全国数学建模竞赛06艾滋问题研究.doc

艾滋病疗法的评价及疗效的预测摘要本题是一个根据ACTG所公布的数据对艾滋病的疗法进行评价，并对其疗效进行预测的问题。在解决过程中，我们建立了四个数学模型，并给出了具体的数值结果。针对问题一，我们建立了两个数学模型，从附件一中筛选了部分数据，从不同的角度解决了问题。模型一运用了二元线性回归预测方法以最小二乘法为工具得到了二元经验线性回归方程及相应数值结果。模型二为带有权重系数的Hammerstein模型，可视为模型一的推广。在一般情况下，它是一个非线性的模型，因而我们用最速下降法给出了回归方程系数的数值解法。问题二的解答利用了模型一、二中的相关结论，建立了一个多目标决策的数学模型。该模型中，我们运用层次分析法得到了各评价因子的权重系数，并由此得出疗法的综合评价指数。从附件二中筛选了部分数据，根据病情及年龄将其分为九类，对每一类患者选择了较优的疗法，并确定了最佳治疗终止时间。在问题三的解决过程中，我们考虑了疗效和费用两因素，建立了模糊切比雪夫多目标决策模型，利用该模型我们得到了问题二的重新评价和预测结果。问题一、二、三的具体数值结果如下：问题一：轻症患者最佳治疗终止时间为第76周，中症患者为第65周，重症患者为第54周。问题二：对第1类病人第一种疗法的疗效较好，其最佳治疗终止时间为第78 周；对第3类病人第二种疗法较为有效，其最佳治疗终止时间为第20周；对第2类病人第三种疗法的治疗效果较好，其最佳治疗终止时间为第41周；对第48类病人第四种疗法较为有效，最佳治疗终止时间分别为第34,29,40,24,25周。问题三：问题二中需要调整疗法的有:第3、第7、第8类病人，他们均可选用第三种疗法。关键词：最小二乘法 模糊切比雪夫多目标决策 层次分析法一、问题的重述与分析1、 问题的重述艾滋病是当前人类社会最严重的瘟疫之一，从1981年发现以来的20多年间，它已经吞噬了近3000万人的生命。艾滋病的医学全名为“获得性免疫缺损综合症”，英文简称AIDS，它是由艾滋病毒（医学全名为“人体免疫缺损病毒”, 英文简称HIV）引起的。这种病毒破坏人的免疫系统，使人体丧失抵抗各种疾病的能力，从而严重危害人的生命。人类免疫系统的CD4细胞在抵御HIV的入侵中起着重要作用，当CD4被HIV感染而裂解时，其数量会急剧减少，HIV将迅速增加，导致AIDS发作。 艾滋病治疗的目的，是尽量减少人体内HIV的数量，同时产生更多的CD4，至少要有效地降低CD4减少的速度，以提高人体免疫能力。迄今为止人类还没有找到能根治AIDS的疗法，目前的一些AIDS疗法不仅对人体有副作用，而且成本也很高。许多国家和医疗组织都在积极试验、寻找更好的AIDS疗法。现在得到了美国艾滋病医疗试验机构ACTG公布的两组数据。 ACTG320（见附件1）是同时服用zidovudine（齐多夫定），lamivudine（拉美夫定）和indinavir（茚地那韦）3种药物的300多名病人每隔几周测试的CD4和HIV的浓度（每毫升血液里的数量）。193A（见附件2）是将1300多名病人随机地分为4组，每组按下述4种疗法中的一种服药，大约每隔8周测试的CD4浓度（这组数据缺HIV浓度，它的测试成本很高）。4种疗法的日用药分别为：600mg zidovudine或400mg didanosine（去羟基苷），这两种药按月轮换使用；600 mg zidovudine加2.25 mg zalcitabine（扎西他滨）；600 mg zidovudine加400 mg didanosine；600 mg zidovudine加400 mg didanosine，再加400 mg nevirapine（奈韦拉平）。请你完成以下问题：（1）利用附件1的数据，预测继续治疗的效果，或者确定最佳治疗终止时间（继续治疗指在测试终止后继续服药，如果认为继续服药效果不好，则可选择提前终止治疗）。（2）利用附件2的数据，评价4种疗法的优劣（仅以CD4为标准），并对较优的疗法预测继续治疗的效果，或者确定最佳治疗终止时间。（3）艾滋病药品的主要供给商对不发达国家提供的药品价格如下：600mg zidovudine 1.60美元，400mg didanosine 0.85美元，2.25 mg zalcitabine 1.85美元，400 mg nevirapine 1.20美元。如果病人需要考虑4种疗法的费用，对（2）中的评价和预测（或者提前终止）有什么改变。