药理学-重点(课本+课件)详细归纳.doc

第一章 绪论掌握：药物、药理学、药动学、药效学的基本概念。熟悉：药理学的任务及新药的发现和研制。了解：药理学的发展简史。1、药物效应动力学（pharmacodynamics)： 研究药物对机体的作用及作用机制（即在药物作用下机体生理功能及细胞代谢活动的变化规律）。 2、药物代谢动力学（pharmacokinetics)：研究药物在机体的影响下所发生的变化及其规律。(即药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄及动态变化的规律，包括体内过程及速率过程）。3、drug，medicine（药物）：改变或查明机体生理功能及病理状态，用于预防、诊断、治疗疾病的化学物质。4、药理学(pharmacology)：研究药物与机体（包括病原体）相互作用及作用规律的学科；第二章 药物代谢动力学掌握与熟悉：1.首过消除、肝肠循环等基本概念，2.药物体内过程和影响因素；3.药动学基本参数的概念及意义；4.消除动力学的特点及体内药量与时间的关系。了解:房室模型及意义。弱酸性药物在酸性条件下，解离少，易跨膜转运 在碱性条件下，解离多，难跨膜转运。弱碱性药物则相反。改变溶液的pH值可明显影响弱酸性和弱碱性药物的解离度，进而影响药物的跨膜转运。PH提高（碱性）：碱性药物解离少，易吸收 酸性药物解离多，难吸收 PH降低（酸性）：酸性药物解离少，易吸收 碱性药物解离多，难吸收弱酸性药物，碱化尿液，解离多，排出增加； 弱碱性药物，酸化尿液，解离多，排出增加；碱化碳酸氢钠； 酸化氯化铵 在生理情况下，细胞内液 pH约为7.0略低于细胞外液约7.4，弱碱性药物在细胞内浓度略高，弱酸性药物在细胞外液浓度略高。 某人过量服用苯巴比妥（弱酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？中毒时，碱化血液，弱酸性药从脑血，再肾排出 1、First pass elimination：首关消除药物在肠道吸收后，通过门脉进入肝脏，部分药物被肝脏代谢，进入体循环的量减少。舌下及直肠给药可避免。一级消除动力学 转运（消除）速度与浓度成正比 T1/2=0.693/k特点 半对数坐标上的时量曲线为直线, 斜率为-Ke/2.303 消除速度与C相关，恒比消除； 半衰期恒定。 大多数药物按此消除零级动力学消除的特点： （1）消除速度与C无关，恒量消除。 （2） 药物的半衰期不为常数，t1/2与C有关=0.5C0/K0 当机体消除功能低下或用药量超过机体的最大清除能力时，药物按零级动力学消除. 药时曲线 起效快慢与吸收速率有关 持续时间与消除速率有关 .半衰期, t1/2 half life血浆药物浓度下降一半的时间。T1/2意义 确定给药间隔； 单次给药经5个半衰期药物自体内基本清除； 恒速给药，经5个半衰期药物达到稳态浓度。血浆清除率（clearance CL) 表示单位时间内多少容积的血浆中的药物被消除干净。 CL=A/AUC = K*Vd 反映肝、肾功能状态 表观分布容积 (Volume of distribution) 当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积。 Vd A C0 Vd是计算值，非体内生理空间，只表示药物在体内分布广窄程度。 意义：1、Vd 是计算值，非体内生理空间，不是药物在体内的实际分布容积，仅反映药物在组织中分布的范围、结合程度的高低2、根据Vd，可推测药物分布范围 它的大小受药物与血浆蛋白或组织的亲和力的影响 Vd 越大，说明药物与组织的亲和力越高 Vd 越小，说明药物与血浆蛋白的亲和力越高 生物利用度，Fbioavailability 定义：血管外给予一定剂量的药物后吸收到达全身血循环的相对量。 F=A/D*100% 表示药物进入全身血液循环的相对程度和速度 绝对F=口服后AUC/静注后AUC 相对F=受试药AUC/标准药AUC 某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药？ 最佳给药方案: 每隔一个 t1/2 给予维持量，首剂加倍n 药物消除动力学的特点 一级消除动力学：恒比 零级消除动力学：恒量名词解释： First pass elimination Enterohepatic recyclingBioavailability Steady State ConcentrationApparent volume of distributionHalf life课后思考题从药代动力学角度举例说明药物的相互作用第三章 药物效应动力学掌握概念：不良反应、副反应、半数有效量、效能、效价、治疗指数 掌握受体理论中药物的分类及各自特点不良反应(Adverse reactions)不符合用药目的或给患者带来不适甚至危害的反应 副反应 毒性反应 后遗效应 停药反应 变态反应 特异质反应 副作用（side reaction）治疗剂量下出现的与治疗目的无关的作用。