讨论肿瘤标志物检测已成为继影像诊断和病理诊断之后临.pdf

3 讨论 肿瘤标志物检测已成为继影像诊断和病理诊断之后临 床最常用的肿瘤诊断方法之一 理想肿瘤标志物应具有较 强的肿瘤特异性 并可检测出最小的病灶 能定量反映肿瘤 负荷 目前应用于大肠癌的血清肿瘤标志物有几十种 但大多 敏感性低 特异性差 难以进行早期诊断 但非特异的血清肿 瘤标志物对大肠癌诊断 病变范围 病情的评估仍可能具有 一定价值 本文测定了94例大肠癌患者血清CEA CA50 CA19 9 表达水平 研究其在大肠癌诊断中的价值 并评价此三项联 检对大肠癌的诊断意义 CEA是大肠癌诊断中使用最多的 一种肿瘤标志物 最初认为它是大肠癌的特异性抗原 而后 来发现它广泛存在于内胚层组织发生的肿瘤中 对早期大肠 癌敏感性较低 并非理想的术前诊断指标 CA50是以唾液 酸糖蛋白和唾液酸糖酯为主要成分的一种神经节苷酯抗原 是一种非特异性的广谱的肿瘤相关抗原 2 CA19 9是一 种低聚糖类相关抗原 在多种腺癌中升高 是胰腺癌较为可 靠的标志 3 CEA CA19 9 CA50均属于糖链抗原 除大肠 癌外 其他消化道肿瘤和某些良性消化道疾病也可升高 但 一般良性消化道疾病升幅较小 且常为一过性升高 病因解 除后可恢复正常 在本组检测的三项肿瘤标志物在大肠癌 组中的表达水平明显高于大肠良性疾病组及正常对照组 P 5cm组 淋巴结转移组及有远处转移组均明显 高于其各相应对照组 且各项肿瘤标志物的阳性率在各组之 间也有明显差异 CA50水平在肿瘤深度达浆膜层组高于未 达浆膜层组 利用Spear man相关分析 三项肿瘤标志物与 大肠癌肿瘤分期呈明显正相关 以CA50相关性 r 01 515 最高 表明肿瘤标志物表达水平随着大肠癌疾病进展呈现上 升趋势 但也预示着肿瘤标志物对大肠癌早期的诊断价值可 能不大 另外 我们还发现三项肿瘤标志物在结肠癌组的表 达水平及阳性率明显高于直肠癌组 这有可能是因为结肠 癌早期无明显临床症状难以引起患者注意 就诊时病程已属 进展期 且结肠癌相对易发生淋巴及局部和远处转移 肿瘤 患者的预后往往与肿瘤的生物学表现密切相关 故肿瘤标志 物水平的高低也能为病情提供一定的参考价值 本文发现 该三项肿瘤标志物与大肠癌的生物学行为存在一定关系 故 对大肠癌的病情估计有一定临床价值 参考文献 1 MatthiasW The role of CEA for the dection of recurrent disease fol2 lowing curative resection of large bowel cancer Langenbeck sArchives of Surgery 2000 385 4 271 2 Kuusels Haglund C Roberts PJ Comparison of a new tumormarker CA242 with CA19 9 CA50 and CEA in digestive tract disease Br J Cancer 1991 63 4 636 3 Claudio Bassi The value of standard serum tumor markers in differ2 entiating mucinous from serous cystic tumorsof the pancreas CEA CA19 9 CA125 CA15 3 Langenbeck s Archives of Surgery 2002 387 281 4 Gebauer G Muller RW Carcinoembryonic antigen and CA19 9 implication of quantitative markermeasurement in tissues for prognosis of colorectal cancer CancerDetect Prev 2001 25 344 2004 12 07收稿 AM检测对肺癌与肺结核鉴别诊断价值的研究 青岛大学医学院第二附属医院核医学科 266042 于 华 孙术红 徐淑华 朱文茹 于 辉 摘要 目的 研究肾上腺髓质素 adrenomedullin AM 对肺癌与肺结核鉴别诊断的意义 为肺癌与肺结核 的诊治提供实验依据 方法 应用放射免疫分析 R I A 分别检测肺癌 肺结核组病人及正常对照组外周血中 AM含量 结果 肺癌组病人血浆中AM含量 98 146 29128 ng ml明显高于肺结核组 61 146 19157 ng ml 及正常对照组 40 122 8123 ng ml 有极显著差别 P 01 01 小细胞肺癌组病人AM含量较鳞癌 腺癌组病 人AM含量低 有显著性差异 P 