 作为神经行为学研究的 一 种实验手段 用以损伤 收稿日期 2009 02 12 作者简介 熊六林 北京大学人民医院泌尿科主任 组 织 发表了有史以来的第 一 份报告 1950年 1960 年Fry等通 过切除部分颅骨打开声窗 用于治疗帕金 森症 因同时 出现了治疗该症的有效药物左旋多巴而 未能 推行 20世纪80年代 L izzi等用HI F U 治疗青 光眼等 因同时出现了更为方便的激光疗法而被替代 l 996年Vallancien等报告采用HIFU方法治疗25例浅 表膀胱肿瘤 因治疗过程需要麻醉 与TU R B T治疗膀 胱癌比较并无明显优势而未能推行 20世纪90年代 中期 法国EDA P公司和美国聚焦外科公司分别研制 出经直肠治疗局灶性前列腺癌的H IF U设备 A blather m 和Sonablate500 目前已治疗了数千例前列腺癌患者 2004年以色列Insi ght ec公司生产的Exablate2000获得 美 国食品药品监督 FD A 认证 用来治疗子宫肌瘤和 乳腺纤维瘤 20世纪90年代后期 中国的H IFU发展迅速 先 后有7家企业生产的H IFU设备获得 中国食品与药品监 督管理局 SF DA 的批准 在适应症的选择方面由于受 到当时认识水平 的限制及其它各种原因的影响 导致 适应症过宽或不够明确 目前在 中国已有近300家医 中国 医疗器械信息 2009年第15卷第3期 V01 15 No 3 x7 专题 超声 Them aticForum Ultrasound 院开展H IFU治疗 治疗病例总数达数万例 治疗病种 达10余种 取得了 一 定的临床效果及治疗经验 使得 中国在H IFU临床应用方面走在世界前列 但在基础研 究领域中国仍然处于相对落后水平 3高强度聚焦超声 H IFU 在临床肿瘤治疗中的应用 在HIFU肿瘤治疗中 应根据肿瘤的分期 部位 与邻近器官的关系 超声通道条件 尽可能对肿瘤实 施完全的热消融 但由于受到H IF U技术本身诸多不确 定因素的限制及 局部解剖结构 的复杂性 且目前缺乏 实时准确的监控手段 加上在临床应 用时间尚短 临 床缺乏随机对照资料 尚不能代替手术 因此 目前 HIFU主要作为肿瘤的局部姑息治疗手段 主要用 于无 法手术根治切除的实体肿瘤 是肿瘤综合治疗 的方 法 之 一 1 H IFU在前列腺癌治疗中的应用 前列腺癌患者主要是老年男性 50岁以上随着年 龄增长 发病率和死 亡率呈指数级增长 前列腺癌发 病率有明显的地理 和种族差异 加勒比海及斯堪 的纳 维亚地区最高 中国 日本及前苏联 国家最低 美国 黑 人前列腺癌发病率为全世界最高 目前在美国前列 腺癌的发病率已经超过肺癌 成为第 一 位危害男性健 康的肿瘤 早期前列腺癌通常没有症状 但肿瘤侵犯或阻塞 尿道 膀胱颈时 则会发生类似下尿路梗阻或刺激症状 严重者可能出现急性尿潴留 血尿 尿失禁 骨转移 时会 引起骨骼 疼痛 病理性骨折 贫血 脊髓压迫导 致下肢瘫痪等 直肠指检联合PSA检查是目前公认 的 早期发现前列腺癌的最佳方法 刚 临床上大多数前列 腺癌患者通过前列腺系统性穿刺活检可以获得组织病 理学诊断 前列腺癌的传统治疗方法包括手术切除 观察等 待 内分泌治疗 放疗和试验性前列腺癌局部治疗等 在AUA 美国泌尿外科协会 E UA 欧洲泌尿外科协 会 和CUA 中国泌尿外科协会 制定的关于前列腺 癌诊治指南 2007版 中H IF U均被列为试验性前列腺 癌局部治疗方法 的 一 种 根据发射方式不同 目前用 来治疗前列腺癌的HIFU设备又可分成两种 一 种是 18 中国 医疗器械信息 2009年第15卷第3期 V01 15 No 3 经直肠腔内HIFU设备 代表性产品有法国E D AP公 司生产的Ablatherm 图1 