2、 问题的分析本文主要解决以下问题：在已知相关数据的前提下对艾滋病药物的疗效进行评价和预测。解决问题前应先对数据进行筛选和分类处理，例如根据病情及年龄分组，只有在此前提下我们才能对同类对象进行评价和预测。在对疗效进行预测时，可运用线性回归、非线性回归等方法进行预测并对两者的回归效果进行比较，找出其中的数值规律。在对各类药物的优劣进行评价时，我们可以构造一个用于评价各类药物的优劣指标的函数，它应该是CD4细胞所能达到的峰值，药物有效时间，CD4细胞含量的变化率以及CD4细胞达到的峰值所需时间等相关因素的量化指标。如果要考虑费用因素，那么综合效用应该是由药物的疗效和价格共同决定。二、基本假设1、假设艾滋病人在服用指定药物期间没有服用其他相关药物；2、假定病人其他与艾滋病无关的疾病不影响病人内CD4的浓度；3、假定药物的价格在不发达国家及地区无区域性差异；4、假设治疗效果仅由CD4和HIV浓度的综合指标表示；三、主要符号说明及名词约定1、符号说明 ： 人体内CD4细胞的浓度指标；单位：0.2个/ ： 人体内HIV的浓度指标； ： 衡量治疗效果的指标函数； ： 由CD4细胞及HIV的浓度指标构成的效用函数； ： 正态噪声序列；： 、在效用函数中的权重系数；：、在疗效评价指标中的权重系数；： 第类患者运用第种疗法时，不考虑费用的前提下疗效的综合评价指标；： 第种疗法所花费用（单位：美元）； ： 第类患者运用第种疗法时，CD4细胞浓度达到峰值（单位：周）； ： 第类患者用第种疗法的有效时间（单位：周 ）；: 第类患者运用第种疗法后CD4细胞浓度所能达到的峰值（单位：0.2个/）；： CD4细胞含量的变化率；: 第类疗法所用药物在不发达地区的销售价格（单位：美元）；2、名词约定最佳终止治疗时间：病人使用药物后，效用函数（或CD4 的量化指标）经历先上升后下降的规律后，首次低于最初效用函数值的时刻。CD4细胞的峰值：在一疗程中，人体内CD4细胞所能达到的最大值。患者分类：依据患者的初始病情分为轻度，中度，重度三种情况，每种情况中再根据患者的年龄分为三组，则一共九类病人。四、数学模型的建立及求解1 问题一的模型的建立及求解1.1 模型一：预测治疗效果的二元线性回归模型1.1.1预测治疗效果的二元线性回归模型的建立艾滋病治疗的疗效是由人体内HIV和CD4的浓度共同确定的，而这种关系我们这可以用二元线性回归的方法进行预测。令 （1） 式中 -正态噪声序列，其中都是与，无关的未知参数。记， 。以下我们用最小二乘法来估计参数，即取，当，时分别求Q关于的偏导数，并令他们等于零得 （2）化简（2）式可得正规方程组： （3）记， 。则（3）式即可写成，因而=。由于我们筛选的数据大致为0、4、8、24、40，而我们需要的却是比较多的数据，因此在这里我们不妨运用二次插值算出2、6、16、32时的值。二次插值多项式为：得出2、6、16、32时的值如表1所示：表1 时间f(t)/g(t) 0816243240020f(t)35898119469122150130592144797164755g(t) 15280322030542971285930512040f(t)13406188188195024200875205741209625g(t) 15006302527082594268129694060f(t)2417522275282531309253029072535g(t) 4772294726118352131953135530129083解得1.1.2 二元经验线性回归的显著性经验以上讨论中我门假定 关于、的回归方程具有形式 并求得了 、 的值，但线性回归方程是否有使用价值，一般来说要经过假设检验才能确定。若假设检验符合实际则应不全为零，因为若全为零那么就不依赖于和了。因而我们要对 进行显著性检验。先检验假设， 我们用检验法来进行检验；选取检验统计量，其中。该假设检验问题的拒绝域为。经计算得，1120，195.12125862.0227于是拒绝，回归系数显著不为零。用类似方法可以检验，如表2：表2检验统计量t拒绝域t值t分位点值显著性P1(x)2.0027显著P2(x)76.780172.0027显著P3(x)61.19412.0027显著由上表可得，三种病情二元线性回归的效果均比较显著。1.1.3确定最佳治疗终止时间由最佳治疗终止时间的定义可知，它的取值即为当疗效评价指数经历了一段时间变化后，重新回到初始值的时刻。