n 治疗量、危害较轻，可恢复 n 可预知和预防 n 由药物选择性低造成、与治疗作用可相互转化 例：阿托品半数有效量效能efficacy 是表示药物的最大效应，纵坐标上最大治疗量时的效应。n 效价potency 表示药物达到一定效应时所需要的剂量。 药物间比较时，是指在等效时的量效关系曲线横坐标上各药的剂量。剂量越小，强度越大。治疗指数 n 1.名词解释： adverse reaction 、side reaction 、therapeutic index、ED50、efficacy、potency n 2.特点： agonist: full agonist, partial agonistn antagonist : competitive, non-competitive第四章 影响药效的因素（自学）耐受性（tolerance）v 连续用药后机体对药物的反应性降低，必须增加药物剂量方可保持原有药物的效应v 停药后可逐渐恢复v 分类 快速耐受性：短时间多次用药后立即发生耐药性（drug resistance)：长期应用化疗药物后，病原体和肿瘤细胞对药物的敏感性下降。依赖性 长期用药后，患者对药物产生主观和客观上连续用药的现象。 分为精神依赖性和躯体依赖性。 绝大多数依赖性药物同时兼有精神依赖性和躯体依赖性。第五章 传出神经系统药理概论【传出神经系统按递质分类 】1) 胆碱能神经(cholinergic nerve):Ach 全部交感神经和副交感神经的节前纤维 运动神经 全部副交感神经的节后纤维 极少数交感神经的节后纤维，如支配汗腺分泌 支配肾上腺髓质的神经 2) 去甲肾上腺素能神经(Noradrenergic nerve)：NE 几乎全部交感神经的节后纤维 传出神经系统的受体 是位于突触后膜、突触前膜和效应器细胞膜的特殊蛋白质，是递质传递信息、产生效应的物质基础。受体可与递质及药物结合。()胆碱受体 能与ACh结合的受体，称为ACh受体 M受体： 副交感神经节后纤维支配的效应器细膜上的受体，对以毒蕈碱为代表的拟胆碱药较为敏感，命名为毒蕈碱型受体，简称M受体。 N受体 位于神经节和神经肌接头及肾上腺 髓质该 类胆碱受体，对烟碱敏感，命名为烟碱受体。传出神经系统受体功能；受体效应胆M1 胃壁细胞、肠肌；肠肌兴奋碱M2 心脏；心脏抑制能M3 平滑肌、腺体、眼；空腔器官平滑肌收缩、腺体分泌、瞳孔缩小受Nn 神经节；体Nm 骨骼肌；骨骼肌收缩传出神经系统的受体 (二)肾上腺素受体 能与NA或肾上腺素结合的受体。 受体 可被NA激动，酚妥拉明阻断。受体 可被异丙肾上腺素激动、被普萘洛尔阻断。 肾 上 腺 素 能 受 体1血管平滑肌皮肤黏膜内脏血管收缩；肝糖原分解2突触前膜负反馈调节1心脏心脏兴奋2支气管、血管 平滑肌支气管平滑肌舒张；冠脉和骨骼肌血管舒张；肝糖原分解3脂肪组织脂肪分解第六章 胆碱受体激动药M、N胆碱受体激动药（胆碱酯类） Ach M 胆碱受体激动药（生物碱类） Pilocarpine N胆碱受体激动药Nicotinev掌握 1.毛果芸香碱的作用及临床应用。 熟悉 ACh的作用。乙酰胆碱Ach【药理作用】直接激动M和N胆碱受体，兼具M样作用和N样作用。v 1M样作用 (小剂量） v 心脏：心率，减慢传导、心肌收缩力（心房作用大于心室）缩短心房不应期。 v 血管：扩张，血压 v 平滑肌：支气管、胃肠道、泌尿道、子宫收缩 v 眼：虹膜括约肌和睫状肌收缩。 v 腺体：泪腺、汗腺、支气管腺、消化腺分泌。v 2N样作用 (大剂量） 1）激动N1胆碱受体：全部神经节兴奋 v 节后胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经同时兴奋，综合结果较复杂。 v 除心血管系统外，其他系统通常表现为M样作用占优势。 v 兴奋肾上腺髓质使嗜铬细胞释放肾上腺素。 过大剂量神经节从兴奋转入抑制。2）激动N2胆碱受体：骨骼肌收缩。大剂量肌肉弥漫性兴奋，肌肉痉挛。 v 3中枢作用 v 不易通过血脑脊液屏障，全身给药无明显中枢作用。M胆碱受体激动药 毛果芸香碱v【 药理作用 】 直接激动M胆碱受体， 对眼和腺体的作用最明显。 1眼：缩瞳 降低眼内压 调节痉挛2腺体：分泌，以汗腺和唾液腺最明显。 