01 05 随着肺癌病情 的进展 从肺癌 期至 期AM逐渐升高 有显著性差异 P 01 05 结论 AM的检测可作为肺癌诊断及与肺 结核鉴别诊断的实验室指标 AM的含量对肺癌的分期和预后的评价有重要价值 尤其对缺少病理资料的肺 癌患者有初步诊断的意义 关键词 肾上腺髓质素 AM 肺肿瘤 肺结核 放射免疫分析 诊断 01 放射免疫学杂志2005年第18卷第1期J of Radioimmunology2005 18 1 Study on the D iagno stic Value of P lasm a Adrenom edullin AM Levels Determ ination fo rD ifferentiation of Pul monary Cancer From Pul monary Tuberculo sis Yu Hua Sun Shuhong Xu Shuhua et al Department of NuclearM edicine The Second Affilated Hospital of Q ingdao University M edical College Q ingdao 266042 China Abstract O bjective To explore the relationship bet ween plasma adrenomedullin AM levels and pul monary cancer aswell as the diagnostic value ofAM levels determination for differentiation of pulmonary cancer from pulmonary tuberculosis Methods Plasma levels ofAM in patientswith palmonary cancer n 43 pul monary tuberculosis n 43 and 43 controlswere determined with R I A Results Plasma levels ofAM 98 46 29 28ng ml in patients with pulmonary cnacer were significantly higher than those in pa2 tients with pulmonary tuberculosis 61 46 19 57ng ml aswell as those in controls 40 22 8 23ng ml bothP 0 01 Levels in patientswith small cell carcinoma were significantly lower than those in patientswith adenocarcinoma and squamous cell carcinoma bothP 0 05 Positive correlation existed between the plasma levels ofAM and the severity grading 1 to 4 of the disease P 0 05 Conclusion Adrenomedullin could be regarded as a valuable plas mamarker for differentiating lung cancer from tuberculosis The plas ma AM levelsmight be able to reflect the severity and predict the prognosisof the disease Besides highAM levelsmight sug2 gest a tentative diagnosis of lung cancer in patientswithout pathologic evidence KeyWords adrenomedullin AM pulmonary tumor pulmonary tuberculosis R I A diagnosis 世界各国肺癌的发病率近年来日益上升 已成为人类死 亡的主要原因之一 近年来肺结核的疫情也相当严重 再次 成为人们关注的焦点 如何鉴别诊断肺癌与肺结核成为临床 医生正确实施治疗的首要问题 因此寻找敏感性和特异性较 高又无创伤性的肺癌与肺结核的鉴别诊断方法 提高治愈 率 降低死亡率 是医学界研究的热门课题 肾上腺髓质素 adrenomedullin AM 是1993年日本学者Kitamura 1 从肾上 