艾滋病(4).doc

艾滋病艾滋病,即获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)，其病原为人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV），亦称艾滋病病毒。自1981年发现以来，艾滋病很快在全球肆虐，截至2004年底，估计已造成6900万人感染，其中约2700万人死亡。艾滋病在1985年传入我国，目前我国的艾滋病已由吸毒、暗娼等高危人群开始向一般人群扩散，疫情流行范围广，已覆盖全国所有省、自治区、直辖市。【病因】HIV 是RNA逆转录病毒，属逆转录病毒科中的慢病毒亚科中的人类慢病毒组。呈球型，直径约100120 nm，由病毒包膜和核心两部分组成。最外层为膜蛋白。包膜上有72个刺突（Spike），含糖蛋白gp120，在双脂质层中有gP41。核心包括两条单股RNA链、核心结构蛋白和病毒复制所必需的酶类，含有逆转录酶（RT,P51/P66），整合酶(INT，P32)和蛋白酶（P1,P10）。核心外面为病毒的衣壳蛋白（P24，P17）。HIV可分为HIV-1型和HIV-2型。目前全球主要流行的HIV-1型至少可以分为13个亚型，归属于M、O和N三个组，其中M组有A、B、C、D、E、F、G、H、I、J和K 11个亚型；O组有O亚型和N组有N亚型。HIV-2型至少有A、B、C、D、E、F和G 7个亚型。我国以HIV-1为主要流行株，已发现的有A、B（欧美B）、B（泰国B）、C、D、E、F和G 8个亚型。1999年起发现并证实我国有少数HIV-2型感染者。HIV是一种变异性很强的病毒，env基因变异率最高。HIV对外界抵抗力 HIV对化学品十分敏感。常用的漂白粉、6%过氧化氢、2%戊二醛溶液、4%福尔马林溶液、2%氯胺、都能杀死HIV，70%酒精溶液和碳酸溶液对HIV有灭活作用但不稳定。对热很敏感，60以上可被杀死。医疗用具，注射器经高温消毒、煮沸或蒸气消毒后完全可以达到消毒目的。【发病机制与病理】HIV进入机体后病毒外膜gpl20附着于细胞表面受体(如CD4)或其他受体，gp120另一区域结合于辅助受体，（嗜巨噬细胞第一受体CCR5和嗜T淋巴细胞第二受体CXCR4）后发生构象改变， 病毒细胞以不依赖pH的方式融合， 病毒RNA以及核心进入细胞质 ，在逆转录酶作用下， 逆转录开始由病毒RNA产生DNA拷贝(cDNA)并复制成双链DNA结构，以非共价环形式整合入基因组DNA .由整合的前病毒DNA产生病毒mRNA由全长和经过拼接的mRNA产生病毒蛋白，病毒基因组RNA产生的程度取决于HIV调控基因的表达(例如tat，rev，nef)，病毒基因组RNA装配在细胞浆进行，形成的病毒衣壳在细胞表面与加工处理过的病毒外膜糖蛋白进行包装，出芽形成新病毒颗粒，再感染别的细胞。由于CD4受体首先在T4淋巴细胞上发现，因此在致病过程中T4淋巴细胞最易受HIV感染。但是，这种受体也见于B淋巴细胞、组织巨噬细胞、单核白细胞、骨髓细胞、胶质细胞、脑的毛细内皮细胞、表皮郎罕氏细胞、肾小球细胞等等，因而在临床上可引起广泛免疫功能缺陷和广泛的机体损害，出现全身各系统等机体组织、器官的广泛病变。