原料药的国际注册.ppt

1 原料药 API 的国际注册 中国药科大学胡廷熹教授 介绍框架 前言美国的原料药认证欧盟的原料药认证文件的分类EDMF与COS的异同点DMF与EDMF的区别CTD格式CEP认证介绍 2 3 前言 药品国际注册是指药品出口到国外时 必须获得进口国的许可 即进口许可证 按照进口国对进口药品注册等级管理办法编制相关文件 提出申请 递交资料 获得许可证的过程 中国是世界原料药 ActivePharmaceuticalIngredients APIs 生产大国 目前可生产原料药近1500种 总产量达130万吨 位居世界第二 仅次于美国 中国原料药企业通过不断扩大规模来占领市场份额 市场竞争空前残酷 利润空间急剧缩小 扩展海外市场无疑是大多数企业选择的方向 中国加入WTO后 制药企业对市场国际化的需求也越来越大 这对人们来说既是机遇也是挑战 目前欧美发达国家出于成本与环保因素的考虑 纷纷将原料药生产基地向亚洲转移 加上高额的利润和发达的制剂技术 欧美成为2个主要的药品制剂输出地 这转而成为对原料药的巨大需求 也给中国原料药行业带来了新的发展机遇 原料药企业按照WTO的相关规则 积极参与原料药市场的国际化竞争 了解原料药国际市场的竞争趋势 了解主要原料药市场的准入条件 是企业进入国际市场的重要前提 欧美是两大主要原料药市场 中国的药品要走向世界 欧美市场处于举足轻重的地位 因此 加强美国FDA认证和欧盟CEP CertificateofsuitabilityofmonographsoftheEuropeanPharmacopoeia 认证 进一步开拓中国原料药国际市场 对原料药生产企业来说具有非常重要的现实意义 4 1 美国的原料药认证 中国是世界原料药出口大国 而美国则是世界原料药药进口大国 美国对原料药进口采取严格实施查验登记 每年约消耗各种原料药费用达40亿美元 占世界原料药市场的1 3 因此 美国市场成为中国众多原料药生产企业最具吸引力的市场 FDA要求从国外进口的制剂药或原料药厂商必须向FDA当局申请DMF DrugMasterFile 注册 递交涵盖药品生产全过程CMC Chemistry ManufacturingandControl 的DMF文件 而且根据注册文件对生产现场实施GMP GoodManufacturingPractice 符合性检查 t 美国原料药GMP标准采用人用药品注册技术要求国际协调会 ICH 于2000年公布的Q7A GoodManufacturingPracticeGuideforActivePharmaceuticalIngredients 标准 大量实践证明 对药品实施GMP管理 是保证药品质量的一种行之有效的 科学的 严密的管理制度 是保证药品质量的可靠办法 中国原料药企业在美国登记注册的DMF文件有效数量日益增多 通过FDA认证的企业有70多家 但地域发展并不平衡 苏 浙 沪沿海地区通过FDA认证的制药企业较多 而北方内陆地区通过FDA认证的制药企业相对较少 通过FDA认证的产品中 非无菌产品较多 无菌产品较少 其中 浙江华海药业是中国医药企业国际注册方面的先行者 5 2 欧盟的原料药认证 中国生产的原料药大约有50 用于出口 占全球原料药贸易额的1 4左右 由于美国为原料药进口设置了很高的技术门槛 亚洲属于制药业欠发达的地区 对原料药的需求有限 印度在原料药制造方面又是中国的主要竞争对手 因此欧盟成为中国原料药出口的主要地区 CEP认证 通过欧洲药典控制进口药品的质量 这是中国的原料药合法地被欧盟的最终用户使用的一种注册方式 这种注册途径的优点是不依赖于最终用户 可以由原料药生产厂商独立地提出申请 EDMF EuropeanDrugMasterFile 认证 是欧盟药品制剂商为取得上市许可而必须向注册当局提交的原料药的技术性支持文件 