美国五价轮状病毒疫苗对胃肠炎的预防效果.doc

PEDIATRICS中文版 2010年9月 第5卷 第5期论著美国五价轮状病毒疫苗对胃肠炎的预防效果Florence T. Wang, ScDa, T. Christopher Mast, PhD, MScb, Roberta J. Glass, MSa, JeanneLoughlin, MSa, John D. Seeger, PharmD, DrPHa,caDepartment of Epidemiology, i3 Drug Safety, Waltham, Massachusetts; bDepartment of Epidemiology, Merck ResearchLaboratories, North Wales, Pennsylvania; and; cDepartment of Epidemiology, School of Public Health, Harvard University,Boston, Massachusetts【关键词】轮状病毒疫苗( rotavirusvaccine );胃肠炎(gastroenteritis);免疫接种(immunization)【缩略语】AGE = acute gastroenteritisCI = confidence intervalDTaP = diphtheria-tetanus-acellular pertussisED = emergency departmentICD-9 = International Classification of Diseases, Ninth RevisionRGE = rotavirus gastroenteritisRV5 = pentavalent rotavirus vaccineVE = vaccine effectiveness【摘要】目的 在临床试验中，五价轮状病毒疫苗(RV5) 能有效预防严重的轮状病毒胃肠炎(RGE) 及其相关的医疗卫生问题。我们评估了疫苗获批后，最初2个轮状病毒流行季中，美国婴儿应用RV5 的疫苗效果(VE)。方法 我们通过大型的全国性医疗健康保险理赔数据库对20072008年轮状病毒流行季(1月1日5月31日) 期间，两个队列的婴儿进行监测(接种3剂RV5的实验组婴儿，以及接种3剂白喉破伤风无细胞百日咳疫苗而未接种RV5 的对照组婴儿)，鉴别导致医疗卫生活动的RGE 和所有的急性胃肠炎(AGE)。通过计算住院和急诊科(ED) 就诊天数及其费用，我们对疫苗在减少住院、ED、内科医师诊所就诊以及使用卫生资源方面的效果进行了评价。结果 总计分析了33 140例接种RV5的婴儿以及26 167例接种白喉破伤风无细胞百日咳疫苗的对照组婴儿。保护RGE (住院和ED) 发生的VE为100%95%的可信区间(CI)： 87% 100%，而保护AGE的VE为59% (95% CI：47% 68%)。在门诊患儿中，保护RGE和AGE的VE分别为96% (95% CI：76%100%) 和28% (95% CI： 22% 33%)。RGE住院和ED就诊的天数和费用均减少了100%。接种RV5 的婴儿， 其AGE相关的住院和ED就诊天数减少了66%， 费用减少了74%。结论 本研究是第1个针对常规使用条件下的VE进行的全国性研究。RV5在预防RGE 和AGE以及降低卫生资源的使用方面，十分有效。然而对于RV5接种不完全情况下的VE，仍需作进一步的研究。轮状病毒是引起婴儿严重肠胃炎的最主要病原体。19862000年，在世界范围内，年龄5岁的儿童中， 每年约有1.11亿例胃肠炎是由轮状病毒引起的，其中200万例需要住院治疗，导致每年440 000例死亡1。大部分儿童在5岁前都感染过轮状病毒。尽管美国轮状病毒胃肠炎(RGE)较少导致儿童死亡，但是疾病负担仍然较重。