艾滋病病理变化复杂。HIV感染引起了免疫系统病变、多系统机会性感染（包括原虫、病毒、细菌和真菌）和恶性肿瘤（包括Kaposi肉瘤、恶性淋巴瘤和子宫颈癌）。1.卡氏肺孢子虫病常见卡氏肺孢子虫肺炎。肺切面呈粗海绵状。运用Gram或Giemsa染色时，活检组织和肺泡腔内渗出液，可以显示清楚的滋养体。用GMS染色可清楚显示卡氏肺孢子虫包囊。肺泡腔内出现有特征性的泡沫状、红染、无细胞性渗出液，称为蜂窝状渗出液。肺泡上皮细胞增生为立方状。卡氏肺孢子虫囊在在中，呈聚集分布。2.弓形体病多数患者发生弓形体性脑炎。脑病变可以是局限的或弥漫性。弓形体脑脓肿在加强对比CT检查时具有特征性改变，病变呈单发或多发，位于灰质，呈环状包绕的囊状结构。局部脑组织发生凝固性出血性坏死，坏死区内少量弓形体。坏死区周围有一个淤血和血管内皮增生带，增生带内重度炎症浸润，并含有多量的弓形体分散的速殖子和含有缓殖子的假包囊。脑组织内的速殖子呈圆形或椭圆形。在其他组织切片中，H&E染色即可清楚观察到23m半月形速殖子和50m包囊或假包囊。3.白色念珠菌病 是艾滋病最常见的机会性感染。口腔、胃肠道是最常累及的部位。受累的部位粘膜表面由于渗出物覆盖，呈弥漫白色斑块，甚至形成厚厚的黑棕色覆盖物。可见灰色假膜，并有不规则形的溃疡。假膜由纤维素和坏死组织构成，其内可见网状的假菌丝。组织学检查，白色念珠菌呈现出由酵母样孢子或芽生孢子（直径约34m，呈圆形或卵圆形）与假菌丝（由串状的孢子构成）。播散性白色念珠菌病常累及多个器官，如肾（约80%）、脑（约50%）和心（约58%），在受累的器官内形成多发性脓肿。4.分支杆菌病 在艾滋病病程的早期和晚期可由结核分支杆菌和非典型分支杆菌（鸟胞内分支杆菌）引起播散性感染，也是艾滋病最常见的细菌性机会性感染。在肺，脾，肝，淋巴结，心脏和肾的切面上有时可见粟粒性肉芽肿。镜下，艾滋病患者的结核病变中少见肉芽肿形成、上皮样细胞和巨细胞。特别是在肺内，可见渗出性病变，气腔实变，内有纤维素，中性粒细胞和组织细胞。经常可见广泛坏死和多量的抗酸结核杆菌。局部结构都被组织细胞团所取代，组织细胞高度肿胀，条纹状或泡沫样，胞浆黄染或蓝染，核染色深，极少形成巨细胞，很少或没有坏死，无钙化和纤维化。抗酸染色显示巨噬细胞肿胀，充满大量的鸟胞内分支杆菌。5.巨细胞病毒感染常引起视网膜炎、胃肠道溃疡，间质性肺炎，肾小球肾炎。肾上腺和呼吸系统最常受累。镜下可见一些大细胞，核内与胞浆里有明显的、界清的包含体。巨细胞病毒包含体表现为：核内双染性包含体，周围包绕一轮透明晕，宛如猫头鹰眼状；胞浆双染性或嗜酸性包含体；上皮细胞、内皮细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞内均可见到包含体。免疫组织化学、DNA原位杂交和PCR可以进一步提高敏感性。.HIV相关性淋巴结病 肿大的淋巴结一般不超过3cm，多数在艾滋病发生前淋巴结组织学改变为滤泡增生；艾滋病患者淋巴结体积小，淋巴结病变为滤泡退化或耗竭。中枢神经系统病变，HIV常侵犯中枢神经系统，病理变化主要为胶质细胞增生，灶状坏死，血管周围炎性浸润，合胞体形成及脱髓鞘现象等。