由使用该原料药的欧洲终端用户申请 EDMF与美国FDA认证的DMF不同 DMF主要强调 Chemistry EDMF和CEP证书都是原料药进入欧洲市场有效而必需的支持性材料 二者都是用于证明制剂产品中所使用的原料药质量的文件 以便支持使用该原料药的制剂产品在欧洲的上市申请 CEP证书能够替代EDMF文件 用于药品上市申请和原料药来源的变更申请 异同点 CEP作为一个地区性的证书程序 其影响已远远超过欧洲地区 CEP证书不仅被所有欧盟成员国所承认 而且被很多承认欧洲药典地位的国家所认可 美国 加拿大 澳大利亚 日本等国已明确或在事实上承认了CEP在原料药质量评价方面的效力 6 3 文件的分类 3 1 药物主控文件DMF药物主控文件 DrugMasterFile 为文件持有人呈交给美国食品药品监督管理局 FDA 的存档待审资料 免费备案 资料内容包括在制造 加工 包装 储存 批发人用药品活动中所使用的生产设备 工艺流程 质量控制及其所用原料 包装材料等详细信息 可能被用于一种或多种临床研究申请 IND 创新药申请 NDA 简化新药申请 ANDA 出口申请以及上述各种申请的修正和补充 DMF支持用户向FDA提交的各种药品申请 而同时又不愿将其化学和生产流程的保密资料抄报用户 7 3 2 欧盟药品主文件EDMFEDMF是欧盟药品主文件 EuropeanDrugMasterFile 的缩写 它是欧盟的药品制剂的制造商为取得上市许可而必须向注册当局提交的活性原料 API 的技术性支持文件 文件应包含原料药品的生产工艺 杂质和理化性质等方面的详细的技术资料和实验数据 EDMF的申请必须与使用该原料药的制剂的上市许可申请同时进行 经审查通过后会得到一个编号 ReferenceNo 若该文件提交给其他欧盟成员国的制药企业使用 但需要受到重复的审查和批准 当原料药生产厂家 ASM 即TheActiveSubstanceManufacturer 非药品制剂上市许可证申请人时 为保护原料药生产及质量管理等方面有价值的技术机密 由原料药生产厂家向欧洲官方机构提交文件 EDMF分为公开部分和保密部分 3 3 欧洲药典适应性证书CEP COSCEP即COS 均表示欧洲药典适应性证书 CertificationofSuitabilitytoMonographofEuropeanPharmacopoeia 认证 是由欧洲药品质量管理局 EDQM 对已经收载到 欧洲药典 EP 的原料药启动的一个独立的质量评价程序 COS认证目的是考察欧洲药典是否能够有效地控制进口药品的质量 也是非欧盟国家的原料药能够合法地被欧盟国家终端用户使用的另一种注册方式 这种注册途径不依赖于最终用户 可由原料药生产厂商独立地提出申请 8 4 EDMF与COS的异同点 同样作为原料药进入欧洲市场有效而必需的支持性材料 EDMF和COS CEP 证书都是用于证明制剂产品中所使用的原料药质量 以便支持使用该原料药的制剂产品在欧洲进行上市申请 MAA 但两者亦有不同之处 4 1 评审方式不同 EDMF由单个国家的机构评审 作为制剂上市许可申请文件的一部分 与整个制剂的上市许可的申请文件一起进行评审 针对不同的制剂 评审机构也所侧重 无论原料药物用于何种制剂的生产 无论该原料药EDMF是否已登记 都要进行重新评审 而COS CEP 申请文件则是由有关当局组成的专家委员会进行集中评审 根据评审结果决定是否发给COS CEP 证书 原料药一旦取得COS CEP 证书 就可用于欧洲药典委员会三十一个成员国内的所有制剂生产厂家的制剂生产 9 4 2 针对情况不同 EDMF与使用该原料药的制剂药物的上市许可申请 MAA 不可分离 且必须由使用该原料药的欧洲终端用户申请 而COS CEP 证书则是将证书直接颁发给原料药生产厂家 因此可由原料药生产厂家独立申请COS CEP 认证 4 3 