在五价轮状病毒疫苗(RV5) 应用之前，每年因轮状病毒造成约410 000例患儿，其中70 000例需接受住院治疗，272 000 例为急诊科(ED) 就诊患儿，并最终导致每年约10 亿美圆的社会支出24。RotaTeq (Merck，Whitehouse Station，NJ)是一种包括5 种活的重组轮状病毒株的口服RV5，于2006年2月开始在美国投入使用，随后经美国免疫接种实施咨询委员会批准用于常规接种4。该疫苗对G1G4血清型轮状病毒引起的RGE有保护作用，而美国约90%以上的RGE均由这4种血清型所致5, 6。RV5 疫苗是3 剂口服疫苗，首次接种的时间为出生后612 wk 时，随后间隔410 wk复种。第3剂需在32 周龄前接种7。标签上建议的时间表与标准小儿随访日程时间表很容易匹配，并和RV5疫苗获得许可证前临床试验中的接种年龄一致4, 8。在获得许可证前的临床试验中，该疫苗能够有效地预防RGE。在接种疫苗后直至2y时，它可使G1G4引起的RGE住院和ED就诊减少94%95%的可信区间(CI)：91%97%8。在接种疫苗后的第1个轮状病毒流行季中，对于任何严重度RGE的保护作用为72% (95% CI： 65%78%)，对于重症胃肠炎的保护作用可达98% (95% CI： 88% 100%)7。该疫苗可使G1G4血清型轮状病毒造成的RGE 就诊量减少86% (95% CI：74%93%)8。由于RV5是近期才被常规使用的，因此目前其即刻疫苗覆盖率尚不普遍，这正好为RV5接种及未接种人群进行直接平行比较提供了一个天然的机会。我们描述了20072008年美国轮状病毒流行季中接受3剂RV5接种的大批量婴儿中，RGE以及所有原因引起的急性胃肠炎(AGE) 的发生率，并将结果与接种了3剂白喉破伤风无细胞百日咳(DTaP) 疫苗而未接种RV5的婴儿进行了比较。方 法数据来源本观察性研究是对医疗健康保险理赔数据的一个回顾性分析。研究中使用的数据是来源于美国联合健康集团健康计划内通过电子技术获得的提供者、设施和药房的理赔资料构建的专业研究数据库。该医疗健康保险覆盖全美国不同地区的个人，该计划提供除医师、医院、处方共付部分以外的全额保险覆盖。这些服务的提供者直接向健康计划提交他们的理赔要求。i3 是美国联合健康集团的一个部门，在经过合适的机构审查委员会批准后，该部门能够从理赔数据中鉴认资料。所有得到的数据均符合健康保险概率(probability) 和会计责任(HIPAA)法。本研究既不是主动招募，也没有对儿童进行主动随访，没有直接从婴儿或其父母处获得的数据。新英格兰机构审查私立委员会批准了这项研究。研究人群2006 年2月2007 年9月，所有出生1 wk内被招募加入该健康计划的婴儿在10月龄之前的临床检查时，普遍接种了首剂RV5或DTaP疫苗(未接种RV5)，并于2008年5月31日之前接受了3剂RV5疫苗或3 剂DTaP (未接种RV5) 接种的婴儿，均为本次研究的合格对象。由于推荐的首次3剂DTaP疫苗接种(2、4 和6 月龄) 的年龄要求与RV5 相似，故DTaP疫苗的接种者(平行的DTaP疫苗组) 被选为对照组。由于疫苗的供应问题，第1年接种第1剂RV5的婴儿较接种第1剂DTaP疫苗的，可能要年长一些。我们根据第1次接种时的月龄调整了RV5和DTaP疫苗接种者的比例(1:2)。研究涵盖了2007年第1次接种RV5和DTaP 疫苗的全部婴儿。