腺嗜铬细胞瘤中发现的血管活性肽 近年来的研究发现 AM在多数肿瘤组织中有高表达 2 4 推测AM在肺癌的鉴 别诊断与治疗中可能具有较大的临床价值 为此 本课题选 择经临床或细胞学和病理证实的肺癌及肺结核病人 采用放 射免疫分析 R I A 检测其AM水平 以探讨AM对肺癌与肺 结核的鉴别诊断价值 力图为肺癌的早期诊断 早期治疗提 供新的思路 1 材料和方法 111 对象 11111 肺癌组 肺癌病人43例 男23 女20 年龄 30 80 岁 平均6613岁 全部经细胞学检查或病理证实 其中 鳞癌19例 腺癌13例 小细胞肺癌11例 TNM分期为 期 6例 期6例 期6例 期为25例 43例病人中吸烟者 21例 合并慢性支气管炎者3例 其余无合并症 11112 肺结核组 型肺结核病人43例 男22 女21 年 龄 30 70 岁 平均5715岁 根据临床表现 结合血沉 PPD 试验 结核抗体 胸片及CT作出初步诊断 抗结核治疗后痊 愈而确诊23例 痰菌检查确诊20例 上述病人无合并症 11113 正常对照组 43例 男23 女20 年龄 32 71 岁 平均6112岁 均为本院健康体检者 以上3组在年龄 性别构成方面无显著性差异 实验组 样本均来自青岛市中心医院和青岛市胸科医院2003年1月 2004年2月门诊及住院病人 112 主要仪器和试剂 11211 DFM 96型 计数器 由合肥众成机电技术公司 生产 11212 DDL 5型低温离心机 由上海安亭科学仪器厂生 产 11213 AM试剂盒 为海军放免技术中心产品 113 方法 11311 样本的采集和处理 所有受检者于清晨空腹取静脉 血4ml 其中2ml置于含10 EDTA Na220 l和抑肽酶 50 l的试管中 混匀 2ml置于普通干试管中 3000r min离 心5min 取血浆 血清 分装编号 置 20 储存备测 11312 样本测定 用放射免疫分析 按试剂盒说明书操作 在DFM 96型 计数器上测量 采用计算机放射免疫分析 法程序logistic四参数拟合自动处理得出结果 114 统计学处理 计量资料的数据以 x s表示 作方差分 析或t检验 所有统计分析均在SPSS 1110版本上进行 2 结果 211 肺癌组 肺结核组及正常对照组AM检测结果比较 本文分别检测了43例肺癌病人 43例肺结核病人及43例正 常人血浆AM水平 结果显示肺癌组病人血浆AM含量最 高 肺结核组次之 正常对照组最低 各组间两两比较有显著 性差异 检测结果见表1 表1 肺癌组 肺结核组及正常对照组血浆AM检测结果 ng ml x s 组别nAM 肺癌组 肺结核组 正常对照组 43 43 43 98 46 29 28 61 46 19 57 40 22 8 23 注 方差分析F值为85167 P 0101 各组间两两比较P 0101 212 各种不同病理类型肺癌病人AM水平比较 检测了19 例鳞癌 13例腺癌及11例小细胞肺癌的AM水平 显示小细 胞肺癌组病人AM含量最低 鳞癌组血浆中AM含量最高 腺癌组次之 小细胞肺癌与鳞癌 腺癌组病人血浆AM水平 比较 差异有显著性 结果见表2 11 放射免疫学杂志2005年第18卷第1期J of Radioimmunology2005 18 1 表2 不同病理类型肺癌患者AM检测结果 ng ml x s 病理类型nAM 鳞 癌 腺 癌 小细胞癌 19 13 11 106 65 21 643 103 17 35 45 78 74 25 813 3 注 方差分析F值为3187 P 0105 3 3与鳞癌 腺癌组比较 P0105 213 肺癌病人AM含量与肺癌TNM分期的关系 对不同 病理分期的肺癌病人的AM检测结果显示 随着肺癌病情的 进展 从肺癌 期至 期AM含量有逐渐升高趋势 各组间 两两比较有显著性差异 表 3 表3 肺癌病人AM含量与肺癌分期的关系 ng ml x s 分期nAM 6 6 6 25 51 63 10 08 71 53 9 21 99 45 12 70 115 92 19 50 注 方差分析F值为351097 P 0101 各组间两两比较P 0 05 3 讨论 肾上腺髓质素 AM 最初是从人嗜铬细胞瘤中分离出的 一种多肽类物质 在实验动物中 1 具有提高血小板 cAMP形 成和持续有效的降血压作用 另外 在胚胎形成过程中 具 有调节细胞增殖 迁移 分化 5 的作用 近年来国外研究表 明 AM与肿瘤的发生 发展关系密切 Miller等 6 首次报道 AM是人肿瘤细胞的自分泌生长因子 他们观察了各种不同 组织来源 肺 肠 乳腺 卵巢 前列腺 软骨 血液 的人肿瘤 细胞系 表明95 的肿瘤细胞能够产生AM 并且发现纯化 的单克隆抗体McAb G6能明显抑制几种肿瘤 乳腺癌和细 