【临床表现】 艾滋病的全过程分为急性期、无症状期和艾滋病期。潜伏期与传播方式有关，血行较性传播潜伏期短。一般期限为6天6周。潜伏期一般515年，平均810年。原发性感染可以无任何症状，也可先表现急性感染的临床症状，然后在相当长的一段时间无症状或仅有全身淋巴结肿大，最终发生多种机会性感染及肿瘤成为艾滋病。急性期大部分患者有头痛、咽痛、恶心、厌食，关节，肌肉疼痛等症状。有全身淋巴结肿大，部份同时伴有肝脾肿大，血清谷丙转氨酶增高等。常可见红色丘疹、少数可见荨麻疹、疱疹及多形红斑。50可发生畏光、头痛、冷漠、脑膜炎等。急性症状持续12周后自行消失，但淋巴结肿大、脾肿大、冷漠、低热、肌肉痛有时会持续若干月。 2无症状感染期此期表现为HIV抗体阳性，常可持续几年至十几年不等。其时间长短与感染病毒的数量、型别，感染途径，机体免疫状况的个体差异，营养条件及生活习惯等因素有关。此时感染者体内HIV持续复制，具有传染性。HIV感染者发展到一定时间可伴有疲劳，全身不适、体重减轻等，并有无其他原因可解释的除腹股沟淋巴结以外的其他部位两处以上淋巴结肿大，直径约lcm，对称发生，触之质韧、活动无压痛的淋巴结肿大，此常可持续三个月以上。3艾滋病期除有持续性全身淋巴结肿大，尚有临床表现和免疫功能缺陷。如不明原因的体重明显减轻(10)及营养不良。不明原因的持续性腹泻每天23次达1个月以上，不明原因的持续性或间歇性发热(T38C)3个月以上伴有疲乏、夜间盗汗、消瘦：迟发性过敏反应，皮肤粘膜病毒或真菌感染。艾滋病突出的特征是条件致病菌感染。此期临床表现复杂，机会性感染及恶性肿瘤可累及全身各个系统及器官。【诊断要点】1流行病史 有静脉注射毒品史；有多个性伴和不洁性生活史;有输入未经抗HIV抗体检测的血液和血制品史;HIV抗体阳性所生的子女;其它（如职业暴露或医源性感染史）2临床表现 高危人群突然出现发热、出汗、头痛、咽痛、恶心、厌食、全身不适、关节肌肉疼痛等症状，出现红斑样皮疹，血小板减少，传染性单核细胞增多症样表现；颈、腋及枕部淋巴结肿大；肝脾肿大等，可考虑急性感染。感染进入无症状期常无任何表现，也可有淋巴结肿大，疲劳，乏力等。进入艾滋病期可出现下列临床表现：（）原因不明的6个月之内体重下降10以上（）原因不明的持续不规则低热38以上，1个月（）原因不明的慢性腹泻次数多于3次/日，1个月（）反复发作的单纯疱疹病毒感染或带状疱疹病毒感染（）卡氏肺孢子虫肺炎（）口腔白念珠菌感染（）反复发生的细菌性肺炎（）活动性结核或非结核分支杆菌病（）深部真菌感染（）中枢神经系统占位性病变（）中青年人出现痴呆（）巨细胞病毒性视网膜炎（）弓形虫脑病（）青霉菌感染（）皮肤粘膜或内脏的Kaposi肉瘤、淋巴瘤3实验室检查 HIV抗体阳性，并经过确证试验确认；病人血浆中HIV-RNA阳性；CD4+T淋巴细胞数200/L。 有流行病学史、实验室检查HIV抗体阳性，并经过确证试验确认，或血浆中HIV-RNA阳性，加临床表现中的任何一项，即可确诊为艾滋病。或在HIV抗体阳性并经过确证试验确认及血浆中HIV-RNA阳性两项中有一项阳性，再加CD4+T淋巴细胞数200/l，也可确诊为艾滋病。【治疗】 抗逆转录病毒治疗为终生治疗。抗逆转录病毒治疗的时机。