系统性红斑狼疮(鼓楼).ppt

系统性红斑狼疮Systemiclupuserythematosus 概论 已被WHO把它与肿瘤 心血管病一起并列作为21世纪医学领域急待攻克的堡垒 发病率约0 1 好发于年轻女性临床表现多样 多器官受累目前缺乏特异性治疗手段和诊断指标 并发症多 治疗副作用大 患者最终丧失生活能力或危及生命 Epidemiology Prevalence40 280 100 000forwomenMale Female 1 9HighestincidenceinwomenofreproductiveageIncreasedprevalenceamong1stand2nddegreerelatives SLE ConstitutionalFatigue IfduetoSLEitwillrespondtocorticosteroids antimalarials andDHEA Fatiguecanalsobecausedbymanyotherfactors Fever EpisodicfeverissuggestiveofactiveSLE responsivetoNSAIDS orinfection incomparison sustainedfevermayreflectCNSinvolvementoranadverseeffecttoadrug Weightchange Weightlossmaybeduetodecreasedappetite thesideeffectsofmedications gastrointestinaldisease ortheuseofdiuretics WeightgaininSLEisusuallyduetosaltandwaterretentionassociatedwiththenephroticsyndrome orincreasedappetitewithsteroids Dermatological malarrashdiscoidlesionshairlossoralulcersRaynaud sNailfolderythema crustlivedoonhands legsBullousrashonlegsdermatitisonfingers Renal Differingtypesofglomerulonephritis GI Gastritis pepticulcerduetoNSAID corticosteroidsPancreatitis peritonitis andcolitis duetoSLEvasculitisLupoidhepatitishepatosplenomegaly Arthritis migratoryandasymmetrical Onlyafewjointsareusuallyaffected especiallythehandsJointdeformitiesincludingulnardeviation MCPsubluxation andswan neckdeformitiescausedbytendonlaxity ratherthanbonydestruction Pulmonary DyspneaandrestrictiveLFTsPleurisy pleuraleffusion pneumonitis interstitiallungdisease andpulmonaryhypertension Cardiovascular PericarditisVerrucousendocarditis emboliCADfromsteroids CNS cognitivedefects anxiety depression psychosis seizures and orneuropathies cerebralpunctatevasculitis Hematological AnemiaofchronicdiseaseAsymptomaticleukopeniaThrombocytopenialymphadenopathy Symptomcomplex discoid malar livedo Swanneck etc Oralpurpurafromthrombo cytopenia 一 发病机理 SLE发病机制不明与遗传 环境等因素有关 存在多种免疫学异常 是自身免疫病原型一般认为环境因素在一定的遗传背景下触发疾病 OverviewofthepathogenesisofSLE 遗传因子在SLE发病中起重要作用 人群流行病学调查 一般人群中发病率为0 1 异卵双生子发病一致率在2 左右同卵双生子发病一致率为24 ls等于20 ls 同胞患病危险率 人群患病频率 自发性SLE动物模型的遗传背景研究发现多种免疫调节异常表型与特定的基因位点相关联 1 遗传因素 SLE具有以下遗传特点 低外显或不完全外显致病基因决定了疾病的易感性 但没有任何一个特定的基因为发病所必需或是可单独导致疾病 遗传异质性同一疾病或表型是不同基因和 或等位基因型联合作用的结果 表型模拟一些个体并不携带有疾病相关等位基因 但亦可能会发病 多基因遗传 狼疮鼠全基因组扫描结果 SLE鼠模型的连锁分析鉴别出至少16个疾病易感区域 人类SLE全基因组扫描结果 Gaffneyetal PNAS2000 目前已发现的主要易感位点和易感基因 主要易感位点 1q23 241q41 422q374p16 15 26p21 1116q12 13 可能的易感基因 补体C1Q甘露糖结合蛋白 MBP Fc R Fc R IL 10 IL 6细胞毒性T细胞相关抗原4 CTLA 4 TNF Bcl 2DNase1 SLE不同的位点控制疾病发生的不同环节 当多个易感基因共同作用 且效应超过一定域值 threshold 时 则能引起SLE完全外显 SLE患者中同卵双生子患病一致率在24 左右 这意味着在4对同卵双生子中只有一对会同患疾病 尽管遗传背景一致 大多数情况下同卵双生子中仅只有一人患病 说明其它因素也参与疾病发生 这些因素可归结为疾病相关的环境差异及个体发育过程的差异 它们的差异性越大 疾病的遗传因素越不容易显现 2 环境因素 与疾病相关的环境因素 TriggeringAgents SLE自身免疫异常表型丰富 包括免疫耐受缺损 淋巴细胞凋亡障碍 T B细胞功能调节障碍 NK细胞功能缺损 补体缺陷 免疫复合物清除障碍 细胞因子分泌调节障碍等等 几乎覆盖整个免疫系统 3 免疫学异常 B细胞高度活化 外周血分泌免疫球蛋白的B细胞数增加 可至50倍 B细胞总数增多产生的免疫球蛋白多数是针对多种自身抗原的某些细胞因子可刺激B细胞功能 如IL 6 IL 10不同患者间B细胞的异常有所差异 可能与其特定的易感基因有关 T细胞异常 多数活动期SLET细胞总数降低 但外周血中表达活化标志 IL 2R Fas DR 