即为在治疗前所有轻症病人的疗效评价指数的代数平均值。计算可得，再用Mathematica对进行二次曲线拟合，得到如下图形及表达式：将其代入P1(t)，得到解得 ,即当属于第1种情况（）时，第76周为最佳治疗终止治疗时间。同理可求得对于： 解得 ,即当属于第2种情况（）时，第65周为最佳治疗终止治疗时间。对于： 解得 ,即当属于第3种情况（）时，第54周为最佳治疗终止治疗时间。1.2 模型二:带有加权系数的Hammerstein模型假设该疗效系统是一个非线性系统，它可由一个子系统和内含一无记忆的非线性增益来表示，在此模型中非线性增益由一个p阶多项式近似。1.2.1 Hammerstein模型的结构Hammerstein模型的详细构造如图所示，其中为第星期的治疗效果的量化衡量指标，为第个星期人体内的HIV浓度与人体内CD4的加权衡量指标，为噪声序列,且。而整个系统的方程为 1.2.2模型的阶次n和p的确定关于模型的阶次n和p的选取，根据实际经验，一般n= 2， p=2 就可以满足相当的精度，因此本系统的方程为 （4） 式中 ,.1.2.3效用函数的确定艾滋病治疗的目的是尽量减少人体内HIV的数量，同时产生更多的CD4，转化为数学语言即为这里有两个目标函数、，我们构造一个效用函数，令式中，为，的权重系数。下面来确定人体内CD4的浓度指标和HIV的浓度指标的表达式.第一步：确定预测模型在若干周内的散点图如下由上图可知基本上符合二次曲线模型。具体插值计算过程及表格见模型一，并根据已得数据进行差分计算，的差分计算如下表,以（0，20）为例,的差分分析表如表3：表3时间（周）081624324035898119469122150130592144797164755一阶差分85570268184321370520458二阶差分80890576052636753的差分分析表如表4：表4时间（周）0816243240528032203054897128595051一阶差分20600166083001120190二阶差分1894008300290034比较二阶差分，大致相等，则综合散点图和差分分析确定用二次曲线模型进行预测。第二步：求解模型参数（以（0，20）范围内的为例）将以上数据代入公式解得 1.776， 10.085，-0.160，故二次曲线的预测模型为 （5） 第三步：预测区间的确定为了确定预测的置信区间，必须计算估计标准差，其计算过程如表5表5周份035.8981.77634.1221164.3118119.46972.21647.2532232.84616122.150122.1760.0260.00067624130.598151.65621.058443.43932144.797160.65615.859251.50840164.755149.17615.579242.705在给定90%的概率保证下，其近似预测置信区间为 同的确定方法可得在给定90%的概率保证下，其近似预测置信区间为 2.2121.2.4确定线性子系统中未知参数的数值线性子系统的模型为式中，。现在我们要根据输入输出的观测数据和来选择和使方程(4)尽可能好的与观测数据拟合，即选择使将(4)式改成如下形式 （6） 记于是(6)式可写成式中，由最小二乘法，选择 使误差 J 为最小，即= min令得 1.2.5整个系统的模型参数求解由于整个系统为非线性的，难以直接从方程组，中解出和故我们采用其他方法解之。设为正态噪声，由最大似然估计知，未知参数和应使 用作为初值,用最速下降法寻找最优数值解,其计算流程如下：求出该点梯度 寻求最优步长令 重复操作直至这样我们就得到了最小值点和， ， ， ， ， 故得Hammerstein模型为： （7）1.2.6 Hammerstein模型的检验下面我们用回归法检验所得到的Hammerstein模型:将带入上式求出效用函数的值然后求出平均相对误差和平均绝对误差。平均相对误差为100%=3.72%平均绝对误差为=28.43平均相对误差与平均绝对误差均较小，所以该模型预测精度较高。1.2.7疗效指标的预测由以上递推公式可求得以后若干月的疗效指标的预测值如表6所示表6时间 疗病情 效 41424344454647轻度157.62147.25139.42116.6787.6782.1973.56中度193.98176.32168.76153.24143.98129.78109.38重度238.72219.17193.26172.87147.04123.39102.762问题二的数学模型的建立及求解需对4种疗法进行优劣性评价并且预测较优的疗法继续治疗的效果。