理论上越早治疗可以及早抑制和控制病毒的复制，免疫功能免遭严重破坏。早期治疗潜在的益处；及早控制病毒复制和变异，明显降低体内病毒载量；防止免疫损伤的进展；有利于维持或重建正常的免疫功能；推迟AIDS的发展，从而延长寿命；减少由于复制过程中病毒选择生长而产生耐药突变株的危险。潜在的危险：由于药物的毒付作用和服药所带来的不便，影响生活质量；早期发生耐药现象，并导致将来用药受限；1抗逆转录病毒治疗的医学入选条件 包括临床标准（WHO分期III期、IV期）和实验室标准（CD4200/L）。如果无法进行CD4检测，也可检测总淋巴细胞计数（TCL1200/L）。2治疗策略概述 HIV感染者需要持续的医疗关怀、治疗和支持，除预防为主的干预、专业人员的关怀和心理支持、社会支持以及必要时的社会服务、家庭护理和临终关怀与支持外，抗病毒治疗是关怀和治疗策略的一个关键组成部分。病人符合抗病毒治疗的标准，并且已准备好终身进行的抗病毒治疗并能保证治疗的依从性，则应指导为病人提供抗病毒治疗，更换抗病毒治疗用药的决定必须在接受过抗病毒治疗培训的专家组成员指导下做出。开展抗病毒治疗的地区需要具备一定的临床、实验室和诊断服务的能力。一旦开始抗病毒治疗，病人需要定期进行临床和实验室监测，以确保抗病毒治疗的安全和成功。早发现和处理抗病毒药物的毒副反应，以及及时的转诊对于保证抗病毒治疗的安全性和有效性至关重要。 病人家内为病人提供关怀和支持，帮助他们提高治疗依从性并处理常见的药物毒副反应。抗病毒治疗的毒副反应在治疗的最初2个月是最明显的，有利于帮助病人坚持治疗是十分重要的。3标准抗病毒治疗方案 所有一线治疗方案均包含三种抗病毒药物。医师在开始抗病毒药物治疗时，应综合考虑各种情况，如是否合并结核或肝炎、是否处在妊娠期或准备妊娠，以及是否曾接受过抗病毒治疗等因素。4一线治疗方案 :未接受过抗病毒治疗病人的一线方案 d4T/3TC/NVP。剂量依体重而定：60Kg：d4T 40mg + 3TC 150 mg + NVP 200mg，每日2次；（注：在开始治疗的前14天内，NVP为200mg，每日1次）。未接受过抗病毒治疗（服用奈韦拉平预防母婴传播的妇女除外）的病人的标准一线方案：评估内容还将包括：有无d4T/3TC/NVP的禁忌证。主要禁忌证是明显的肝脏疾病（黄疸、腹水或基线血清转氨酶升高），此时不应该使用d4T/3TC/NVP。另外可能的禁忌证是严重的周围神经疾病，如果该疾病是HIV感染造成的，d4T/3TC/NVP可有助于控制HIV进展，在严格督导下可以给予抗病毒药物接受过抗病毒治疗病人的一线方案：适用于已经在接受国家免费治疗的病人（用药方案为d4T+ddI+NVP或AZT+ddI+NVP，接受NVP以阻断母婴传播的妇女除外）。原则上对使用原方案出现明显毒副作用或拒绝原方案而退出的病人可建议换药。由于3TC的毒副反应较小，建议可用3TC替换原方案中的ddI以改善或避免因ddI或ddI/d4T合用而造成的毒副反应，其他药物不变。d4T + 3TC + NVP 5特殊人群的抗病毒治疗 （1）结核与HIV混合感染病人的抗病毒治疗（见表）表 结核与HIV合并感染的抗病毒治疗的推荐方案CD4计数治疗推荐 CD4350L 3先进行抗结核治疗，并继续监测。