的T细胞数增加多数活动期患者存在针对T细胞亚群的抗体血清IL 2 sIL 2R IFN 水平增高表型分析提示患者中持续存在自反应性辅助T细胞 而缺乏抑制性T细胞SLET细胞不能促使NK细胞产生转化生长因子beta 从而辅助CD8 T细胞成熟以调控B细胞 单核 巨噬细胞异常 一些类型的吞噬细胞不能有效结合 处理免疫复合物疾病活动期单核 巨噬细胞释放IFN 增多 树突状细胞异常 抗原异常呈递 Autoantibodies AutoantibodiesprecedethedevelopmentofclinicalfeaturesAntibodiesaredirectedagainstmanycellularproteins DNA RNA histone phospholipids RBC lymphocytes platelets MaydirectlycausecellularortissueinjuryNumerousmechanismsofregulatingantibodiesareabnormalinSLE SLE中存在的免疫调节异常 免疫耐受缺陷因为补体水平降低以及细胞表面Fc 受体功能障碍影响免疫复合物清除抑制性T细胞 NK细胞对活化T B细胞反馈性调控不足独特型网络调控缺陷 免疫学异常与临床表现的关联性 二 临床表现 皮肤粘膜表现 光过敏颊部红斑亚急性皮肤性红斑狼疮盘状狼疮脱发狼疮性脂膜炎血管性皮肤病变 血管炎 网状青斑 雷诺现象 毛细血管扩张粘膜溃疡 Typicalmalarrash Subacutelupuserythematosus Psoriasiformpattern Annular polycycliclesions Chroniccutaneouslupuserythematosusplaques 狼疮性肾炎 病理特点 免疫荧光满堂亮WHO分型 6型活动性 Austin计分 Mesangialproliferativeglomerulonephritis Lightmicrographofamesangialglomerulonephritisshowingsegmentalareasofincreasedmesangialmatrixandcellularity arrows Thisfindingalonecanbeseeninmanydiseases includinglupusnephritisandIgAnephropathy Memberanoproliferativelupusnephritis Lightmicrographshowingamemberanoproliferativepatterninlupusnephritis characterizedbyareasofcellularproliferation longarrows andbythickeningoftheglomerularcapillarywall duetoimmunedeposits thatmaybeprominentenoughtoforma wire loop shortarrows Althoughproliferativechangescanbefocal affectinglessthan50 ofglomeruli diseaseofthisseverityisusuallydiffuse Diffuseproliferativelupusnephritis Kidneybiopsyfromapatientwithdiffuseproliferativelupusnephritisshowing onimmunofluorescencemicroscopy massivelumpybumpydepositsofIgG Membranouslupusnephritis Lightmicrographofmembranouslupusnephritis Thechangesaresimilartothoseinanyformofmembranousnephropathywithdiffusethickeningoftheglomerularcapillarywallbeingthemajorabnormality shortarrows Focalareasofmesangialexpansionandhypercellularity longarrows aretheonlyfindingssuggestiveofanunderlyingdiseasesuchaslupus althoughtheycanalsobeseeninidiopathicmembranousnephropathy Membranouslupusnephritis Electronmicrographofmembranouslupusnephritis Thesubepithelialimmunedeposits D arecharacteristicofanyformofmembranousnephropathy buttheintraendothelialtubuloreticularstructures arrow stronglysuggestunderlyinglupus GBM glomerularbasementmembrane EP epithelialcell 肺部表现 PleuriticChestPainUpperRespiratoryTractInfectionsAcutePneumonitisChronicPneumonitisPulmonaryHypertensionShrinkingLungSyndromePulmonaryHemorrhageOther Serositis ChronicPneumonitisGroundGlassAppearanceonHRCT ChronicPneumonitisReticularPatternonHRCT 心脏表现 CardiacdiseaseiscommonamongpatientswithSLEaspericardial myocardial Libman Sacks valvular andcoronaryarteryinvolvementcanoccurTheincidenceoftheseproblemscanbesummarizedasfollowsCardiacabnormalities upto55percentValvulardisease upto50percentPericardialdisease usuallyaclinicallysilenteffusion upto48percentMyocardialdysfunction upto78percent 其他 骨 关节 肌肉精神神经系血液胃肠 Arthritisseenissimilartorheumatoidbutyouwillnotseebonydestruction