适用范围不同 EDMF适用于所有的原料药品 无论其是否已收载入欧洲药典 都可以通过EDMF文件的方式进入欧洲市场 而COS CEP 证书只能针对欧洲药典已收载的物质 包括原料药 生产制剂所用的辅料等 4 4 申请结果不同 申请COS CEP 证书的结果是直接给原料药的生产厂家颁发证书 厂家只要将证书复印件提供给欧洲方面的中间商或终端用户 对方即可购买原料药 而EDMF文件登记的结果是授予药品上市许可证的申请人EDMF登记号 ReferenceNo 原料药厂商即可将原料药产品出口到欧洲 用于制剂厂商的药品生产 10 5 DMF与EDMF的区别 DMF和EMDF分别为美国申报和欧洲申报的药品主文件 是药品生产 质量等方面的全面体现 但由于二者针对的市场不同 还是具有一定的区别 5 1 结构方面DMF由一本完整的资料构成 而EDMF包括四个部分 分别为EDMF公开部分 保密部分 QOS公开部分以及保密部分 5 2 内容方面由于文件结构不同 EDMF的编制比DMF复杂些 EDMF四个部分均针对同一内容 故内容上有所重叠 只是各个部分所描述的程度不同 例如四个部分中均包含工艺描述 但只有保密部分才包括完整的工艺 其余的部分均只是对工艺的浅述 5 3 质量方面因针对市场不同 所以参照的药典不同 DMF参照USP EDMF参照EP 11 6 CommonTechnicalDocument CTD 格式 通用技术文件CTD是由ICH发布的 目前美国 欧洲 日本及加拿大等国家和地区的药品申报均使用ICH的 通用技术文件 CTD 以CTD格式申报 方便FDA审查 加速药品审批速度 它分为几个模块 因出口文件制作一般使用模块3 模块3是我们制作药品出口文件的重要部分 我们将逐条说明其格式具体要求 其基本格式为 模块3 质量3 1 模块3的目录应提供申请文件的目录 3 2 数据正文3 2 S原料药 名称 厂商 3 2 S 1一般信息 名称 厂商 3 2 S 1 1命名 名称 厂商 应提供原料药的命名信息 例如 推荐的国际非专利名称 相关药典中的名称 化学名称 公司或实验室编码 其它非专利名称 如 国家名称 美国采用名称 日本接受名称 英国批准名称 化学文摘注册号 12 3 2 S 1 2结构 名称 厂商 NCE 应提供结构式 包括相对的和绝对的立体化学结构式 分子式以及相对分子量 生物制品 适当时应提供氨基酸序列图 指出糖基化位置或其它翻译后的修钸和相对分子量 3 2 S 1 3一般性质 名称 厂商 应提供原料药的物理化学或其它相关性质 包括生物制品的生物活性 参照ICH指南 Q6A和Q6B 3 2 S 2生产 名称 厂商 3 2 S 2 1厂商介绍 名称 厂商 应提供每个厂商的名称 地址和职责 包括签约人 涉及生产和检验的每个预定的生产厂址或厂房 3 2 S 2 2生产工艺和工艺控制的描述 名称 厂商 表明申请者承诺生产原料药的生产工艺的描述 提供的信息应能够充分描述生产工艺和工艺控制 例如 NCE 应提供合成工艺的流程图 包括分子式 重量 产量范围 起始原料 中间体 试剂和反映立体化学的原料药的化学结构式 指出操作条件和溶剂 应提交生产工艺工序的叙述 叙述应包括 如 原材料 溶剂 催化剂和能反映商业生产代表批量的试剂用量 关键步骤 工艺控制 设备和操作条件 如温度 压力 pH 时间等 的确定 对更换工艺的描述应像最初工艺一样有详细的解释和说明 应确定并说明返工步骤 应参考采用3 2 S 2 5中能够支撑这些说明的任何数据 13 生物制品 应提供生产工艺信息 可从细胞库开始 包括细胞培养 放罐 纯化和修饰 填充 贮存和装运条件 批和批量定义应提供对批编号系统的说明 包括关于放罐 中间体和批量的住信息 细胞培养和放罐应提供流程图 描绘从原始菌种 如装在一支或多支安瓿中的工作细胞库 到最后成熟放罐操作 流程图应包括所有步骤 如单元操作 