支气管肺泡癌 细胞的生长 并且这种抗体的抑制作用可被 外源性AM的增加而削减 Ehlenz等 7 报道肺癌和胃肠道 恶性肿瘤患者血浆中AM是升高的 本文显示 肺癌组病人血浆中AM含量明显高于正常对 照组 有极显著性差异 P 01 01 研究认为 肺癌组病人血 浆AM增高原因主要是缺氧 多数固体肿瘤由于生长迅速 肿瘤本身的血管生长远不及恶性细胞的增殖 因此肿瘤内部 往往存在明显的缺氧 细胞对缺氧微环境的适应性是肿瘤形 成过程的基础 病灶区的缺氧与肿瘤的发展有关 这种缺氧 状况令氧气感受机制激活缺氧诱导因子 1 H IF 1 8 Garayoa等 9 指出 在缺氧或模拟缺氧的条件下 AM在各种 肿瘤细胞系的表达受H IF 1调控 并且证实H IF 1作为转 录因子对于缺氧或者缺氧诱导物所诱导的AM mRNA表达 增高必不可少 另有研究发现 组织缺氧时 缺血区AM免 疫组化染色增加 提示缺氧能促进AM基因的转录和转录产 物增加 10 Nakayama等 11 认为 AM可能在机体对缺氧的 生理反应中发挥重要作用 并证实缺氧可诱导AM mRNA表 达和蛋白质合成 因此肿瘤组织缺氧促进AM的高表达 而 AM可能主要通过以下四个方面的作用来促进肿瘤的进一步 生长 刺激有丝分裂 W ithers等 12 报道 AM可通过 cAMP依赖途径促进瑞士3T3鼠纤维母细胞有丝分裂 上述 资料提示 AM AM R自分泌系统是体内促进肿瘤增生的 潜在机制 抑制免疫反应 Kamoi等 13 所作的对鼠肺泡 巨噬细胞实验分析证实了AM对巨噬细胞的抑制作用 近 年实验证实一种能够连接AM的血浆蛋白的存在 14 并被 作为人补体因子H fH 15 它可以调节AM的有效浓度和 生物活性 并与AM的清除有关 16 fH能通过抑制补体介 导的细胞溶解而提高肿瘤细胞存活能力 功能性的细胞溶解 分析表明 抗fH抗体能够提高补体介导的几种肿瘤细胞系 的杀伤能力 17 AM能呈剂量依赖性增加 fH的作用 抑 制凋亡 Kato等 18 证实 AM是鼠内皮细胞自分泌 旁分泌 凋亡存活因子 是通过介导cAMP途径抑制凋亡 Hague 等 19 的研究发现 缺氧诱导AM的表达 上调Bc1 2的表 达 从而保护癌细胞在缺氧条件下的凋亡 刺激血管形 成 Zhao等 20 研究证实 AM具有血管生成素的作用 可刺 激小鸡尿囊绒膜新血管的形成 因此AM对肿瘤生长的促 进 导致肿瘤的加快生长 从而进一步加重缺氧 促使AM表 达增加 如此形成恶性循环 所以肺癌组病人血浆AM水平 明显高于正常对照组 另外 炎症的存在也是肺癌病人血浆 AM水平增高的一个因素 本文所选择的43例肺癌病人多 有吸烟史 43 1 8 或合并慢性支气管炎等 此慢性炎症刺激 导致了AM的增高 国内外的研究也进一步证实了此观点 Shoji等 21 实验中发现给鼠静脉注射细菌内毒素引起血中 AM增高 同时心脏 肝脏 回肠和肾组织中AM mRNA表达 增加 Allaker等 22 报道 培养动物模型的胃黏膜上皮细胞 分别感染大肠埃希氏菌和类结核杆菌后AM表达均增加 炎症导致AM增高的原因 目前研究认为一方面可以直接刺 激组织细胞产生AM 另一方面感染激活淋巴细胞 巨噬细 胞 释放白介素 1 肿瘤坏死因子等炎症介质刺激组织细胞 产生AM 23 24 本文结果显示 肺癌组病人血浆AM水平明显高于肺结 核组 有显著性差异 分析认为肺结核组病人AM的升高主 要与炎症有关 而肺癌病人除与吸烟所致的气道炎症 合并 慢性支气管炎等刺激有关 缺氧是导致肺癌病人AM增高的 重要因素 因此肺癌病人血浆AM含量高于肺结核病人 此结果提示 检测病人血浆中AM含量对肺癌与肺结核具有 重要的鉴别诊断意义 另外 对43例不同病理类型的肺癌病人血浆AM分析 显示 鳞癌组与腺癌组病人血浆AM水平明显高于小细胞肺 癌组 差异有显著性 提示AM的表达与病理类型关系密 切 检测肺癌病人血浆AM水平可为临床病理分型提供重要 的参考价值 这与Martinez等 25 的报道相一致 66 的非 小细胞肺癌存在AM的免疫活性及mRNA表达 而小细胞肺 癌仅占34 本文对43例不同分期的肺癌病人的AM检测结果表 明 随着肺癌病情的进展 从肺癌 期至 期AM逐渐升高 有显著性差异 P 01 05 可推测AM起到调节肿瘤进展和 分化的作用 提示AM的表达与肿瘤的分期及预后相关 可 以作为判断肺癌病人病情和预后的指标 这与Hata等 26 的 观点相一致 参考文献 1 Kitamura K Kangawa K Kawamoto M et al Adrenomedullin a novel hypotensive 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