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临床药理学 一、概 述 临床药理学是适应医学、药学的需要而迅速发展起来的学科。早在上世纪初，Wilcox和Osborne就认识到，临床医生注重掌握医学知识和诊断技术，但药物治疗水平相对落后。今天，现代科学技术的进步为医学和药学提供了更为广阔的发展空间。同时，医学与药学的迅速发展，也对临床医师和药师提出了更高的要求。就医学领域总体情况而言，药物治疗水平与医学理论和诊断技术的发展仍然不相适应。药学的迅速发展，可供临床选用的新药不断涌现，但如何实现临床合理用药，保障药物治疗的安全、有效、经济、规范，是一项亟待解决的问题。因此，临床药理学旨在为国家执业医师、执业药师学员继续教育构建有关临床药理学和药物治疗学的知识结构，指导临床合理用药，提高药物治疗水平。该书系统而简明地介绍了临床药理学的基本理论和应用问题，反映了现代临床药理学的进展。全书共分为6篇36章。第一篇总论介绍临床药理学的基本理论；第二至第六篇为各论，除了介绍神经与精神、心血管、血液、内分泌、内脏疾病、感染性疾病的药物治疗外，还根据当今疾病谱的变化，设专章介绍脑血管疾病、痴呆、肝脏疾病、糖尿病、偏头痛、肺动脉高压、性功能障碍、艾滋病的药物治疗等。内容涉及临床药理学和药物治疗学的主要领域，对指导合理用药有较大实用价值。本教材每章开始都有重点内容提示，便于学生掌握学习重点。为适应学员阅读外文专业文献的需要，章末列出英文总结。作为执业药师继续教育的辅导教材，要求学员重点掌握临床药理学的基本知识、基本理论和基本概念，以及临床常见病、多发病的药物治疗措施和方法。二、选定的各章节基本知识要点第一章 绪 论临床药理学是以人体为对象，研究药物与机体相互作用规律的学科。临床药理学与基础药理学的区别在在于其研究对象是人，而不是实验动物。临床药理学的基础是基础药理学和临床医学，其范围涉及临床用药的各个领域，包括临床药效学、临床药物代谢动力学、新药临床试验、临床疗效评价、不良反应监浏、药物相互作用以及病原体对药物的耐药性等方面。药物治疗是临床治疗的重要组成部分，临床药理学为药物治疗学提供理论基础。从新药研究的角度看，临床药理学是新药研究的最后阶段，对新药的临床疗效、体内过程及安全性等做出评价，为制定给药方案，药物生产与管理以及指导临床合理用药提供科学依据。本章的知识点包括临床药理学的定义、发展概况、学科任务、研究内容、与药物治疗学的关系以及学习方法等，重点是临床药理学的有关概念、性质和任务。第四章 药物代谢与临床合理用药药物代谢（drug metabolism）是指药物在生物体内发生的有机化学反应过程。通常在酶催化下进行，产物称为代谢物。常见的药物代谢酶包括CYP1A2、CYP2C9、 CYP2C19、 CYP2D6、CYP3A4、酯酶、尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶、N-乙酰基转移酶、谷胱甘肽S-转移酶。第二节介绍CYP450的诱导和抑制、肝功能损伤及饮食等因素对药物代谢的影响。此外，对首过代谢、新生儿代谢、活性代谢物及前药的临床意义作了介绍。每部分理论知识后均以临床常见药物为例，阐明药物代谢对临床合理用药的意义。本章的重点是熟悉一些主要CYP450氧化代谢酶对临床常用药物的代谢过程，掌握影响药物代谢的因素及其临床意义，了解一些床常用药物的代谢特点和应用注意。第五章 新药研究与新药临床试验新药研究是新药从实验室发现到上市应用的整个过程，是综合利用多项科学知识和高新技术的系统工程。