和中间体 应包括每一阶段的相关信息 如复壮 细胞浓度 体积 pH 培养时间 放置时间和温度 应确定关键步骤及建立质量标准的关键中间体 如中3 2 S 2 4所述 应提供流程图中每一工艺步骤的描述 应包括的信息 如 规模 培养基和其它添加剂 在3 2 S 2 3中详细提供 主要设备 在3 2 A 1中详细提供 和工艺控制 包括工艺检查和操作参数 工艺步骤 设备和具有接受标准的中间体 在3 2 S 2 4中详细提供 还应提供各步骤之间 设备 区域和建筑物之间物料传送程序的信息 在3 2 S 2 4装运和贮存中详细提供 纯化和修饰反应应提供流程图 描绘从原始发酵液到原料药灌装前的纯化步骤 如 单元操作 应包括所有步骤 中间体以及每一阶段的相关信息 如体积 pH 关键工艺时间 放置时间 温度和洗脱及部分选取 中间体贮存 如适用 应确定如3 2 S 2 4中所述质量标准的关键步骤 14 应提供每一工艺步骤 如流程中确定 的描述 应包括 如 比例 缓冲试剂和其它试剂 详情见3 2 S 2 3 关键设备 详情见3 2 A 1 和物料 对于薄膜和色谱树脂等物料 使用和重复使用的条件也应提供 设备详情见3 2 A 1 柱子和薄膜重复使用和再生的验证研究见3 2 S 2 5 还应包括具有接受标准的工艺步骤 设备和中间体的工艺控制 包括工艺检查和操作参数 描述 应描述任何中间体或原料药返工的程序 应在3 2 S 2 5中详细描述 适当时应提供物料在各步骤 设备 区域和建筑物之间转移的程序以及装运和贮存条件 装运和贮存条件在3 2 S 2 4中详细描述 填充 贮存和运输 装运 应提供原料药 工艺控制 包括工艺检查和操作参数 和接受标准 详情见3 2 S 2 4 应描述用于原料药 详情见3 2 S 6 贮存的容器密封系统和贮存 装运条件 参照ICH指南 Q5A Q5B和Q6B3 2 S 2 3物料控制 名称 厂商 应列出原料药生产用物料 如 原材料 起始物料 溶剂 试剂和催化剂 并说明在工艺中哪一步使用了这些物料 应提供这些物料质量及控制的信息 适当时应提供证明这些物料 包括生物来源的物料 如 培养基组份 单克隆抗体 酶 符合使用 包括外源性试剂的控制及清除 标准的信息 对于生物来源的物料 可包括关于来源 生产和特征的信息 详情见3 2 A 2中NCE和Biotech 参照ICH指南 Q6A和Q6B 15 7 CEP认证介绍 CEP认证与COS认证等同 均代表欧洲药典适应性证书 即CertificateofsuitabilitytomonographofEuropeanPharmacopoeia 1998年 根据 公众健康委员会决议 AP CSP 99 4号 由 欧洲药品质量管理局 EDQM 对于已经收载到 欧洲药典 EP 的原料药启动了一个独立的质量评价程序 即 欧洲药典适用性认证 CertificationofSuitabilitytoMonographofEuropeanPharmacopoeia 早期简称COS 现称CEP 对于通过认证的原料药 将授予一个 欧洲药典适用性证书 即CEP证书 如果拟上市的药品中使用的原料药已获得CEP 上市许可申请 MAA 可直接使用该证书 审评当局不再对原料药的质量进行评价 COS认证目的是考察欧洲药典是否能够有效地控制进口药品的质量 这种注册途径的优点是不依赖于最终用户 可以由原料药生产厂商独立地提出申请 另外CEP认证只适用于在欧洲药典中收载的原料药 CEP认证流程申请材料的提交制造商提交CTD格式的DMF文件和质量总结表 doc QOS QualityOverallSummary 一式两份 最好 用英文 填好申请格式表 doc 以上文件最好都用电子版发送到cep edqm eu 然后在得到EDQM的正式发票后付清申报费用 并在EDQM的要求下提供样品 16 CEP证书分为四个种类 