和美国聚焦外科公司生产的 Sonab late 另外 一 种是经会阴体外发射H IF U设备 代 表性产品是北京源德生物医学工程股份有限公司生产 的F EP B Y系列高能聚焦超声肿瘤治疗机 C haussy等 报告了1000例前列腺癌的腔内H IFU治疗结果 对局 限性前列腺癌和非局限性前列腺癌分别采取根治性和 姑息性H IF U治疗 在此治疗过程中前列腺中叶由于距 直肠壁的距离较长 超声衰减增加 治疗难度加大 是 腔内H IFU治疗的难点 为减少H IFU治疗时间并对前 列腺中叶进行有效治疗 常常结合TUR P 治疗结果显 示 根治性H IF U活检阴性率达到93 PS A稳定达 81 姑息性和补救性HIFU治疗活检阴性率为79 并能明显降低肿瘤引起的局部症状 HIFU治疗可保留 更多的性功能 腔 内HI F U 治疗前列腺癌的并发症主要 包括尿道损伤 直肠损伤 尿潴留 尿失禁和尿路感 染等 随着技术的改进及治疗经验 的增加 其发生率 已明显降低 5 17 国内何 申戍等报道采用体外HIFU治 疗非局限性前列腺癌 患者取坐位 超声波从会阴部 入射 近期效果显著 未 出现 明显并发症 但例数较少 未见远期随访结果报道 虽然以 上这些研究 表 明高强度聚 焦超声 治疗 前 列腺癌具有 一 定疗效 但缺乏长期 随机 对照 研究资 料 在技术上还存在 一 定不足 如治疗过程中温度监控 Th em aticForum Ultr asound 专题 超声 温度场分布 精确量化治疗等 因此 高强度聚焦超 声目前被认为是 一 种试验性前列腺癌治疗方法 还需 要继续进行深入研究 2 高强度聚焦超声在子宫肌瘤治疗中的应用 子宫肌瘤是女性生殖系统最常见的 良性肿瘤 据 统计 妇女终身患肌瘤的可能性高达25 30 近年 应用促性腺激素释放激素激动剂 G nR H a 和抗孕激 素制剂米非司酮 M ifepristone 可暂时缓解症状 使肌 瘤体积缩小 但停药后又可重新增大 症状复发 且药 物可引起类绝经症侯群等不良反应 故目前尚未将此类 药物作为子宫肌瘤的常规治疗药物 外科手术仍是其主 要治疗手段和根治方法 女性生殖 系统肿瘤传统 的经 腹手术创伤较大 严 重影响患者的身心健康 使之难以 接受 自20世纪90年代以来 随着科技的进步 医疗 手段的发展 一 些微创技术应用于临床 使子宫肌瘤有 了不剖腹或小切口就可治疗 的新方法 包括腹腔镜手 术 宫腔镜手术 介入治疗 射频消融等 但这 些方 法均有 一 定创伤 且有些方法需要切除子宫 仍然 严 重影响患者的身体和心理健康 由于子宫前方 为膀胱 当膀胱 内尿液充盈时 超 声波容易经膀胱到达 子宫 也 即子宫具有良好的超声 声窗 国内从上世纪末已有多家医院利用多个公司的 HIFU设备开展子宫肌瘤H IFU治疗 并已取 得 明显 临床疗效 2004年美国FD A批 准以色列INSIGH T EC 公 司生产的E X A B LAT E2000HIF U用于子宫肌瘤的 治疗 Vaezy等在裸 鼠的 子宫肌瘤 实验研究发现 H IF U治疗后 一 个月内肿瘤体积减少90 中国大量 临 床实践表明 HIFU可以明显改善子宫肌瘤患者的临 床症状 并且大部分子宫肌瘤可以实现消融治疗 且 无明显副作用 与其它治疗方法相比 HIFU治疗具 有无创 保留子宫 痛苦小 不住 院 不影 响日常工 作和 生活等优点 因此受到广 大患者欢迎及医务工作 者的广泛关注 29 3 高强度聚焦超声在胰腺癌治疗中的应用 胰腺癌恶性程度高 发现时60 以上有转移 手 术切除率低于20 文献报道 1年 3年 5年生存率 分别为16 5 4 进展期胰腺癌中位生存时间大 约3 4 个月 临床缺乏有效治疗手 段 呷 我 国学者首 先将H IF U应用于胰腺癌的治疗 并取得 一 定的临床疗 效 