表1 2007和2008年轮状病毒流行季中接种3剂RV5或DTaP疫苗婴儿的基线特征特征RV5组（n=33140）DTaP疫苗组（n=26167）年龄，中位数（四分位间距）/mo2女性/（%）轮状病毒流行季/n（%）b2007年2008年地理区域/n（%）东北部南部中西部西部中耳炎/n（%）c遗传性皮炎或接触性皮炎/n（%）c7（69）16 261（49）11 648（35）21 492（65）3 390（10）15 983（48）8 583（26）5 184（16）7 733（23）5 829（18）7（69）12 800（49）16 290（62）9 877（38）3 887（151）10 081（39）5 958（23）6 241（24）5 989（23）7 872（19）a开始随访监测时的年龄；b2007年轮状病毒流行季为2007 年1月1日5月31日，2008年轮状病毒流行季为2008年1月1日5月31日；c从出生开始到第3次接种疫苗期间进行鉴认。RV5 和DTaP 疫苗接种的鉴认接种疫苗是通过现行的操作术语分类编码或国家药物编码理赔数据予以鉴认的RV5代码为90680 (轮状病毒疫苗、五价、3 剂次时间表、活疫苗、口服) 或为00006-4047-31或00006-4047-4 (RotaTeq、2mL、口服混悬液)；DTaP 疫苗代码为90698 (灭活的白喉破伤风无细胞百日咳疫苗、B型流感嗜血杆菌疫苗和脊髓灰质炎病毒疫苗)、90700 (7岁儿童注射的白喉破伤风无细胞百日咳疫苗)、90721 (白喉破伤风无细胞百日咳疫苗和B型流感嗜血杆菌疫苗) 或90723 (灭活的白喉破伤风无细胞百日咳疫苗、乙型肝炎疫苗和脊髓灰质炎疫苗)。对于每一种类型的疫苗，疫苗相关的理赔数据确定了每一种疫苗系列的相对接种顺序(即最早接种的一剂为第1剂)。结果的鉴认我们跟踪了所有研究对象中接种疫苗的儿童在2007和2008年轮状病毒流行季内的健康保险理赔历史，以此来鉴认RGE 和AGE 的理赔情况。轮状病毒的流行季定义为1月1日5月31日，这与美国每年轮状病毒检测结果阳性的单峰分布相符9。我们在接种第3剂RV5或DTaP疫苗后14d或在流行季开始时，对研究对象进行随访监测。随访监测开始的时间滞后14d是为了给疫苗产生免疫反应提供足够的时间，这与疫苗注册前临床试验的设计相符8。随访监测在流行季结束前结束，或者婴儿终止保险计划或婴儿满1岁时停止。对接受DTaP疫苗接种的平行对照组婴儿接种RV5后，随访监测也停止。我们依据国际疾病分类第9版(ICD-9) 中ED就诊、住院及门诊就诊的诊断代码RGE代码为008.61，AGE代码为001-005不含003.2、006-007不含006.2-006.6、008.0-008.8 (包括RGE)、009.0-009.3和558.9，评估了RGE和AGE之间相互关联的结果，为了提高被鉴认的健康就诊与研究结果相关的可能性，分析中仅包括处于医疗健康服务理赔表格中第1位的诊断代码。对于住院相关理赔，主要的诊断代码与出院诊断一致，并以诊断相关理赔日期作为诊断日期。我们依据医疗服务地点(门诊环境与ED和住院合并) 对每项结果进行列表分析。在每一种医疗地点，对于与结果相对应的2次连续理赔，如果诊断日期之间相隔14d 时，可作为2次独立事件进行计数。为了评估与RGE和AGE相关的医疗保健资源使用情况，我们对住院和ED就诊的天数及直接的总医疗费用(应支付给提供服务者的款项和患者的费用，包括自付费和共付费)作了汇总性的测评。我们计数了包括住院仅1d就得出诊断的婴儿的总住院天数和获得诊断的ED就诊的总天数，来获取使用健康资源的总天数。将所有住院和ED就诊天数内产生的与理赔相关的支出总计，用于统计费用。数据分析对完成3剂RV5系列和3剂DTaP疫苗接种的婴儿，我们比较了住院/ ED就诊合并组和门诊组中RGE与AGE的发生率。对于每一个治疗地点的健康结果的合并，在实验结果的数量允许进行这种分层时，我们综合应用了Poisson分布和回归模型来对每一个结果的平均值进行分析，其中包括诊断时的月龄(5月龄、58月龄或9月龄)、性别、轮状病毒流行季(2007或2008年)。我们定义疫苗效果(VE) 为1减去接种RV5的婴儿与接种DTaP疫苗的婴儿发病率的比值比，并估算其相应的渐近95%的可信区间(CI)10。