简易证书 chemical 化学物质或者TSE 有疯牛病因子传播风险的物质或者herbalproduct 草药制品 单品种3000欧元 证书 我厂的氯霉素 盐酸左旋咪唑 酮康唑都属于化学物质 应申请这一类 化学纯度和无菌证书 chemicalpurityandsterility 单品种6000欧元 证书 双证书 chemical 化学物质 TSE 有疯牛病因子传播风险的物质 单品种6000欧元 证书 双证书 chemical 化学物质 TSE 有疯牛病因子传播风险的物质 无菌 sterility 单品种9000欧元 证书 17 DMF文件应包含的内容 3 1内容目录3 2数据主体3 2 S原料药3 2 S 1一般信息3 2 S 2生产信息3 2 S 3 2杂质3 2 S 4原料药质量控制3 2 S 5对照品3 2 S 6包装和密闭系统3 2 S 7稳定性试验原料药生产企业在CEP认证的申请文件中必须附加两封承诺信 一封信承诺其申报的原料药是按照国际GMP规范 ICHQ7A 进行生产的 见申请表ANNEX3A 另一封信要求承诺同意欧洲GMP检查机构的官员进行现场检查 见申请表ANNEX4 18 收函通知欧洲药典证书处核实所收到的申报文件的完整性后 于八天内寄出收函通知 这意味着适用性证书申请的正式备案 收到申报文件之后 认证处有四个月将指定两位评审员对文件进行为期四个月的审阅 并再用一个月作出结论并颁发适用性证书 前提是通过了才会颁发证书 指定评审员秘书处为每份申报资料指定两个评审员 评审员来自CEP证书管理委员会批准的人员清单 并根据个人专长指定 该清单定期发布于EDQM网站 同时 评审员需签署保密协议 和无利益冲突声明 评审员对资料进行审核 分三部份出具评审报告 报告A或 保密报告 包括详细的评审意见 以密件形式存放于证书处 该报告可以在销售许可证 MA 批准部门需要时提供 但必须是针对对使用该原料药的指定制剂销售申请 同时 原料药生产厂会得到通知 报告B或 修订药典个论请求 申请修订药典个论时 该报告包括欧洲药典委专家组更新药典所需要的信息 必须说明现行药典不适用的内容 报告不得泄露CEP申请资料的保密内容 并在提交专家组之前交给生产厂 报告C或 检查官意见 包括现场检查的有关信息或要求进行检查的内容 说明欧洲EUGMP不适用时 CEP申报资料适用哪一个GMP 19 评审评审员在证书处协助下对文件进行评估 有疑问可向技术顾问委员会 TAB 咨询 可由评审员或认证处要求进行咨询 如果需要论证毒理学合理性 将由毒理学评审员提出评审意见 必要时 评审员或技术顾问委员会可要求EDQM实验室评估申报样品 评审员 以及相关技术顾问委员会最后提交以下四种结论之一 药典个论能够控制申报产品质量 以及 或者符合 携带疯牛病因子传播风险的产品 个论标准 结果 授予适用性证书 化学杂质控制 必要时 在药典中提出有关杂质检验项目 同时采取措施保护原厂的资料信息 工业产权 保密性 但事先征得原厂同意 在不影响工业产权前提下 并征得原厂同意 在药典修订版 增补版 中收载已知名杂质项目 在此之前 仅在CEP证书中做出规定 个别情况下 药典未收载的一个或多个杂质基于保密原因不能收载于欧洲药典时 则必须在CEP证书中做出规定 药典个论不能完全控制申报产品质量 但申报资料 新的 经过验证的分析方法 和附加检验项目 能证明该产品质量能够得到良好控制 注意 这种情况不适用于 携带疯牛病因子传播风险的产品 结果 授予适用性证书 证书会列出附加检验项目和所有已知杂质清单及限量标准 20 在原厂同意的前提下 秘书处将请有关欧洲药典专家组启动修订药典的程序 包括批准的检测项目 从而也能完全控制该生产厂制造的原料药质量 必要时 改进药典中杂质检验项目 同时采取措施保护原厂的资料信息 工业产权 保密性 但事先征得原厂同意 在不影响工业产权前提下 与原厂达成