较大剂量发生。 【临床应用】v 滴眼：应紧压内眦以防吸收。v 1、青光眼：闭角型青光眼首选。 v 2、虹膜炎 与扩瞳药交替使用， 防止虹膜与晶状体粘连。 3全身给药：阿托品等抗胆碱药中毒的解救。第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药v 掌握与熟悉 1.新斯的明的作用特点及临床应用。 2.有机磷酸酯中毒的解救。胆碱酯酶（cholinesterase）1.乙酰胆碱酯酶AChE(真性胆碱酯酶): 存在于胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和体内其它组织内的糖蛋白。活性高，1个酶分子1分钟水解6105 分子ACh。 2.假性胆碱酯酶（丁酰胆碱酯酶）: 肝脏合成，对乙酰胆碱的作用较弱，可水解其它胆碱酯类，如琥珀胆碱。 主要存在于血浆、肝、肾、肠及神经胶质细胞中。【抗胆碱酯酶药分类】 AchE为Ach水解必需的酶，抗ChE药与它结合并使之失活，导致Ach在突触间隙大量蓄积产生拟胆碱作用。根据结合后复合物水解的难易程度，分为： 1.易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明等 2.难逆性抗胆碱酯酶药： 有机磷酸酯类药易逆性抗胆碱酯酶药v 以新斯的明为代表, 无中枢作用, 用于重症肌无力等v 以毒扁豆碱为代表, 有中枢作用, 滴眼治疗青光眼新斯的明(neostigmine) 为人工合的季铵类化合物，可抑制AChE活性而发挥完全拟胆碱作用. 【体内过程】v 口服吸收差，临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。v 不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。v 可被血中酯酶水解失活。 【药理作用特点】1.对骨骼肌作用最强；2.对胃肠、膀胱作用次之；3.对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用较弱。为什么对骨骼肌的作用最强？1. 抑制AchE使Ach增加，产生M和N样作用。 2. 直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体3. 促进运动神经末梢释放Ach。【临床应用】1.重症肌无力：多口服，紧急情况注射给药。2.术后肠胀气, 尿潴留。3.竞争性神经肌肉阻滞药过量时的解毒。4.阵发性室上性心动过速。【不良反应】过量可产生M及N样作用。【禁忌症 】机械性肠梗阻, 尿路阻塞, 支气管哮喘。毒扁豆碱(physostigmine) 从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成。【特点】 1.叔胺类，脂溶性高,口服易吸收,易透过血脑屏障及角膜。2.对眼部作用比匹鲁卡品强且持久。【作用机制】抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。【临床应用】 各种青光眼：起效快，作用强，但刺激性也较强，患者不易耐受，可用毛果芸香碱维持疗效。【问题讨论】欲进行白内障手术患者，小剂量利多卡因球后麻醉，以麻痹睫状神经及眼球运动神经，麻醉后应用毛果芸香碱滴眼，降低眼内压。此病例中，可否应用毒扁豆碱降低眼内压？为什么？难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类.杀虫剂：DDVP（敌敌畏）、乐果、敌百虫等.战争毒气：Sarin, Tabun 等有机磷酸酯类的毒理 有机磷酸酯类为“不可逆性” ChE抑制剂； 与ChE牢固结合并使之失活； 导致Ach在突触间隙大量蓄积,产生拟胆碱作用； 如不及时抢救,酶发生“老化”。“老化”是磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂，生成更稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶。此时即使用AchE复活药,也不能恢复酶的活性,必须等待新生的AchE出现,才可水解Ach,此过程可能需要几周的时间. 胆碱酯酶老化（aging）: 必须等待新生胆碱酯酶解救原则：一旦中毒，尽快！持续抢救！ 【有机磷酸酯类中毒 】慢性中毒 v 多发生于长期接触农药的人员v 血中AChE活性持续明显下降；v 临床表现：神经衰弱、腹胀、多汗；偶见肌束颤动及瞳孔缩小加强劳动防护及安全知识教育等.