与RGE 和AGE 相关的相对医疗保健资源的使用，系通过比较RV5组和DTaP疫苗队列的住院和ED就诊天数的平均值(住院和ED就诊的总天数除以轮状病毒流行季中患病总人次的天数) 的比值以及住院和ED相关费用平均值的比值(住院和ED就诊相关总费用除以轮状病毒流行季中患病总人次的总费用)来评价的。我们使用1减去接种RV5组和接种DTaP疫苗对照组婴儿的平均治疗天数和费用的比值，来估计2组中住院和ED就诊天数及其费用平均值的相对下降值，并计算其相应的渐近95%CI。所有的分析均使用SAS 9.1 (SAS Institute， Cary，NC) 和Stata 9 (Stata Corp，College Station，TX) 软件。结果总计分析了2006年2月2008年5月33 140名接种3剂RV5的试验组婴儿以及26167名接种3剂DTaP疫苗(未接种RV5) 的对照组婴儿。2006年，接种RV5的婴儿少于接种DTaP疫苗的婴儿，反映了RV5刚投入使用的情况(表1)。至2007 年，大部分婴儿接种了RV5。两组婴儿接种相应的第3次疫苗前的年龄、性别、地理区域和中耳炎的发生率及其他临床特征均具有可比性。2007年，即便未进行年龄配对，第1次接种RV5和DTaP (未种RV5) 疫苗的婴儿在年龄上仍然相似。在2007 和2008 年轮状病毒流行季中，RV5对RGE引起的住院和ED就诊患者加在一起的VE达100%(95% CI：87%100%) (表2)。VE 的估计值不因年份及住院/ ED就诊而受影响。在门诊环境中，对RGE 的VE 为96% (95% CI：76%100%)。在补充分析中，我们扩大结果的定义范围至所有理赔中的诊断代码记录。住院/ ED组VE为100% (95%CI：91%100%)和门诊组VE为92% (95%CI：76%99%)的VE与原结果仍相似。由于接种RV5的婴儿发生RGE者较少，因此未对其RGE的VE进行校正计算。表2 不同医疗服务店2007-2008年轮状病毒流行季对RGE和AGE的疫苗接种效果医疗服务点RV5组（n=33140:7700人-y）DTaP疫苗组（n=26167:5831人-y）VE(95%CI)/%an 比率，每1000人-y的病例数（95%CI） n 比率，每1000人-y的病例数（95%CI）未校正 校正bRGE住院和ED门诊AGE住院和ED门诊018713210（00.4）0.1（00.7）11.3（9.113.9）171.5（162.4181.1）23c20160 c13773.9（2.55.9）3.4（2.15.3）27.4（23.332.0）236.1（223.8249.0）100（87100）96（76100）59（4669）27（2233）NAdNAd59（4768）28（2233）2007 年轮状病毒流行季为2007年1月1日5月31日，2008年轮状病毒流行季为2008年1月1日5月1日。a疫苗效果=1减去接受RV5与DTaP 接种婴儿的比值；b对年龄和性别进行校正；c同时DTaP组的23例RGE中22例为住院病例，DTaP组的160例AGE中56例为住院病例；dNA为不适用，表明样本量小而不能进行校正估计。在同一时段内，RV5对住院/ ED组AGE的VE为59% (95% CI： 46% 69%)。对年龄和性别进行校正回归分析后的结果维持相似。为了解第1次发生AGE婴儿的VE，我们对之前未出现过AGE理赔的婴儿进行了一次探索性研究。事实上，分析结果未发生改变VE 为59% (95% CI：45%69%)。2007年的VEVE 为73% (95% CI： 55%84%)高于2008 年VE 为47% (95% CI： 23%64%)。门诊组对AGE的VE为27% (95% CI：22%33%)。对年龄和性别进行校正后的VE 估计值与原结果相似，这种校正估计值反映了年龄、性别、轮状病毒流行季节VE 为28% (95% CI：22%34%)，而且这种估计限于之前未发生过AGE的婴儿VE为29% (95% CI：22%35%)。