根据问题的分析我们建立了疗法的优劣性评价模型。模型三：疗法的优劣性评价模型经分析，评价疗法的优劣性主要从四方面考虑：CD4细胞达到峰值的时刻，药物的有效时间，CD4细胞的峰值以及CD4细胞含量的变化率。故建立疗法优劣性的综合评价模型 （8）21确定权重系数：层次分析法用层次分析法（AHP）确定评价因子权重，只需给出指标两两之间的相对重要性比较，然后采用方根近似法就可计算出权重，并作一致性检验。在运用AHP法对指标的相对重要程度进行测量时，引入九分位的相对重要的比例标度（表7），构成一个判断矩阵A。矩阵A中各元素aij表示横行因子Xi对各列因子Xj的相对重要程度的两两比较值（表8）。表7甲指标与乙指标比极重要很重要重要略重要相等略不重要不重要很不重要极不重要甲指标评价值备注975311/31/51/71/98，6，4，2，1/2，1/4，1/6，1/8为上述评价值的中间值表8评价因子峰值时间(k1)有效时间(k2)峰值(k3)变化率(k4)峰值时间(k1)11/31/21/4有效时间 (k2)3121/2峰值(k321/211/2变化率(k4)4221AHP法的信息基础是判断矩阵，利用排序原理，求得矩阵排序矢量，可计算各评价因子的权重系数。计算步骤为：（1）计算各行元素积Mi的n次方根值 记,得 （2）将向量作归一化处理，即得权重系数 得到权重系数（3）一致性检验 一般，只要C.I0.1就可以认为判断矩阵A是满意的。解得，所以，该判断矩阵满足一致性要求。若C.I0.1，就需要调整矩阵A，直至满足要求。最后得出，CD4细胞达到峰值的时刻，药物的有效时间，CD4细胞的峰值以及CD4细胞含量的变化率的权重系数分别为0.068，0.283，0.156，0.494。22确定各评价因子当不同疗法运用于不同年龄阶段不同病情时，由于体质的差异，其治疗效果也会有所不同。故将所有测试对象首先按疗法分为四组，而每组按病情（如表9）分为三部分，每一部分按年龄分为三个年龄阶层（如表10），即将每种疗法分为九类情况（如表11）。再分别确定其CD4细胞达到峰值的时间，药物的有效时间，CD4细胞的峰值以及CD4细胞含量的变化率等四个影响因子。表9CD4细胞含量01.81.93.73.85.6病情重度中度轻度表10年龄阶段243536474860年龄层表11 年龄层病情重度123中度456轻度789首先，我们对已有的数据按年龄比例及测试次数进行了筛选，再按上述方法对数据进行分组进行计算。以第一种疗法的第1类情况（即属于第年龄层的重度患者）为例，具体计算过程如下：经分析，满足第1类情况的数据如表12所示：表12病人编号疗法年龄时间（周）log(CD4+1)523133.533200.9163523133.533280.6931523133.533216.71432.4849523133.533224.57142.0794523133.533231.85712.70811004132.44901.60941004132.44915.85711.79181004132.449252.19721004132.44933.14291.09861004132.449402.7081157128.123201.7918157128.12328.57143.4965157128.123216.57142.8332157128.123224.57142.8904157128.123232.57142.5649用最小二乘法得出其CD4细胞的均值，如表13：表13时间（周）010809519.4285727.4285734.8095log(CD4+1)1.4391671.99382.50512.02282.660367用Mathmatica对数据进行二次拟合得到CD4细胞达到峰值时间为38.4446周，药物的有效时间为77.6428，CD4细胞的峰值为2.50358，CD4细胞含量的变化率=。