学习和掌握新药研制开发信息，对正确实施新药临床试验，保证新药申报、注册、审评等工作健康、有序和顺利进行至关重要。本章要求熟悉新药的概念和分类，新药研制思路和过程，中药新药及其复方的研制思路和原则；掌握新药临床前研究阶段的基本内容与方法，临床研究（包括IIV期临床试验和生物等效性试验）的有关规定和要求及新药上市后再评价；了解新药发现途径、未来新药开发模式。第七章 遗传药理学遗传药理学主要研究遗传因素对于药物效应、代谢及毒性的影响。近年来的研究结果表明，基因变异不仅存在于药物代谢酶多型性，同时存在于药物受体、药物载体、细胞膜离子通道及多药耐药蛋白的基因多型性。基因组药理学（pharmacogenomics）是遗传药理学的一个分支，涉及研究人类基因谱中特定基因位点与药物效应之间的关系。充分认识与理解遗传药理学的重要性并应用到鉴别与疾病有关的基因变异上，可使用药个体化及最佳化，提高疗效、减少不良反应。本章重点讨论遗传药理学与药物代谢动力学及药效学的关系，以及遗传（基因）变异（genetic variation）对恶性肿瘤、精神分裂症、心血管疾病的药物治疗的影响。第八章 药物不良反应与药源性疾病药物不良反应（adverse drug reactions，ADR）系指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能时所出现的有害和与用药目的无关的反应。药物不良反应有多种分类方法，通常按其与药理作用有无关联而分为A型药物不良反应和B型药物不良反应两型。其他分类方法是在上述两类的基础上将药物不良反应扩展为6类或9类。药源性疾病又称药物诱发性疾病，既是药源性疾病的组成部分，又是药物不良反应的延伸，根据发病原因可分为A型药物不良反应引起的药源性疾病和B型药物不良反应引起的药源性疾病；根据受损害的组织器官可分为药源性肝病和药源性肾病等。本章要求熟悉药物不良反应的概念、分类、构成和发生机制，药源性变态反应和其他常见药源性疾病；掌握药物不良反应的监测系统和药源性疾病的诊断和处理原则。第九章 药物滥用及药物依赖性精神活性物质包括麻醉性和非麻醉性镇痛药、致幻药、中枢神经系统抑制药、中枢神经系统兴奋药和其它（如烟、酒及一些有机溶剂等）。药物滥用导致精神依赖性和身体依赖性，已成为当今世界一大公共卫生问题和严重社会问题。对药物滥用的预防和依赖性药物引起的中毒诊治是关系到民族昌盛的一项战略任务，也是一项系统工程。如何从医学角度出发解决这些精神活性物质引发的精神障碍是当前广大医务人员面临的重要问题。本章重点介绍药物滥用的概念及危害，药物依赖性定义、分类和精神活性物质毒理学。常见的依赖性药物包括阿片类、可卡因、大麻、镇静催眠药、苯丙胺类、致幻剂类和乙醇。戒毒治疗主要集中在脱毒和防复发两个阶段。国际国内均设置专门机构，负责药物滥用的管制工作，并制定公约和管理办法。第十章 药物相互作用药物相互作用（drug interactions）是指某一种药物的作用由于其他药物或化学物质的存在而受到干扰，使该药的疗效发生变化或产生不良反应。当前药物的种类日益增多，联合用药的机会随之增加，药物相互作用特别是不良的药物相互作用愈来愈引起人们的注意。对药物相互作用的研究已成为临床药理学的重要内容之一。临床上在进行联合用药时，应注意利用各种药物的特性，充分发挥联合用药中各个药物的药理作用，以期达到最好的疗效和最少的药物不良反应。