2 0l 2 HIF U目前主要用于 无法手术根治切除的无黄 疸 的胰腺癌或经过减黄治疗后的胰腺癌 胰腺是人体重要 的消化器官 位于腹膜后方和脊 柱 的前方 胰腺前方为 胃或横结肠 杨琚等通过实验 发现 胃肠内气体或粪便的超声衰减系数是脱气水的1 万倍以上 因此如何消除胃和结肠内的气体或粪便是 保证H IF U治疗成功的关键 f 2 2 作者通过 动物实验发现 猪胰腺组织 的最低消融 温度和时间大致在55 C15s左右 H IFU能量过高可能 导致结肠坏死等严重并发症 H IF U在胰腺癌治疗方面 的应用已有9年时间 到目前为止已有多篇文献报道 其共同点是 H IFU可以明显改善患者的生活质量 特 别是止疼效果 明显 一21 2324 作者应用H IF U共治疗胰 腺癌100余例 均为无法手术切除的 HI F U 治疗采用 分次 不麻醉状态下进行 治疗结果显示部分超声通 道良好的患者达到了较好的消融效果 图3 多数患者 为部分消融 少部分超声通道欠佳的患者未达到消融 目的 但P E T检查显示肿瘤的代谢活性降低 80 以 上的患者生活质量得到明显改善 特别是止疼效果显 著 随访结果显 示中位生存时间延长 约9个月 少 部分患者存活时间已超 过4年 影响H IFU疗效的 因 素很多 其 中超声通道 的好坏直接决定着H IFU的疗 效及安全 HIFU治 疗 胰 腺癌除了 一 般的皮肤 腹 壁烧伤 外 还 可能出现其它 一 些严重并发症 汪伟等在采用 H IFU消融治疗胰腺癌时 出现1例肠系膜上动脉闭塞 韩国学者曾报道 一 例H IF U治疗后巨大假性胰腺囊 肿 作者在动物实验过 程中发现H IF U 能量 过高可引 起结肠坏死和穿孔 胃壁损伤等严重并发症 251 说 明 中国医疗器械信息 2009年第1S卷第3期 V01 15 No 319 专题 超声 lb em aticForu m Ultr a so u n d 1 HIF U消融治疗胰腺癌还存在 一 定的风险 未见急性胰 腺炎的报道 H IF U在胰腺癌综合治疗 中的作用和地位 目前 尚缺乏多中心 大样本随机对照临床资料 由于 HIFU的剂量学及监控技术尚不完善 现阶段H IF U在 胰腺癌尤其是不能手术切除的胰腺癌方面的应用 主 要以改善患者生活为 目的 消融治疗应谨慎 以免造 成严重的临床并发症 4 高强度聚焦超声在肝癌治疗中的应用 肝癌包 括 原发性 肝癌和转移性肝癌 原发性肝癌 目前仍是严重危害人类生命健康的重大疾病 其发病 率及 死亡率有逐步升高的趋势 据世界卫生组织2005 年全球肿瘤统计分析表明 目前每年新患肝癌人数为 626 000 死亡598 000人 新 患肿瘤病人中55 发生 在中国 我 国的肝癌诊治形势仍十分严峻 转移性肝癌 在欧美国家远较原发性肝癌多见 全身各部位的癌肿 以消化道及盆腔部位 如胃 小肠 结肠 直肠 胆囊 胰腺子宫 卵巢等 的癌肿转移至肝脏者较为多见 乳 腺 肺 肾 肾上腺等部位的癌肿转移至肝脏者亦不 少见 其 中以消化系统癌的肝脏转移最为多见 约占 35 50 以肝切除术为代表的外科治疗仍是原发性肝癌首 选治疗方法 但肝癌的发病 卜 分隐匿 临床上仅有不到 30 的病人就诊时可获得手术治疗的机会 同时病人 手术以后肝癌复发率很高 病人肿瘤复发后的处理也相 对较为困难 而转移性肝癌由于肿瘤往往存在多处转 移 手术切除率就更低 治疗应当结合原发病灶的治疗 因此 目前对不能手术切除的肝癌患者十分强调肝癌综 合治疗的作用 其目的是改善病人的生存质量 延长病 人生存时间或使患者获得再次手术治疗的机会 HIFU治疗肝癌的目的分为治疗性质和姑息治疗 治疗性质主要指因其它原 因患者无法或放弃行手术切 除的早期肝癌 姑息治疗主要针对无法行根治性切除 原发性肝癌和转移性 肝癌 常和介入治疗配合 