我们通过计算住院和ED就诊的住院天数及其费用来对医疗卫生资源利用的差异进行评估。RV5对于减少轮状病毒相关的住院和ED 天数的有效性达100% (95% CI：96%100%) (表3)。住院和ED天数上的减少同样反映在费用上，RV5在减少RGE相关的婴儿住院和ED费用上的作用平均达100% (95%CI：100%100%)。在轮状病毒流行季内，与DTaP疫苗相比，RV5能减66% (95% CI：59%73%) AGE相关的住院和ED就诊天数，并减少74%(95% CI：74%74%) 的相关医疗费用。表3 2007-2008年轮状病毒流行季于RGE和AGE相关的医疗卫生资源使用的相对减少ED及住院患者RV5组（n=33140:7700人-y）DTaP疫苗组（n=26167:5831人-y）相对减少值（95%CI）/%a天数或费用 比率，每1000人-y的天数或费用（95%CI）天数或费用 比率，每1000人-y的天数或费用（95%CI）RGE天数费用/美元AGE天数费用/美元0034862090（00.4）0.1（00.4）17.4（14.620.6）11195（1112011270）707497630224958612.0（9.415.2）12858（1276612950）51.8（46.158.0）42803（4263542971）100（96100）100（100100）66（5973）74（7474）2007年轮状病毒流行季为2007 年1 月1 日 5 月31 日，2008 年轮状病毒流行季为2008 年1月1日到5月31日。a相对减少值定义为1减去RV5 组与DTaP组中由RGE/AGE导致的住院和ED就诊平均天数及其费用的比值。讨论我们以平行队列方式对33 140名接种RV5的婴儿和26167名接种DTaP疫苗(未接种RV5)的婴儿进行了全国性的观察性研究，结果发现RV5在20072008年轮状病毒流行季内对RGE和AGE产生了有效的保护作用。此外，RV5能在很大程度上减少由RGE或AGE引起的住院和ED就诊天数及其相关费用。我们的研究得到的VE估计值与疫苗获批准前临床试验得出的结论相似。Vesikari 等8报道，RV5能使G1G4血清型轮状病毒引起的RGE相关住院和ED就诊减少95% (95% CI：91%97%)；在第1剂疫苗接种后就能减少59% AGE相关的住院(95%CI：52%65%)。我们的研究结果显示，在常规临床实践环境中RV5具有相似的效果。若干研究报道，与以往的轮状病毒流行季相比较，2008年轮状病毒的流行规模有所减小，爆发开始的时间也有所延迟11, 12。在我们的基础数据库人群中也观察到了这一趋势13，表明我们观察到的VE大小也能推广至其他人群。我们根据轮状病毒特异性的ICD-9诊断代码鉴认了很少的RGE病例，有报道认为这一诊断代码具有较高的阳性预测值而灵敏度较低，鉴认的这些病例极有可能是真实的RGE。Hsu等14发现，尽管98%的具有轮状病毒出院代码的患者经实验室检测证实为轮状病毒阳性， 但仅有25%具有轮状病毒检测阳性结果者得到了轮状病毒代码。因此，只依靠这一代码可能会在很大程度上低估RGE的发生率。当缺乏实验室证据时，流行病学研究通常可以获得有或无明确原因AGE出院数据中的ICD-9 AGE诊断代码， 以此鉴认RGE14, 15。有研究报道了5岁的出院诊断为AGE的儿童中， 有52%的轮状病毒检测结果为阳性14；冬季1至5月份的轮状病毒流行季中，5岁的确诊为AGE 的儿童中，有更大比例是由轮状病毒引起的15。因此，我们只在轮状病毒流行季内评估AGE的发生率，提高了AGE诊断与RGE的一致性。由于两组诊断编码都不能完美地诊断出RGE事件，但若以RGE的估计值作为下限， AGE的估计值作为上限，则所研究的婴儿队列的真实RGE发生率和就诊天数费用都有可能落在