【M样症状】瞳孔缩小,视物模糊流涎,大汗,呼吸困难恶心,呕吐,腹痛,大小便失禁心率减慢及血压下降。【N样症状】上述症状多数加重但心率加快,血压升高 并有肌束颤动,无力,甚至呼吸肌麻痹【中枢症状】先兴奋、不安，惊厥后抑制，意识模糊，反射消失，昏迷可因呼吸麻痹死亡.【急性有机磷中毒诊治】一般处理: 清除毒物+支持疗法特效治疗: 阿托品, 解磷定【一般处理原则】1. 脱离现场；2.温水及肥皂水清洗皮肤（忌用热水）。3.口服中毒者用微温的1%盐水、2%碳酸氢钠溶液（敌百虫忌用）或1：5000高锰酸钾溶液（对硫磷忌用）反复洗胃，直至洗清为止。然后再给硫酸镁导泻。 4. 眼部染毒者，可用2%碳酸氢钠或0.9%盐水冲洗。【特效治疗】1、阿托品:早期、反复、足量达到阿托品化。2、及早加用胆碱酯酶复活药,反复用药；胆碱酯酶复活药（cholinesterase reactivators）作用：使受抑的胆碱酯酶恢复活性；应用：解救有机磷酸酯类中毒；代表药物：碘解磷定（派姆，PAM） 氯磷定（PAM-Cl） 【 解毒机制】含肟基(Oxime), 对磷原子等有极强的亲和力, 可:v 使未老化的磷酰化ChE复活；v 还可与游离的有机磷酸酯类直接结合成无毒复合物。【解毒疗效】N样症状中枢症状 M样症状碘解磷定：对硫磷、内吸磷 敌敌畏,敌百虫 乐果【解毒原则】1.早期用药：防止“老化”2.联合用药：阿托品：主要对抗M样症状-对症治疗；解磷定：可对抗N样及中枢症状-对因治疗v 可使疗效提高几十倍甚至数百倍.v 是临床最常用的解救方法. 3.足量用药：“阿托品化” 瞳孔开大，颜面潮红，心率加快，皮肤干燥，肺湿罗音较少或消失，意识障碍减轻或苏醒。（大、红、快、干、净） N样症状消失，AChE活性恢复。 4.重复用药：中、重度中毒需重复给药。第八章 第九章 胆碱受体阻断药 抗胆碱药包括: 1、 M胆碱受体阻断药 阿托品类生物碱及其合成代用品. 2、 N胆碱受体阻断药 神经节阻滞药 骨骼肌松弛药 【掌握与熟悉】 1.阿托品的药理作用,临床应用与不良应。 2.山莨菪碱、东莨菪碱的特点【了解】 1.其他药物-M 胆碱受体阻断药 特异性的与节后M受体结合，妨碍ACh或M受体激动药与M受体结合，产生与ACh或M受体激动药相反的作用。分为天然形成的生物碱、天然生物碱的半合成衍生物、合成生物碱。 M胆碱受体阻断药: 阿托品和阿托品类生物碱 （山莨菪碱和东莨菪碱） 阿托品合成代用品（654-2、后马托品等） M1胆碱受体阻断药: 哌仑西平 阿托品 Atropine从茄科植物中提取，为消旋莨菪碱。现已人工合成。【体内过程】 口服吸收快，达血药峰浓度需1h，t1/2为2-4h，作用维持为34h。吸收后分布于全身组织，可透过胎盘屏障及血脑屏障，也可经黏膜吸收。以原形或代谢产物经尿排泄。滴眼后排泄减慢达72h【药理作用】v 对M受体的阻断有高选择性；对M1M5均阻滞 v 大剂量也可阻滞N受体。阿托品的药理作用和顺序组织或系统药理作用腺体分泌减少眼瞳孔扩大 调节麻痹心血管心率加快胃肠道和膀胱平滑肌兴奋性 舒张中枢神经系统兴奋【阿托品的药理作用】1、抑制腺体分泌2、对眼的作用： 扩瞳、升高眼内压、调节麻痹3、松弛内脏平滑肌： 尤对过度活动或痉挛的作用更显著。4、作用于心脏： 增加心率，加快传导（较大剂量，阻断窦房结的M2受体，解除迷走神经对心脏的抑制，使心率加快）5、血管与血压： 治疗量无明显影响，（多数血管缺乏胆碱能神经支配 ，血压无明显影响。 大剂量引起皮肤血管扩张潮红温热。 尤其对于痉挛小血管，机制未明。 6、作用于中枢神经系统： 较大剂量兴奋中枢神经系统，随剂增加而增强。严重可由兴奋转入抑制。【临床应用】-阿托品1、解除平滑肌痉挛 2、抑制腺体分泌（麻醉前用药、严重的盗汗和流涎症）3、眼科应用 眼底检查、验光配镜、虹膜睫状体炎4、抗缓慢性心律失常5、抗休克6、有机磷酸中毒的解救【禁忌症】-阿托品v 青光眼、前列腺肥大禁用；v 心肌梗死、心动过速、高热慎用。阿托品对腺体的作用（抑制腺体分泌）腺体药物作用表现唾液腺最敏感，0.5mg就引起口干汗腺最敏感，0.5mg就可致皮肤干燥泪腺分泌明显减少，眼干呼吸道腺体分泌明显减少胃腺较大剂量时减少胃液分泌阿托品对非血管平滑肌的作用（松弛内脏平滑肌，尤对过度活动或痉挛的作用更显著）平滑肌类型阿托品的作用表现胃肠道抑制其强烈痉挛，降低蠕动的频率和幅度，缓解胃肠绞痛胃肠括约肌取决于其机能状态，痉挛时见松弛作用膀胱逼尿肌有解痉作用胆管、输尿管、支气管解痉作用较弱子宫平滑肌对其影响较小阿托品对中枢神经系统的作用阿托品剂量CNS兴奋及表现1-2mg轻度兴奋延脑和大脑2-5mg兴奋加强，出现焦虑不安、多言、谵妄10mg以上常致幻觉、定向障碍、运动失调、惊觉临床应用中：1.