故对于第一种疗法的第1类情况其综合评价指标为 同理可得其他情况的评价因子及综合评价指标，如表14所示：表14指标情况第一种疗法13844467764282503580.05326-0.00139t25.0040+0.00069t2345.9461322.80543.229310.00720-0.00121t7.36559+0.00060t510.026623.88552.941940.01005-0.00100t7.90531+0.00049t615.115530.2313.92450.10063-0.00666t10.2452+0.00329t76.9271113.24244.524290.02230-0.00322t4.93545+0.00159t85.9654716.9694.198890.01559-0.00261t5.87061+0.00129t9第二种疗法119.295638.69373.044720.13785-0.00714t12.80549+0.00353t221.298243.81582.500080.05950-0.00279t14.26755+0.00138t310.282319.50371.870820.01911-0.00186t6.52003+0.00092t41.780249.175163.672950.00297-0.00167t3.29207+0.00083t57.5187112.60263.236360.02668-0.00355t4.58415+0.00175t614.197928.6524.371950.09283-0.00654t9.80186+0.00323t76.3012812.60264.318450.04388-0.00696t4.69038+0.00344t88.4240817.6934.231090.04338-0.005156.26144+0.00254t9第三种疗法1220.230740.97234.617050.26571-0.01313t13.82237+0.0064t3412.857328.9043.348660.01948-0.00152t9.58614+0.00075t56.2940315.04263.115480.00831-0.00132t5.17517+0.00065t617.062234.12454.128540.11998-0.00703t11.52079+0.0034t74.5152311.77753.881890.00825-0.00182t4.24972+0.00090t89.2215919.91114.18560.01905-0.00207t6.92427+0.00102t9第四种疗法119.650939.61841.990820.07276-0.00370t12.89478+0.0018t217.428132.97271.17480.06949-0.00399t10.73398+0.0019t3416.004133.93213.175020.04470-0.00279t11.20845+0.0013t512.502928.63353.318410.02478-0.00198t9.48339+0.00098t619.820939.88513.466130.06806-0.00343t13.20964+0.0016t711.729624.10614.807620.12680-0.01081t8.43227+0.00534t812.103125.38074.299620.03162-0.00261t8.69211+0.00129t9以第1类情况为例，通过比较上表中属于第1类情况的患者所对应四种疗法的综合评价指数（通过图形进行比较）可得第一类情况的最优疗法为第1种疗法。（见下图）同理（见附录2）可得，各类情况的最优疗法分别为：表15第i类情况123456789最优疗法13244444故对上表中的最优疗法分别进行预测，得到最佳终止治疗时间如表16所示：表16第i类情况123456789最佳终止治疗时间78412034294024253 问题三的数学模型的建立及求解3.1模糊多目标切比雪夫模型的建立药物的综合衡量指标由药物疗效的评价指标和药物的费用决定，故我们的决策模型即为式中 为约束条件。32单目标规划的的最值分别求单目标规划的最大值：对求导可得最优解与最大值再分别求单目标规划的最小值可得到最小值。33目标函数的相对隶属度的构造可构造出目标函数的相对隶属度为显然， =(1，1)是相对隶属度的理想点值。为在应用切比雪夫方法时不易丢失满意解，在相对隶属度空间中将移动一个很小的距离0，可得到一个“更好的理想点”。