本章要求熟悉药物相互作用的类型、不良药物相互作用的预防；掌握药物相互作用的机制，包括药动学方面的相互作用、药效学的相互作用和药物体外的相互作用；了解药物相互作用引起的严重不良反应，包括心血管系统、呼吸系统、血液系统、神经系统、泌尿系统的不良反应。第十一章 老年人的临床药理学 老年人随着年龄的增长，不可避免地伴有机体组织、器官结构的退化，进而引发生理生化功能的衰退，并因此形成了老年人特有的药物代谢规律，即药物吸收和排泄均缓慢，药效持续时间长，药物与血浆蛋白结合减少，游离血浆浓度增高而易出现不良反应。加之老年人往往同时患有多种疾病，用药品种多，用药时间长，不良反应发生率亦高。所以，了解老年人的病理生理特点，制定合理的个体化用药方案，对预防和治疗老年病，提高老年人的生活质量是至关重要的。本章要求了解老年人的生理特征，包括神经系统、心血管系统、内分泌系统、免疫系统、泌尿系统、呼吸系统、消化系统、运动系统功能的变化；熟悉老年人的药物代谢动力学（吸收、分布、代谢和排泄）和药效学（包括神经系统功能、心血管系统功能、药物耐受性改变以及药物依从性下降对药效学的影响）；掌握老年人的药物治疗与常用药物（如心血管系统常用药、神经系统常用药、抗生素、消炎止痛药和镇痛药等）和药物相互作用。第十二章 围生期药理学 围生期药理学（perinatal pharmacology）是研究在围生期阶段（perinatal period）药物对母体、胎儿和新生儿作用规律与特点，包括有效性和安全性的一门科学。在围生期阶段，孕妇、快速发育的婴儿和新生儿的生理活动与普通人不同，药物作用的规律也有所不同。因而在这一阶段中给孕妇、乳母用药不仅要考虑到药物对母体的影响，更应当考虑母体用药对胎儿及新生儿的影响。围生期药理学涉及的内容广泛而复杂，该领域的研究不仅有利于保障胎儿或新生儿的健康，而且在实现优生优育工作中也是非常重要的问题。本章的知识点包括熟悉围生期的概念及围生期药物代谢动力学（包括胎盘药物代谢动力学、胎儿药物代谢动力学和新生儿药物代谢动力学），掌握药物对胎儿和新生儿的不良反应（药物的致畸作用、具有致畸作用的药物、药物对新生儿的不良反应）及分娩期和哺乳期用药等内容。了解美国FDA根据药物对胎儿的致畸危险性对药物分类、在围生期内药物对新生儿和母体的作用特点、规律与药物效应和代谢动力学的变化，以安全性、有效性为围生期用药的原则。第十三章 急性脑血管疾病的药物治疗脑血管病（cerebral vascular diseases）包括缺血性脑血管病和出血性脑血管病两种。缺血性脑血管病有短暂性脑缺血发作、脑血栓形成和脑栓塞，出血性脑血管病是指高血压性脑出血及蛛网膜下隙出血。本章重点介绍短暂性脑缺血发作、脑血栓形成和脑栓塞性脑血管病急性期，以及脑出血急性期的药物治疗。要求了解短暂性脑缺血发作的预防和治疗，药物的应用包括阿司匹林、噻氯匹啶、双嘧达莫和阿魏酸钠；掌握脑血栓形成和脑栓塞急性期的药物治疗，应用药物包括血容量扩充剂、血液稀释药、抗凝血药、纤维蛋白溶解药、脑血管扩张药和脑水肿治疗药等；熟悉出血性脑血管病的药物治疗，主要包括应用止血药、脱水药和防治脑血管痉挛的药物。第十五章 偏头痛的药物治疗偏头痛（migraine）是一种反复发作的血管性头痛，其发作与遗传、饮食以及内分泌等因素有关。临床常用的抗偏头痛药物可分为控制急性发作药和预防发作药。本章要求了解偏头痛的分类及发病机制，熟悉抗偏头痛药物的分类，掌握控制急性发作的药物（非甾体抗炎药、麦角类制剂和以舒马曲坦为代表的选择性5-HT1B/1D受体激动药）和预防发作的药物（肾上腺素受体阻断药、非甾体类抗炎药、三环类抗抑郁药、5-HT受体阻断药和钙通道阻滞药）。