如果CD4较基线水平下降超过30%，且CD4400u/L，转诊到指定医院，就是否适合接受抗病毒的治疗进行评估；如果200u/LALT25%，应将AZT换成d4T。贫血可能意味着HIV感染或有其他合并感染，尤其是基线CD4较低的病人。（3）皮疹：EFV可导致皮疹，但主要由NVP引起。一般发生在治疗的前3个月。皮疹的分类见表。表皮疹的分级12级轻或中度34级重度或可能危及生命 红斑 搔痒 弥漫性斑丘疹 干性脱屑 起疱、湿性脱屑、溃疡、粘膜受累 疑似S-J综合征 毒性上皮坏死溶解 多形性红斑、坏疽、脱落性皮炎 NVP导入期出现因药物造成的轻中度（1或2级）皮疹，应延长导入期（每日200mg）继续抗病毒治疗并同时用抗组胺药，如氯苯扑尔敏直到皮疹改善，然后增加到全剂NVP。使用NVP的任何阶段出现3或4级皮疹，应停止所有抗病毒治疗药物。待皮疹解决后开始含EFV的新方案。 （4）肝毒性：严重的肝毒性常和NVP有关，可通过血清转胺酶升高、黄疸和其他的晚期肝炎临床体征被发现。在含NVP的治疗方案的最初4个月内，如果ALT或AST200u/L时，抗病毒治疗应该停止，当ALT恢复正常并且症状消失后，开始采用含EFV的抗病毒治疗方案。合并乙型或丙型肝炎的病人肝毒性较长时间抗病毒治疗后，也有可能发生ALT200u/L的情况，但是可以继续抗病毒治疗。需要更密切监测ALT等肝症状恶化指标，建议每1014天进行一次监测。对任何ALT400u/L的病人，或出现了临床黄疸、瘀点、皮肤容易青紫出血或扑翼样震颤的病人，所有抗病毒治疗应暂停，并对症状进行处理。 如果病人接受含EFV的治疗方案，并且为HBsAg（+）或HCV-Ab（+），出现转氨酶升高，可能是因为机体对肝炎的免疫反应。 （5）周围神经损害：主要是ddI和d4T的毒性表现，通常出现在治疗3个月以后。出现在抗病毒治疗最初几个月内的周围神经损害，主要由潜在的HIV疾病或CMV感染所致。根据肌力、反射感觉缺失、感觉异常（烧灼、麻木等）和小脑功能神经损害分级（见表3）。表3 周围神经损害分级损害级别表 现（轻度）轻度下肢肌肉乏力，但仍可行走，和或轻度腱反射亢进或减弱；手指或脚趾感觉缺失或减弱（振动、针刺或冷热感）；感觉轻度不适，但不需治疗；轻度共济失调和或轮替运动障碍。（中度）无法以脚踝和或脚趾行走，和或轻度上肢乏力但仍能完成大多数动作和或腱反射亢进或减弱；直到脚踝的感觉缺失或减弱（振动、针刺或冷热感）和或手指或脚趾关节失去定位感；感觉中度不适；痛觉消失；意向性震颤 和或语音含糊和或眼球震颤。（重度）下肢低垂或足趾无法背屈，和或近侧上肢无力，完成日常动作困难，和或行走或从椅中站起需他人扶助；直到膝或腕部的感觉缺失或减弱和或中度上肢和下肢感觉缺失；感觉严重不适；需帮助才能行走和或肢体动作不能协调。（潜在生命危险）肌肉无力，只能卧床；四肢和躯体感觉缺失或减弱；感觉能力丧失；不能站立。轻度或中度的症状，仍应该按照体重参照标准病人的剂量继续d4T或ddI的治疗。有关症状可采用复合维生素B治疗，阿密曲替林可缓解疼痛，但在3至4周之内效果不明显，在以后的3个月疼痛会逐渐减轻。阿密曲替林的起始剂量是睡前50 mg，以后增加到每天150 mg分3次服用。