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Entresto(sacubitril和缬沙坦valsartan)使用说明书2015年第一版批准日期：2015年7月7日；公司：Novartis Pharmaceuticals CorporationFDA的药品评价和研究中心心血管和肾病产品部主任说：“心力衰竭是成年死亡和残疾主要原因，”“治疗可帮助有心衰人们活得更长和享受更积极的生命。” 优先审评和快速通道指定/drugsatfda_docs/label/2015/207620Orig1s000lbl.pdf处方资料重点这些重点不包括安全和有效使用ENTRESTO所需所有资料。请参阅ENTRESTO完整处方资料。ENTRESTO(sacubitril和缬沙坦valsartan)片，为口服使用美国初次批准：2015适应证和用途ENTRESTO是sacubitril，一种脑啡肽酶neprilysin抑制剂，和缬沙坦，一种血管紧张素II受体阻断剂组合复方，适用于在有慢性心力衰竭(NYHA类别II-IV)患者中减低对心力衰竭心血管死亡和住院的风险和减少射血分数。(1.1)ENTRESTO是通常与其他心力衰竭治疗结合，代替一种ACE抑制剂或其他血管紧张素II受体阻断剂ARB。(1.1)剂量和给药方法 ENTRESTO的推荐起始剂量是49/51 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次。当患者耐受，2至4周后加倍ENTRESTO剂量至目标维持剂量97/103 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次。(2.1) 对以下患者减低起始剂量至24/26 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次：患者当前未服用一种血管紧张素-转化酶抑制剂(ACEi)或一种血管紧张素II受体阻断剂(ARB)或以前用低剂量这些药物(2.2)有严重肾受损患者(2.3)有中度肝受损患者(2.4)当被患者耐受时，每2至4周加倍ENTRESTO的剂量至目标维持剂量97/103 mg(sacubitril/缬沙坦)每天2次。(2.2，2.3，2.4)剂型和规格膜-包衣片(sacubitril/缬沙坦)：24/26 mg; 49/51 mg; 97/103 mg(3)禁忌证对任何组分超敏性。(4)与以前ACE抑制剂或血管紧张素II受体阻断剂ARB治疗相关的血管水肿病史。(4)与ACE抑制剂同时使用。(4，7.1)在有糖尿病患者中同时使用与阿利吉仑aliskiren。(4，7.1)警告和注意事项 观察对血管水肿和低血压的体征和症状。(5.2，5.3)在易感患者中监视肾功能和钾。(5.4，5.5)不良反应发生 5%不良反应是低血压，高钾血症，咳嗽，眩晕，和肾衰竭。(6.1)报告怀疑不良反应，联系Novartis制药公司电话1-888-669-6682或FDA电话1-800-FDA-1088或/medwatch.药物相互作用肾素-血管紧张素系统的双重阻断：不要与一种ACEi使用，在患者有糖尿病不要与阿利吉仑使用，和避免与一种血管紧张素II受体阻断剂ARB使用。(4，7.1) 保钾利尿剂：可能导致血清钾增加。(7.2) NSAIDs：可能导致肾受损的风险增加。(7.3)锂：增加锂毒性的风险。(7.4)在特殊人群中使用 哺乳：应终止哺乳喂养或药物。(8.2) 严重肝受损：建议不使用。(2.4，8.6)完整处方资料1 适应证和用途1.1 心力衰竭ENTRESTO适用于对有慢性心力衰竭(NYHA类别II-IV)患者心力衰竭减低心血管死亡及住院的风险和减低射血分数。ENTRESTO通常与其他心力衰竭治疗结合，替代一种ACE抑制剂或其他ARB。2 剂量和给药方法2.1 给药ENTRESTO是禁忌与一种血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂同时使用。如从一种ACE抑制剂转换至ENTRESTO允许这两种药物给药间一个36小时冲洗期见禁忌证(4)和药物相互作用(7.1)。ENTRESTO的推荐起始剂量是49/51 mg每天2次。当2至4周后患者耐受时加倍ENTRESTO剂量至目标维持剂量97/103 mg每天2次。2.2 对没有用一种ACE抑制剂或ARB或以前用这些药物低剂量患者剂量调整对当前没有用一种ACE抑制剂或一种血管紧张素II受体阻断剂(ARB)和对患者以前用这些药物低剂量患者建议24/26 mg每天2次的起始剂量。当患者耐受时每2至4周加倍ENTRESTO剂量至目标维持剂量97/103 mg每天2次。2.3 对严重肾受损剂量调整建议对有严重肾受损(eGFR 20%。血清肌酐在依那普利磨合期观察到1.4%患者中血清肌酐增加50%和在ENTRESTO磨合期中有2.2%患者。双盲期时，ENTRESTO-和依那普利-治疗患者均有约16%患者有血清肌酐增加 50%。血清钾在依那普利和ENTRESTO磨合期都观察到约4%患者的钾浓度5.5 mEq/L。在双盲期时，ENTRESTO-和依那普利治疗两者均有约16%患者钾浓度5.5 mEq/L。7 药物相互作用7.1 肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统Renin-Angiotensin-Aldosterone系统的双重阻断禁忌ENTRESTO与一种ACE抑制剂同时使用因为增加血管水肿的风险见禁忌证(4)。