解除平滑肌痉挛 ：用于各种内脏绞痛。胃肠绞痛及膀胱刺激症疗效较好； 也可用于遗尿； 胆绞痛和肾绞痛疗效差，宜加用镇痛药4.抗缓慢型心律失常v 迷走神经过度兴奋所致的窦性心动过缓、窦房传导阻滞、房室传导阻滞。但对器质性房室传导阻滞无效。v 心梗要慎用，因心率，心肌缺血。5.抗休克 用于感染中毒性休克，如爆发型流行 性脑脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺 炎等所致休克。（高热与心率过快者禁用） 【不良反应】课本P0.5mg轻度口干和乏汗【中毒和解救】 因误食过量的、含莨菪碱的植物，如颠茄果、曼陀罗果、洋金花等，可因中毒程度依次出现上述中毒症状。 解救：1.对症治疗：洗胃、导泻。2.解毒药物：新斯的明、毒扁豆碱、毛果芸香碱等。 明显中枢兴奋可应用地西泮。【东莨菪碱】特点：v 1.中枢抑制作用强：v 抑制腺体分泌作用强：用于麻醉前给药2. 抗晕止吐用于晕动病v 3.中枢抗胆碱作用用于帕金森病外周作用 : 抑制腺体分泌比阿托品强， 扩瞳、调节麻痹 、心血管的作用较弱，但起效快、消失快。 中枢抑制原理未明。 阻滞大脑皮质与脑干网状结构起兴奋作用的M1胆碱受体，阻滞中枢受体， 影响5羟色胺的活性。【山莨菪碱】特点：v 解除小血管痉挛（选择性高），改善微循环，增加组织的血液灌注量。 v 对抗Ach所致的平滑肌痉挛和心血管抑制作用，与阿托品相似而稍弱；扩瞳和抑制唾液分泌仅为阿托品的120110 ，中枢作用很弱 临床应用：v 1 感染中毒性休克 v 2 内脏平滑肌绞痛 思考题v 简述毛果芸香碱对眼的作用及临床应用？v 简述新斯的明的临床应用？v 如何解救急性有机磷酸酯中毒？v 简述阿托品的药理作用及临床应用？v 比较山莨菪碱与东莨菪碱的作用特点和主要用途。第十章 肾上腺素受体激动药（拟肾上腺素类药物、拟交感胺类药物）掌握与熟悉：1.肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、酚妥拉明、普萘洛尔等药物的药理作用及临床应用。 2.多巴胺的药理作用特点及应用。了解：其他药物肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素和多巴胺等形成儿茶酚，故称儿茶酚胺类（catecholamines）。【药物分类】根据对不同肾上腺素受体的选择性，肾上腺素受体激动药可分为： （一）受体激动药 如去甲肾上腺素 （二）、受体激动药 如肾上腺素和麻黄碱 （三）受体激动药 可进一步分为： 1.1、2受体激动药 如异丙肾上腺素 2.1受体激动药 如多巴酚丁胺 3.2受体激动药 如沙丁胺醇去甲肾上腺素1 【给药方法】：只宜静脉滴注法给药，为什麽？口服收缩胃粘膜，在碱性肠液易分解。 皮下和肌肉注射收缩血管，吸收缓慢， 发生组织坏死。 静脉推注，引起BP急剧升高，心律紊乱。2.排泄：主要经肾排泄【药理作用与机制】作用机制：v 对a1、a2受体具有强大的激动作用；v 对b1受体激动作用较弱；v 对b2受体无作用。药理作用：1、 血管激动血管a1受体，使血管收缩，特别是小动脉和小静脉。但可使冠状血管舒张，血流量增加（血管收缩强度顺序是：皮肤、粘膜血管 肾脏血管肠系膜、脑、肝血管 骨骼肌血管 ）冠脉舒张，血流量增加的原因：（1） 心脏兴奋，心肌代谢产物腺苷增加，腺苷具有很强的冠状血管舒张作用（2） 血压升高，提高了冠脉灌注压力2、 心脏NA主要激动心脏1受体，提高心肌的兴奋性，但对心脏的兴奋效应比肾上腺素（AD)为弱， -加强心肌收缩力、加速心率和加快传导。 在整体，由于血压升高反射性兴奋迷走神经反而使心率减慢，心输出量不变或下降。 剂量过大、静脉注射过快时，自律性增加，可引起心律失常，但较AD为少见。3、 血压NA有较强的升压作用，小剂量可使心脏兴奋，心肌收缩力加大 ，升高收缩压；舒张压升高较弱，脉压略加大，较大剂量时，血管强烈收缩，引起外周阻力明显增加，收缩压及舒张压均升高，脉压变小。【临床应用】（1）药物中毒引起的低血压，例：氯丙嗪、酚妥拉明等。（2）上消化道出血：本药（13 mg）稀释口服，可使食道和胃内血管收缩产生局部止血作用。（3） 休克：仅限于早期，由于小动脉扩张、外周阻力降低所致的血压下降，如神经源性休克以及过敏性休克时的低血压。【不良反应与注意事项】v 1. 静脉滴注时间过长，浓度过高或药液漏出血管外，可引起局部缺血坏死。 防治：更换滴注部位、毛巾热敷或酚妥拉明皮下浸润注射。v 2. 急性肾功能衰竭：如剂量过大或滴注时间过长可使肾脏血管剧烈收缩，引起少尿、无尿和肾实质损伤。 