第十六章 睡眠障碍的药物治疗睡眠对消除疲劳、恢复神经中枢自然平衡、促进机体体力和智力的发育起着重要作用。失眠的原因众多，对因性治疗比催眠药治疗更重要。大多数催眠药随剂量增加依次可产生镇静、催眠、抗惊厥等作用，催眠后常可引起次晨后遗宿醉现象。催眠药多可引起快动眼睡眠和慢波睡眠缩短，长期用药后易产生耐受性、依赖性和成瘾性，骤停时多可出现反跳现象，巴比妥类药物较易发生，苯二氮卓类较轻。本章要求了解生理性睡眠与药物性睡眠的区别，失眠的概念与原因；熟悉催眠药的分类和一般特点；掌握临床常用催眠药的药理作用、药动学特点、药物相互作用、不良反应及注意事项，苯二氮卓类药物有地西泮、艾司唑仑、三唑仑等，巴比妥类药物包括短、中、长效类，其他常用催眠药如水合氯醛、甲丙氨酯、唑吡坦、扎来普隆和佐匹克隆。第十七章 帕金森病的药物治疗帕金森病（Parkinsons disease，PD）又称震颤麻痹，属于中枢神经系统退行性疾病，主要表现为锥体外系进行性功能紊乱。帕金森综合征（parkinsonian syndrome）是指某些明确因素引起的类似帕金森病的一组症状。多巴胺（DA）学说认为，帕金森病的病因为脑内黑质一纹状体处的DA神经元变性， DA释放减少，胆碱神经元活动相对占优势而出现震颤麻痹症状。帕金森病的治疗主要采用提高DA能神经活性的药物和中枢抗胆碱药。本章要求熟悉帕金森病与帕金森综合征的病因和病理学基础，掌握常用抗帕金森病药物的药理作用、临床药动学特点、用药方法以及药物相互作用、不良反应及注意事项，如左旋多巴、塞利吉林、DA受体激动药、金刚烷胺等通过不同机制提高DA能神经活性，它们对少动和肌强直的效果较好，对震颤效果较差；抗胆碱药苯海索对震颤、肌强直疗效好，但对少动效果差或无效。左旋多巴和卡比多巴合用是帕金森病的标准疗法。第二十二章 充血性心力衰竭的药物治疗 充血性心力衰竭（CHF）是一种临床综合征，是多种心脏疾病终末阶段的表现。CHF时心脏收缩性减弱，心率加快，前后负荷增高，氧耗量增加。在血流动力学方面表现为心脏排出量绝对或相对的不足。心力衰竭的非药理学控制首先应注重原发疾病的治疗，并保持良好的生活习惯，可以帮助患者缓解症状。抗慢性心功能不全药则主要通过加强心肌收缩力或减轻心脏的前后负荷而发挥治疗作用。本章要求了解CHF的病因、临床分级、治疗原则、药物分类和抗CHF药物发展动向；熟悉CHF的病理生理机制及临床常用药物作用的环节，特别是心脏重构的概念；掌握常用临床治疗药物的药理作用、药动学特点、药物相互作用、不良反应及注意事项，重点掌握RAAS阻断药，如ACEI、AngII受体阻断药、醛固酮阻断药和受体阻断药的药理学及临床疗效评价。第二十三章 高血压病的药物治疗体内有许多系统与血压的调节有关，其中最主要的有交感神经一肾上腺素系统及肾素一血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）。抗高血压药可分别作用于上述不同的环节，从而降低血压。根据药物的主要作用和作用部位将抗高血压药物分为以下五类。利尿药：氢氯噻嗪等；交感神经抑制药：包括中枢性降压药（可乐定、利美尼定等），神经节阻断药（樟磺咪芬等），去甲肾上腺素神经末梢阻滞药（利舍平、胍乙啶等），肾上腺素受体阻断药（普萘洛尔等）；肾素一血管紧张素系统抑制药：包括血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme, ACE）抑制药（卡托普利等），血管紧张素II (angiotensinII , Ang II )受体阻断药（氯沙坦等），肾素抑制药（雷米克林）等，钙阻断药：如硝苯地平等；血管扩张药：如肼屈嗪和硝普钠等。