由于=1+，从而已不再有相对隶属度的意义。我们把=（，）称为超理想点。一般取0.010.1之间的任意值。 结合传统切比雪夫方法，并按使所有达到最小值进行求解满意方案，其中是切比雪夫权重向量，也即目标权重向量，满足且。但为使所得的解总是有效解，避免模型可行域的局部病态给求解带来的不良影响，在模型中增加光滑项。于是，可建立如下的决策优化模型 其中为一综合比例系数，一般取较小的值。根据实际经验，通常取0.0010.01之间的某个值为宜。为了求解方便，令，于是可将上述决策优化模型转化成下列决策模型 经分析，在上述规划模型成立的前提下，分别算出九组数据中每一种疗法对应的的值，并进行比较，使达到最大的疗法其相应综合指标较高，应优先选取。表17是的9组计算结果。表17 iS j1234567891898872902804886889765803268590286773290588784387634891045956867789909978798465788887788911211076907798经分析计算，当考虑费用因素时，各类患者所适用的较优疗法与问题二相比有所调整，如表18所示：表18第i类情况123456789最优疗法13344433五、模型求解的结果及误差分析1 问题一根据病情将患者分为三组，分别预测其继续治疗的效果，并确定了最佳治疗终止时间。表19f(t)/g(t)02020404060最佳治疗终止治疗时间（周）766554相对误差的计算：相对误差，求得各组相对误差如表20所示：表20f(t)/g(t)020204040606.24%10.61%5.70%2.问题二不同类患者应采用的较优疗法以及相应的最佳终止治疗时间如表21所示：表21第i类情况123456789较优疗法13244444最佳终止治疗时间7841203429402425相对误差，求得各组相对误差如表22所示：表22 第类患者123456789ti1-0.75-0.5111.061-1.92-3.63-0.24-0.65-1.18ti277.6440.9719.5033.9328.6339.8824.1025.380.00960.01230.05750.05360.11240.00600.02610.04423.问题三的解答，经分析，调整后的疗法为：表23第i类患者123456789最优疗法13344433六、模型的进一步讨论1. 模型一和模型二的关系模型一为二元线性回归模型，其基本形式为模型二为带有加权系数的Hamerstein模型，其基本形式为若令，当时此时为非线性回归方程。当时此时为线性回归方程。因而可推知模型一为模型二的一种简单情况，而由结果的分析可知模型二的精度要高于模型一。2. 模型三的改进方向模型三为多目标决策模型，权重系数的操作方法为层次分析法，但是由于，四因素的重要性不是很明显因而该方法存在不足之处。该题可采用模型四中提到的模糊切比雪夫多目标决策模型求解，但由于决策变量偏多，利用计算机计算时可能会产生一定的困难。3. 问题三的另一种解题途径对于问题三的求解,我们还可以分别对疗效和费用赋予权值，运用规划的方法进行求解。则有以下关系式 式中，为综合评价指标，为疗效的权重系数。对于经济状况不同的患者，在选择治疗方法时，药效与费用的偏重程度有所不同，反映在数学表达式上即为：疗效与费用的权重系数的差异。七、模型的评价1. 模型的优点1.1针对附件中数据量大的特点，不可能全部用于计算。因而我们按照一定的规律从中筛选了部分有效数据。这样既可以简化数据的处理而又不影响解题的准确度；1.2在处理数据时，根据其规律，按照病情和年龄进行分组，这样有着比较重要的实际意义；1.3在问题1的求解过程中我们用了两种方法求解：二元线性回归，附带权重系数的Hammerstin回归预测。并对这两种方法的相关性进行了探讨，得到一些有用的结论；1.4 在评价四种疗法的优劣性时，我们考虑了,四个评价因素，并利用层次分析法确定多目标决策变量的权重系数，使解决问题的过程更加周全；1.5 在解决问题3的过程中，我们建立了模糊切比雪夫多目标决策模型，并与问题2的结果进行了类比。2. 模型的缺点2.1在数据归类时，我们只按病情和年龄将所有数据分为九类，这样是比较宽泛的，而要满足实际运用,应使组数尽量多、尽量细化；2.2在考虑费用因素对评价结果的影响时，我们没有考虑各地购买水平差异所造成的影响；2.3 求解问题2时，由于,四因素的重要性较难分辨，因