目的 在于缓解患者症状 提高生活质量 由于肝癌H IF U 治疗受肋骨 呼吸及右下 肺组织的影响较大 能否采 用H IF U治疗常常取决于肿瘤的部位 肿瘤大小及数 目 对于肋缘下及肝左叶的肿瘤 由于超声通道 良好 是HIFU治疗较好的适应症 对于肋缘上及靠近隔顶部 20 中国 医疗器械信息 2009年第15卷第3期VoF 15No3 的肿瘤 由于肋骨及肺下 界 对超声波的阻挡作用 采 用HIF U治疗常常需要先切除部分肋骨和 或胸腔注 水 对患者创伤较大 目前正受到射频消融 冷冻等 微创治疗手段的挑战 对于肝癌合并 门静脉癌栓的患 者临床往往缺乏有效治疗手段 近几年有学者报告采 用H IF U治疗门静脉癌栓取得 一 定临床疗效 部分患者 治疗后门静脉血流再通 值得深入研究 26 27 5 高强度聚焦超声在膀胱癌治疗中的应用 膀胱癌是泌尿系最常见的肿瘤 主要症状是无痛 性肉眼血尿 由于超声及膀胱镜检查 的普遍 开展 使 得膀胱癌较容易被检出 大部分膀胱肿瘤可通过手术 切除或行经尿道膀胱肿瘤电切 T URBT 治疗 由于膀 胱 内的尿液是超声传导 的良好介质 且肿瘤与尿液之 间容易形成超声界面 Val lan cien等报告采用H IFU方 法治疗25例浅表膀胱肿瘤 局部效果 良好 因治疗过 程需要麻醉 与TUR B T治疗膀胱癌比较并无明显优势 而未能推广 28 临床上有部分患者 由于其它原 因无法 耐受手术或肿瘤侵犯范围较广 无法手术切除 而单 纯放疗或化疗效果又较差 且副作用较大 这部分患 者可采用H IFU结合放疗或化疗进行治疗 作者采用此 方 法共治疗中晚期膀胱肿瘤40余例 取得较好的临床 效果 同时可适当减少放疗或化疗剂量 降低了放化 疗的毒副作用 2 6 6 高强度聚焦超声在其它疾病中的应用 由于高强度聚焦超 声 是 一 种物理治疗手段 不象 化 疗那样 对 细 胞 的种类依赖性较强 只要符合 一 定 的物理条件 超 声波能够有效 到达治疗部位 原则上 该部位的肿瘤均可采用HIFU治疗 因此H IF U的适 应症 在不断扩大 除了上述疾病以外目前在 临床应用 的还有腹盆腔淋巴结转移癌 肾癌 肾上腺部位肿瘤 部分骨 肿瘤 表浅软组 织肿瘤 直肠癌 前列腺 增 生症等 20 30 3 1 由于治疗的病例大多为不能手术切除 的晚期肿瘤患者 因此H IF U 治疗多为 一 种姑息治疗 手段 4 高强度聚焦超声治疗的优势及局限性 高强度聚焦超声是 一 种非介入性 治疗 创伤小 无放 化疗毒副作用 且可重复进行 大量 文献治疗 Them aticForum Ultr asound 专题 超声 表明 H IF U治疗后可刺激机体免疫系统 对人体免疫 反应产生 一 定的促进作用 但H IF U在临床应用还处于 初级阶段 还有许多技术难题急需 解决 特别是超声 剂量学 无创温度监控 热剂量学等方面技术有待突破 H IFU在不同疾病治疗 中的作用 和地位还缺乏多中心随 机对照研究资料 H IF U如何与其它治疗手段进行有效 配合等都是值得深入研究的课题 参考文献 1 WuFeng C henWen zhi B aiJin eta11 Pathological changesinhum anmal i gnantcarci n om atreatedwith h i ghi ntensityfocusedultr asound Ultr as oundMedBiol 2001 27 1099 1106 2 熊六林 姚松森 李清等 中国超 声医学杂志 2003 19 485 4 8 7 X i ongLiuL in YaoSongSen LiQing et a1 C h ineseJU ltras oundMed 2003 19 4 8 5 487 in C h