理想的抗高血压药应具有能口服、长效、价廉、副作用少、能减少并发症的发生率与病死率等优点。本章要求熟悉抗高血压药物的分类，高血压病的药物治疗原则和特殊人群的用药；掌握常用抗高血压药物的药理作用、临床药动学特点、用药方法以及药物相互作用、不良反应及注意事项，重点掌握目前常用的五种抗高血压药物：利尿药、钙阻断药、受体阻断药、ACE抑制药和Ang II 受体阻断药的抗高血压作用机制、临床应用和主要不良反应。第二十四章 肺动脉高压的药物治疗 肺动脉高压分为原发性和继发性。肺动脉高压的基本病理改变包括肺血管收缩、肺血管构形重建以及肺小血管内微血栓形成3个方面。治疗肺动脉高压的关键是对原发性疾病的治疗，在此基础上权衡使用抗肺动脉高压的药物。一般认为，对轻度肺动脉高压不主张进行药物治疗；对较严重者主要选用钙通道阻滞药，或持续静脉滴注前列环素，钙通道阻滞药与前列环素均可与抗凝药物联合应用；对肺血管病变特别严重的病例，药物治疗往往无效。 本章要求了解肺动脉高压的分类和病理机制；熟悉肺动脉高压的药物治疗效果评价和预测；掌握常用肺动脉高压治疗药物的药理作用、临床应用方法及注意事项，包括血管扩张药物（钙通道阻滞药、血管紧张素转化酶抑制剂、钾通道开放剂、直接血管扩张药），磷酸二酯酶抑制剂，抗凝血药，强心苷类和利尿药等。第二十五章 缺血性心脏病的药物治疗缺血性心脏病是由于冠状动脉循环改变引起冠状血流和心肌需求之间不平衡而导致的心肌损害，多由于冠状动脉粥样硬化引起。经典的抗心肌缺血药物为硝酸酯类，已有百余年的历史，20世纪抗心肌缺血药物最重要的进展是受体阻断药及钙通道阻断药的发现。上述药物主要通过影响血流动力学，减少心肌耗氧量以改善缺血心肌的供血。另外，针对心肌缺血危险因素的治疗如抗栓药物以及抗动脉粥样硬化药物也能阻止或减轻心肌缺血。近年来又研究了多种具有抗心肌缺血作用的药物，如心肌细胞保护药、代谢抑制药、ATP敏感性钾通道开放药等。本章要求了解心肌缺血的病理生理机制；熟悉抗心肌缺血药物的作用方式；掌握常用抗心肌缺血药物硝酸酯类、钙通道阻断药、受体阻断药和抗栓药物的药理作用、临床药动学特点、用药方法以及药物相互作用、不良反应及注意事项。第二十七章 动脉粥样硬化的药物治疗动脉粥样硬化（atherosclerosis）是心肌梗死、脑梗死及全身缺血性疾病的主要病因和病理基础。特点是受累动脉内膜有类脂质沉着，复合糖类积聚继而产生纤维组织增生和钙沉着。主要累及主动脉、冠状动脉及脑动脉，造成血管闭塞、破裂、出血等严重后果。药物治疗多采用调血脂、抗血小板、抗氧化和保护血管内皮等药物。本章要求了解动脉粥样硬化的发病机制和防治原则；熟悉常用抗动脉粥样硬化药物的药理作用、临床药动学特点、用药方法以及药物相互作用、不良反应及注意事项。第二十九章 糖尿病的药物治疗糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病，可分为原发性和继发性两大类。继发性糖尿病仅占少数，原发性糖尿病可分为1型和2型。糖尿病的并发症，如失明，肾衰竭，神经病变，心、脑血管病变，肢体坏疽，昏迷等严重威胁病人的生活质量和生命。糖尿病的药物治疗主要是使用胰岛素和口服降糖药物。本章要求了解糖尿病的分型和病理过程；掌握糖尿病的胰岛素治疗和口服降糖药的药理作用、临床药动学特点、用药方法以及药物相互作用、不良反应及注意事项；熟悉胰岛素抵抗的防治和糖尿