Noncontraindicatedbutavoidactivediseasestatesrisktriplesduringthesetimeshighestriskassociatedwithrenalimpairmentflarescommonbutusuallynotproblematicunlessrenalimpairmentensues SLE妊娠 INCIDENCE OnlyseeninmotherspositiveforAnti Ro SSA approx1in2 0000Mostmothersareasymptomatic 10 willdevelopNLE 新生儿狼疮 NeonatalLE 三 实验室检查 AUTOANTIBODIES TheANAtestisthebestscreeningtestforSLEandshouldbeperformedwheneverSLEissuspectedTheANAispositiveinsignificanttiter usually1 160orhigher invirtuallyallpatientswithSLE POSITIVEANA SLENonSLECTD RA SS PSS CREST DM PM DRUG INDUCEDNORMALS FALSEPOSTIVE LYMPHOPROLIFERATIVEDISORDERCHRONICINFECTION HIV Leprosy AUTOANTIBODIES dsDNAandSmantibodiesTherearetwoautoantibodiesthatarehighlyspecificforSLEanti double strandedDNA dsDNA antibodiesanti SmantibodiesSensitivity 66to95percentSpecificity 75to100percentPredictivevalue 89to100percent 四 诊断 CriteriafortheClassificationofSLE1997ACR 1 MalarRash2 DiscoidRash3 Photosensitivity4 OralUlcers5 Arthritis6 Serositis7 RenalDisorder8 NeurologicDisorder9 HematologicDisorder10 ImmunologicDisorder anti DNA SMorAPL 11 ANA Antinuclearantibody SLE HealthStatusEvaluation Diseaseactivity SLEDAI SLAM BILAG DamageIndex SLICCDI disease treatmentorco morbidity Treatment iatrogenicinducedillness e g avascularnecrosisofbone acceleratedatherosclerosis cataracts striae immunosupression etc Infection 鉴别诊断 其他风湿病 类风湿性关节炎 肌炎 混合性结缔组织病 血管炎血液病感染性疾病恶性病变 五 治疗 治疗原则 评估疾病活动度评估治疗方案风险 疗效比个体化提高患者生活质量 1 常用药物 皮质激素细胞毒药物抗疟药NSAIDs STEROIDTHERAPY ACUTELUPUSCRISISACTIVENEPHRITISACUTEACTIVECNSACUTECYTOPENIAS AIHA AITP REFRACTORYSEROSITISVASCULITISSEVERECONSTITUTIONAL fever fatigue wgtloss synovitis anemia 1 感染 2 体态改变3 糖尿病4 骨质疏松5 消化性溃疡6 电解质紊乱和高血压7 其他 大量应用皮质类固醇时患者可明显的出现兴奋 易激惹 欣快感 神精过敏 失眠 也可出现抑郁症或精神病 长期大量应用激素可出现肌无力 肌萎缩 甚至肌炎 眼压增高 甚至青光眼 皮质腺功能减退等 月经不调甚至闭经也是很常见的 皮质激素主要副作用 带状疱疹 肺部感染 股骨头坏死 CYTOTOXICTHERAPY Mycophenolatemofetil CyclophosphamideNephritis CNS immunecytopenias vasculitisAzathioprine Methotrexate LeflunomideSteroidsparing constitutional serositis immunecytopenias ArticularCyclophosphamide VincristinePLT PMC方案 用于治疗轻中度无肾损的SLE患者P 小剂量prednisoloneM MethotrexateC ChloroquineorMethylchloroquine 2 血浆置换 活动期患者辅助治疗 3 IVIG 4 NOVELTHERAPY ImmunoablativechemotherapywithorwithoutautologousstemcelltransplantB celltoleragen Singlesignalanergy Complementinhibitors anti C5 solubleCR1 Adhesionmoleculeinhibitors anti ICAM1antiCD11b CD18 Co stimulatorypathwayinhibitors anti CTLA 4 anti CD40ligand 5 预后 5yearsurvivalhasimprovedfrom50 to90 overthepast50yearsMajorcauseofmortalitywasactivelupus renaldiseaseandinfections nowCADLongtermmorbidityincludesCAD AVN InfertilityandrenaldiseaseMorbidityrelatedtotoxicityofdrugsandSLEMorbidity mortalityassoc withethnicity poverty accesstohealthcareandpsychosocialsupport 附 抗磷脂综合症的治疗 一 常见临床表现1 动静 脉血栓形成2 流产3 血小板减少4 其它 脑动脉 支气管动脉 冠状动脉 肠系膜动脉 视网膜动脉 肢端动脉 1 动 静脉血栓形成 肺静脉 下腔静脉 肝静脉和肝门静脉 肾静脉 皮肤浅静脉 深静脉 2 流产 典型的APS流产常发生于妊娠10周以后 或10周前 与抗心磷脂抗体 aCL