解救：减量或停用、甘露醇脱水利尿v 3. 停药后血压下降。防治：逐渐减量。 【禁忌症】本药禁用于高血压、动脉硬化症、器质性心脏病、无尿患者以及孕妇。间羟胺：n 为 a1、a2肾上腺素受体激动药，弱的心脏1受体激动作用。n 主要作用是收缩血管、升高血压，升压作用比NA弱、缓慢而持久（不易被MAO破坏）。n 临床代替NA用于休克早期或其它低血压状态。肾上腺素【体内过程】1、 口服吸收很少，肌肉注射吸收比较快2、 排泄 主要经过肾脏排泄。【药理作用与机制】-激动、受体1.心脏 AD激动心脏l受体从而加强心肌收缩力、加速心率和加快传导，提高心肌的兴奋性，心脏搏出量和心排出量 +舒张冠脉血管 =改善心肌供血。剂量大或静脉注射过快时，可出现心律失常，甚至心室颤动Iso。2、血管 a、 对小动脉及毛细血管前括约肌静脉及大动脉 b、受受体密度影响。v 激动a1受体，皮肤、粘膜肾血管、肠系膜肺、 脑血管收缩。v 激动b2受体，骨骼肌和肝血管扩张。 激动b2受体v 冠状血管扩张 腺苷作用 血压升高，提高灌注压3、 血压BPv 治疗量：（双向反应） 1 使心肌收缩力增强，收缩压 1皮肤粘膜血管收缩，舒张压2舒张骨骼肌血管 ，舒张压整体表现为脉压升高 有利于血液对各组织器官的灌注。 v 大剂量：除强烈兴奋心脏外，还可使血管平滑肌强烈收缩，使外周阻力显著增高，收缩压和舒张压均升高。而后出现微弱的降压反应。4平滑肌 对支气管的舒张作用强大，改善支气管的炎症。激动支气管平滑肌的2受体，舒张支气管平滑肌，作用于支气管黏膜层和黏膜下层肥大细胞的2受体，抑制肥大细胞释放过敏物质，如组织胺和其他变态物质。收缩支气管粘膜血管(1受体)，从而消除哮喘时黏膜水肿和渗出，降低毛细血管的通透性。 也对胃肠道平滑肌、子宫平滑肌起作用。5代谢 AD可促进肝糖原分解，血糖升高。其升高血糖作用是通过激动肝脏的2和a受体而产生。 AD尚促进脂肪分解，使血中游离脂肪酸增加，这可能是由于甘油三酯酶的激活，使甘油三酯分解为游离脂肪酸和甘油。一般认为上述作用是通过激动脂肪细胞的3受体而产生。 6中枢神经系统 不易透过血脑屏障 大剂量时可出现中枢兴奋症状，如呕吐、激动、肌强直，甚至惊厥等。 【临床应用】1. 心脏骤停2.过敏性疾病 （1）过敏性休克（2）支气管哮喘（3）血管神经性水肿及血清病3.与局麻药配伍延缓局麻药的吸收，延长局麻药的麻醉时间4.局部止血5.治疗青光眼1. 心脏骤停 用于溺水、麻醉和手术过程中的意外，药物中毒、传染病和心脏传导阻滞等所致的心脏骤停。但同时必须进行有效的人工呼吸和心脏按压、纠正酸中毒等。 对电击所致的心脏骤停也可用肾上腺素配合心脏除颤器或利多卡因等。2.过敏性疾病 （1）过敏性休克 本品是抢救药物（如青霉素、链霉素、普鲁卡因等）或异性蛋白（免疫血清等）引起的过敏性休克首选药。（2）支气管哮喘（3）血管神经性水肿及血清病 3.与局麻药配伍v 肾上腺素加入局麻药注射液中，利用其收缩血管的作用可延缓局麻药的吸收，减少吸收中毒的可能性，同时又可延长局麻药的麻醉时【不良反应与注意事项】 心悸、不安、面色苍白、头痛、震颤等。 剂量大或注射过快，可致心律失常或血压骤升。 禁用于器质性心脏病、高血压、冠状动脉病变、甲状腺功能亢进、糖尿病患者患者。多巴胺口服易失效，静脉滴注给药【药理作用与机制】多巴胺主要激动、和外周的DA受体，并促进神经末梢释放NA（去甲肾上腺素）u 小：D1受体 (分布于肾、肠系膜、脑和冠状血管)u 中：激动b1受体u 大：激动a受体1. 血管：v 低剂量：主要激动血管的D1受体，而产生血管舒张效应，特别表现在肾脏、肠系膜和冠状血管床。v 高剂量： 激动a受体，血管收缩2. 心脏： 激动心脏1受体 心肌收缩力和心输出量都增加 3. 血压：-低剂量：心输出量增加，肾和肠系膜动脉阻力下降收缩压增加，舒张压不变，脉压增大 -高剂量：血管收缩，外周阻力上升，血压升高。4 肾脏：z 激动肾脏D1受体（低剂量），肾血管舒张，增加肾血流量、肾小球滤过率；同时具有排Na+利尿作用。 故适用于低心排出量伴肾功能损害性疾病如心源性低血容量休克。z 高浓度或更大剂量时则激动a1受体使血管收缩、肾血流量和尿量减少。【临床应用】（小剂量、控制好）1. 主要用于抗休克（感染性、心源性、出血性），对于伴有心收缩力减弱及尿量减少者较为适宜，治疗时应注意补充血容量及纠正酸中毒。2. 与利尿药合用治疗急性肾功能衰竭；治疗充血性心力衰竭。【不良反应与注意事项】 偶见恶心、呕吐。 如剂量过大或滴注过快可出现心动过速、心律失常和肾血管收缩引起的肾功能下降等。 一旦发生，应减慢滴注速度或停药，反应可消失。必要时可用酚妥拉明拮抗。