服用阿密曲替林会使服用者发生口干的情况，有些病人可能会觉得难以忍受。对于接受d4T治疗超过3个月的病人如果出现了3和4级的症状，应停止d4T并改用其他NRTI药物（但不能是ddC）。出现难治性周围神经损害的病人可使用加巴喷丁、地仑丁（苯妥英）或痛痉宁等药物进行治疗。 （6）乳酸酸中毒：少见，但可致命，可由任何NRTI类药物引起（因为线粒体毒性），主要为d4T（尤其是和ddI合用时）。病人常有难以归类的症状，如疲惫、恶心、呕吐、腹痛、肌肉痛和体重减轻，在晚期常有呼吸急促和气短。对于先前病情平稳后而在几天内迅速出现以上症状的病人需要考虑乳酸酸中毒。处理措施是立刻停止抗病毒治疗。待病人完全恢复后，再重新开始抗病毒治疗，治疗方案可包括加强的PI类药物（PI加利托那韦）和一种NNRTI药物，还可以包括TDF或ABC。诊断的标准是低血清重碳酸盐、乳酸酸中毒和高肌酸磷酸激酶，但以上指标都不容易测得。乳酸酸中毒在妊娠时的发生率增加，在妊娠期应避免d4TddI两种NRTI联合使用，因其可导致更高的乳酸酸中毒的风险。其他危险因素包括：同时使用甲福明（二甲双胍）；酒精摄入过多；大量饮酒。 （7）胰腺炎：出现于服用d4T或ddI的病人，不常见，但可能出现非常严重的不良反应，特别是服用ddI+d4T组合的病人。如果确诊胰腺炎，停止所有抗病毒药物。当病人临床恢复并且淀粉酶下降后，考虑恢复采用NRTI的ART，但不要再使用ddI、d4T和ddC。 （8）脂肪代谢异常：脂肪异常分布和脂肪萎缩可发生于任何三联抗病毒治疗，但使用含有d4T或蛋白酶抑制剂的治疗方案更容易发生，通常在治疗的数月或几年后出现。对于大多数病人来说，在同一类药物中更换不会有很大的改善作用。 （9）免疫重建综合征：对于CD4计数非常低的病人，启动抗病毒药物治疗前3个月有可能因为免疫恢复或免疫重建而导致炎症反应增强。由于免疫恢复或免疫重建而导致的临床疾病也被称为治疗矛盾反应，通常由免疫功能重建而将隐伏感染暴露所引起，包括一系列临床表现，如发热，淋巴结肿大，以及肺和中枢神经系统受累。有潜在结核分枝杆菌感染者可发展为有症状的结核病。有可能需要使用退烧药物，如阿司匹林和抗炎药物、抗生素。应注意不要将免疫重建综合征与治疗失败导致的机会性感染复发相混淆。疑似免疫重建综合征的处理重点是诊断和治疗出现的机会性感染。机会性感染的治疗(1) 卡氏肺孢子虫性肺炎： 首选复方磺胺甲基异恶唑(SMZco)，用法， 2片每天四次，连用7天，2片 每天二次，连天，注意不良反应为皮疹、发热、白细胞下降等。 (2) 隐孢子虫感染： 螺旋霉素500mg 每天四次，用21天，灭滴灵400mg，每天三次，连用21天,克林霉素400mg， 每天四次，连用21天。SMZco能抑制核酸合成,从而抑制细菌繁殖，0.5-1.0g ，每天二次，连用天，副作用：肾损害，过敏反应，对造血系统损害等。(3) (3)卡波齐肉瘤：在小剂量AZT每天 100mg治疗同时选用干扰素300万u ,肌注, 每天一次和无环鸟苷0.6g口服每天三次，用3个月。长春新碱1mg加入200ml生理盐水中，静滴，每周一次，配合治疗。阿霉素1020mg加入50%葡萄糖,静注，每周一次,能