inese 3 吴阶平 吴阶平泌尿外科学 济南 山东科学技术出版 社2005 37 50 1035 1090 4 中华医学会泌 尿外科分会 中国人前列腺癌诊治指 南 2006 5 VanLeender sGJ Beerl ageH P Ruij terE Teta1 J C l in Pathol 2000 53 39 1 4 6 PaparelP CurielL Chesnai sSeta1 B JUInt 2005 95 8 81 5 7 PaparelP ChapelonJ Y CurielLeta1 Pr ogUr ol 2004 14 40 6 8 BeerlageH P Thurof f S D ebruyneFMeta1 Urolog y 1999 54 273 7 9 HackerA K ohr m annKU B ackWeta1 B J UInt 2005 96 71 6 10 F osterRS Bi hrl eR SanghviN T eta1 EurUr ol 1993 23 Sup pl 1 29 33 11 GeletA Chapel on J Y J Urol Paris 1993 99 350 12 B eerlageHP van LeendersGJ OosterhofG Oeta1 Prostate 1999 39 4 1 6 13 B lanaA W alterB Rogenhof erSeta1 Ur olog y 2004 63 297 300 14 GeletA Chapel onJ Y BouvierReta1 J Endourol 2000 14 5 19 28 16 张国喜 熊六林 姚松森等 中国医刊 2004 39 430 4 Z hangGuoX i Xi ongLiuL in YaoSongSenget a1 Ch ineseJ Med 2004 39 43 4 4 inC hi nese 17 SedelaarJ P A ar ninkR G vanLeender sGJeta1 Eur U r o l 2000 37 559 68 18 何 申戌 熊六林 于晋生等 中国工程科学 1999 1 62 66 HeShX X i ongL L YuJ S h eta1 Chinese EngnieerSciens e 1999 1 62 56 i nC h ins es 19 FaivreJ F orm anD E steveJ eta1 Eu rJCan cer 1998 34 218 90 20 何申戌 熊六林 于晋生等 中华普通外科杂志 2000 15 8 4 8 0 4 82H eSX Xi ongLL YuJ S heta1 C h in J Surg 2000 l 5 8 4 8 0 482 21 熊六林 赫崇军 姚松森等 中华普通外科杂志 2001 16 6 345 34 7 XiongLL H eC h J YaoS Seta1 ChinJ Surg 2001 16 6 345 347 22 杨瑁 李钧 何 申戌 中国超声医学 杂志 2001 17 650 652 YangJun L iJ un HeShenXu Chines eJ Ultr as oundMed 2001 17 650 652 inC hinese 23 汪伟 唐 杰 叶慧义等 中国超声医学 杂志 2007 23 1 76 79 W angw TangJ Y eHYeta1 Ch ines eJ Ultr as oundMed 2007 23 1 76 79 i nChinese 24 王榕生 穆庆霞 刘凌翔等 高强度聚焦 超声热疗合 并化疗 治疗 晚期胰腺癌近期疗效观察 南京医科大 学学报 自然科学版 2003 23 5 46