异丙肾上腺素（Isoprenaline）【体内过程】舌下给药气雾吸入给药【药理作用与机制】 受体激动药 对1、2受体激动作用强， 对a受体几无作用。1 心脏 具有典型的1受体激动作用 表现为正性肌力作用、正性频率作用和传导加速等。 可使心排出量增加，收缩期和舒张期缩短。 与AD比较，异丙肾上腺素加速心率和加速传导的作用较强。 对心脏正位起搏点有显著兴奋作用，可引起心律失常，但较少致室颤。 2血管和血压 激动2受体而舒张血管，主要是舒张骨骼肌血管，对肾血管和肠系膜血管的舒张作用较弱。也能扩张冠脉。y 静滴(210g/min):由于心脏兴奋和血管舒张，故收缩压升高而舒张压略降，脉压增大。 y 扩张冠状动脉，增加冠脉流量（大剂量除外）。 y 剂量过大，回心血量减少，收缩压、舒张压下降。舒张压明显下降，冠脉流量下降。3.支气管平滑肌v 激动2受体，舒张支气管平滑肌，特别是处于紧张状态的支气管平滑肌AD。v 激动支气管肥大细胞2受体 抑制过敏介质释放（组胺等）；v 但不能收缩支气管粘膜血管，消除水肿作用与肾上腺素相比弱。v 久用可产生耐受性，可能与受体下调有关。4、 其他v 异丙肾上腺素促进糖原分解及游离脂肪酸的释放，组织耗氧量增加，升血糖作用较肾上腺素弱。v 不易透过血脑屏障，中枢兴奋作用微弱。过量时引起呕吐、激动、不安等。【临床应用】 1支气管哮喘急性发作 舌下或气雾给药。（心悸、耐受性） 2房室传导阻滞 治疗、度房室传导阻滞，舌下或静脉滴注给药。3 心脏骤停： 适用于心室节律缓慢、高度房 室传导阻滞、窦房功能衰竭，与NE和间羟胺合用作心室内注射。4 感染性休克 目前临床已少用。【不良反应与注意事项】 常见不良反应有心悸、头痛、皮肤潮红等， 过量可致心律失常甚至室颤。 禁用于冠心病、心肌炎、甲状腺功能亢进者。【多巴酚丁胺】主要激动1受体，加强心收缩力、增加心输出量。临床用于心力衰竭和抗休克禁用于心房颤动者（因能增加房室传导速度）【2受体激动药】使支气管平滑肌和骨骼肌血管平滑肌松弛 与异丙肾上腺素比较，本类药物具有强大的解除支气管平滑肌痉挛作用，而无明显的心脏兴奋作用。 常用的药物有：沙丁胺醇、特布他林、克仑特罗、奥西那林、沙美特罗等，临床主要用于治疗支气管哮喘。 【思考题】v 1.简述肾上腺素的临床应用？v 2.比较去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素 对血压的影响。v 3.青霉素引起最严重的不良反应是什么？首选何药治疗？为什么？v 4.简述异丙肾上腺素的临床应用。第十一章 肾上腺素受体阻断药v 掌握酚妥拉明的药理作用、临床应用。v 掌握受体阻断药药理作用、临床应用、不良反应及禁忌症。v 了解其他药物肾上腺素受体阻断药 （adrenoceptor blocking drugs）v 与肾上腺素受体结合，不产生激动效应，却妨碍NE及拟肾上腺素药与受体结合，产生相反效应。v 对于整体动物，其阻断作用强度取决于机体的去甲肾上腺素能神经张力。v 按对和受体选择性的不同，分为肾上腺素受体阻断药（受体阻断药）和肾上腺素受体阻断药（受体阻断药）及、受体阻断药三大类。v 受体阻断药与肾上腺素合用时，将肾上腺素的升压作用翻转为降压，这个现象称为“肾上腺素作用的翻转”（adrenaline reversal）。肾上腺素受体阻断药分类： 1 非选择性肾上腺素受体阻断药短效类-酚妥拉明（phentolamine）长效类-酚苄明 2 选择性1肾上腺素受体阻断药 哌唑嗪（prazosin）3 选择性2肾上腺素受体阻断药 育亨宾 （yohimibine）酚妥拉明短效a受体阻断药属于竞争性a受体阻断药。【体内过程】v 口服生物利用度低，仅为注射给药的20%。口服后30分钟血药浓度达峰值，作用维持约36小时；肌内注射作用维持3045分钟。大多以无活性的代谢物从尿中排泄。【药理作用】1 血管扩张，血压下降 2.心脏兴奋：3.具有拟胆碱和组胺样作用 具体如下：1 血管扩张，血压下降 v 阻断a1受体 v 直接舒张血管平滑肌 静脉和小静脉扩张明显，小动脉舒张使肺动脉压下降。2.心脏兴奋： BP下降反射性兴奋交感N兴奋心脏1受体 阻断突触前膜2受体NA释放增多兴奋心脏1受体v 有时可致心律失常3 具有拟胆碱和组胺样作用 胃肠道平滑肌张力增加、胃酸分泌增加 皮肤潮红【临床应用】1、 外周血管痉挛性疾病（雷诺综合征）2、 静脉滴注NA外漏 3、 抗休克：感染性、心源性、神经源性休克。4、 充血性心力衰竭及急性心梗5、 嗜铬细胞瘤6、 药物引起的高血压 如肾上腺素等7、 其他：诊断和治疗阳痿详细如下：1 外周血管痉挛性疾病如肢端动脉痉挛性病(雷诺氏病)、手足发绀和血栓闭塞性脉管炎、冻伤后遗症。2 静脉滴注NA外漏 酚妥拉明510mg+10ml生理盐水浸润注射3 抗休克：感染性、心源性、神经源性休克。v 扩张血管，降低外周阻力，增加血液灌注，改善微循环；v 降低肺循环阻力，防止肺水肿发生；v 兴奋心脏，增加心输出量； v 注意用药前必需补足血容量。v Phen(25mg)+NE(12mg)+500mlNS静滴4. 充血性心力衰竭及急性心梗v 机制：扩张血管，降低外周阻力及心脏后负荷，心输出量增加，降低肺动脉压，减轻肺气肿。5 嗜铬细胞瘤v 嗜铬细胞瘤所引起的高血压及高血压危象 v 嗜铬细胞瘤的诊断：酚妥拉明可使血压下降(危险,易引起血栓)6. 药物引起的高血压 如肾上腺素等7. 其他：诊断和治疗阳痿【不良反应与注意事项】v 大剂量酚妥拉明可引起体位性低血压，注射给药可产生心动过速、心律失常和诱发或加剧心绞痛。v 冠心病、胃炎和胃十二指肠溃疡病人慎用。【妥拉唑林】短效a受体阻断药，对受体阻断作用与酚妥拉明相似，但较弱。主要用于血管痉挛性疾病的治疗长效类a受体阻断药酚苄明主要用于血管痉挛性疾病的治疗【a1受体阻断药】临床常用哌唑嗪、特拉唑嗪及多沙唑嗪等主要用于高血压病和顽固性心功能不全、良性前列腺增生的治疗 受体阻断药v 受体阻断药能与去甲肾上腺素能神经递质或肾上腺素受体激动药竞争受体从而拮抗其型拟肾上腺素的作用。v 它们与激动剂呈典型的竞争性拮抗。 【分类】 根据对受体的选择性，药物可分为：1.1、2受体阻断药 如普萘洛尔。2.选择性1受体阻断药 如阿替洛尔。P92图【药理作用与机制】1受体阻断作用:（1）心血管系统心脏：v 阻断心脏1受体，使心率减慢，心收缩力降低，心排出量降低，心肌耗氧量下降。 作用强度和机体交感神经张力有关 v 降低窦性节律，延缓心房和房室结的传导，延长房室结有效不应期。血管与血压：v 短期应用血管2受体的阻断 、 代偿性交感反射 ，使得血管收缩外周阻力增加、器官血流量减少、血压变化不明显。v 长期应用外周阻力恢复至原来水平、心输出量减少 ，致使血压降低。受体阻断药对正常人血压影响不明显，而对高血压患者具有降压作用，用于治疗高血压病，疗效可靠，但其降压机制复杂，可能涉及药物对多系统受体阻断的结果。（2）支气管平滑肌：v 受体阻断药使支气管平滑肌收缩而增加呼吸道阻力。v 作用较弱，对正常人影响较小v 在支气管哮喘患者，有时可诱发或加重哮喘的急性发作。（3）代谢：v 脂肪代谢：受体阻断药可减少游离脂肪酸自脂肪组织的释放。v 糖代谢：普萘洛尔不影响正常人的血糖水平，也不影响胰岛素的降低血糖作用，但能延缓用胰岛素后血糖水平的恢复，掩盖低血糖症状。v 能控制甲亢的高代谢症状。（4）肾素：v 1受体阻断药能减少交感神经兴奋所致肾素的释放v 其作用部位可能在肾小球球旁细胞的受体上（1受体）。v 是降压机制之一。 2内在拟交感活性 （ISA)v 有些受体阻断药在与受体结合时，除阻断作用外，会产生一定程度的受体激动效应，即ISA。 具有ISA的受体阻断药的特点有：v 对心脏抑制作用和对支气管平滑肌收缩作用较弱；3膜稳定作用 ：v 抑制细胞膜对离子的通透性，使细胞膜稳定而不易去极化。v 具有局麻药（神经细胞）及奎尼丁样作用（心肌细胞）。 4.其他 阻断睫状肌受体，减少房水生成，降低眼内压【临床应用】1.心律失常：室上性心动过速2.心绞痛和心肌梗死 3.高血压：抑制心脏，减少肾素分泌，减少神经末梢释放，降低交感4. 充血性心力衰竭：在心肌状况严重恶化之前早期应用。用于扩张型心肌病心衰。5.其他 u 噻吗洛尔减少房水形成，降低眼内压，用于治疗原发性开角型青光眼。 u 普萘洛尔治疗甲状腺功能亢进等。【不良反应与注意事项】 常见不良反应有恶心、呕吐、轻度腹泻等消化道症状，偶见过敏性皮疹和血小板减少等，应用不当，可引起下列较严重的不良反应。 1抑制心脏功能：阻断心脏的1受体使心功能抑制，引起心功能不全，房室传导阻滞或停博。 外周血管收缩和痉挛：阻断血管平滑肌上的2受体引起四肢发冷，皮肤苍白发绀、双足剧痛甚至脚趾溃烂，坏死。2诱发或加重支气管哮喘：阻断支气管平滑肌上的2受体使支气管收缩。选择性1受体阻断药美托洛尔及具有ISA的吲哚洛尔对支气管收缩作用弱。 3反跳现象：长期应用受体阻断药突然停药后，常使原来的病症加重，如血压上升，严重心律失常甚至急性心肌梗死或猝死称为停药反跳（rebound），由于长期用药后，受体数目上调，对内源性儿茶酚胺敏感性增高的结果，所以应逐渐减量停药。【禁忌症】严重心功能不全、窦性心动过缓、重度房室传导阻滞和支气管哮喘禁用。普萘洛尔（心得安）b1、b2受体阻断药（一）口服吸收完全，但首关效应明显，生物利用度低，易