避免ENTRESTO与一个ARB使用，因为ENTRESTO含血管紧张素II受体阻断剂缬沙坦。在有糖尿病患者中禁忌ENTRESTO与阿利吉仑的同时使用见禁忌证(4)。在有肾受损(eGFR 60 mL/min/1.73 m)患者避免使用阿利吉仑。7.2 保钾利尿剂如同用阻断血管紧张素II或其作用其他药物，保钾利尿剂的同时使用(如, 螺甾内酯spironolactone，氨苯蝶啶triamterene，阿米洛利amiloride)，钾补充剂，或含钾盐替代品可能导致血清钾增高见警告和注意事项(5.5).7.3 非甾体抗炎药物(NSAIDs)包括选择性环氧化酶-2抑制剂(COX-2抑制剂)在老年患者中，容积耗竭(包括那些用利尿药治疗)，或有损害肾功能，NSAIDs的同时使用，包括COX-2抑制剂，用ENTRESTO可能导致肾功能恶化，包括可能急性肾衰竭。这些作用寻常是可逆的。定期监视肾功能。7.4 锂锂与血管紧张素II受体拮抗剂的同时给药时曾报道血清锂浓度增加和锂毒性。与ENTRESTO同时使用时监视血清锂水平。8 在特殊人群中使用8.1 妊娠风险总结当给予一位妊娠妇女时ENTRESTO可能致胎儿危害。妊娠的第二和低三个三个月时使用作用在肾素-血管紧张素系统药物减低胎儿肾功能和增加胎儿和新生儿患病率和死亡。大多数流行病学研究检查胎儿异常在第一个三个月降压使用暴露后不能区分影响肾素-血管紧张素系统药物和其他抗高血压药物。在动物生殖研究中，在大鼠和兔器官形成期时ENTRESTO治疗导致胚胎-胎儿致死率增加和在兔中致畸胎性。当检测到妊娠，考虑另药治疗和终止ENTRESTO。但是，如对治疗没有适当影响肾素血管紧张素系统替代，和如药物被认为挽救母亲生命，忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。不知道对适应证人群主要出生缺陷和流产的风险的估计背景。在美国一般人群中，在临床上承认妊娠主要出生缺陷和流产的风险的估计背景分别是2-4%和15-20%。临床考虑胎儿/新生儿不良反应在羊水过少妊娠妇女在妊娠的第二和低三个三个月使用药物影响肾素-血管紧张素系统可能导致以下：减低胎儿肾功能导致无尿和肾衰竭，胎儿肺发育不良，骨骼异常，包括颅骨发育不全，低血压，和死亡。进行系列超声检查评估羊膜腔内环境。胎儿测试可能是适当的，根据怀孕周数。患者和医生应被认识到，但是，直至胎儿已持续不可逆地损伤羊水过少可能出现。如观察到羊水过少考虑替代药物治疗。密切观察有在子宫内暴露于ENTRESTO对低血压，少尿，和高钾血症史新生儿。在有子宫内暴露至ENTRESTO病史新生儿，如发生少尿或低血压，支持血压和肾灌流。可能需要交换输血或透析作为逆转低血压和置换肾功能的措施。数据动物数据在大鼠在剂量49 mg sacubitril/51 mg缬沙坦/kg/day( 0.14LBQ657，活性代谢物和在血浆药物浓度时间曲线下面积AUC)基础上最大推荐人用剂量MRHD97/103 mg每天2次缬沙坦1.5-倍和兔在剂量 5 mg sacubitril/5 mg缬沙坦/kg/day(缬沙坦和LBQ657 AUC的基础上MRHD分别4-倍和0.06-倍时，器官形成期时ENTRESTO治疗导致胚胎-胎儿致死率增加。根据一个胎儿脑积水低发生率，伴随母体毒性剂量，被观察到在兔中在ENTRESTO剂量 5 mg sacubitril/5 mg缬沙坦/kg/dayENTRESTO是致畸胎的。ENTRESTO的不良胚胎-胎儿效应是归咎于血管紧张素受体拮抗剂活性。在大鼠中围产期发育研究在sacubitril剂量至750 mg/kg/day(在LBQ657 AUC的基础上MRHD 4.5-倍)和缬沙坦在剂量至600 mg/kg/day(在AUC基础上MRHD 0.86-倍)表明器官形成期，怀孕和哺乳时用ENTRESTO治疗可能影响幼畜发育和生存。8.2 哺乳风险总结没有关于在人乳中存在sacubitril/缬沙坦的资料，对哺乳喂养婴儿影响，或对乳汁生成影响。 Sacubitril/缬沙坦存在大鼠乳汁中。因为在哺乳喂养中婴儿来自sacubitril/缬沙坦暴露对严重不良反应潜能，忠告一位哺乳妇女建议用ENTRESTO治疗时不要哺乳喂养。数据对哺乳大鼠一个14CENTRESTO口服剂量(15 mg sacubitril/15 mg缬沙坦/kg)后，观察到LBQ657的转运至乳汁。一个单次口服给予3 mg/kg14C缬沙坦至哺乳大鼠后，观察到缬沙坦转运至乳汁。8.4 儿童使用尚未确定在儿童患者中安全性和有效性。8.5 老年人使用在老年人(65岁)或非常老年(75岁)患者与总体人群比较未曾观察到相关药代动力学差别见临床药理学(12.3)。8.6 肝受损对有轻度肝受损(Child-Pugh A分类)患者当给予ENTRESTO时无需剂量调整。在有中度肝受损(Child-Pugh B分类)患者推荐起始剂量为24/26 mg每天2次。建议在有严重肝受损(Child-Pugh C分类)患者不使用ENTRESTO，因为在这些患者未进行研究见剂量和给药方法(2.4)，临床药理学(12.3)。8.7 肾受损在有轻度(eGFR 60至90 mL/min/1.73 m2)至中度(eGFR 30至60 mL/min/1.73 m2)肾受损患者无需剂量调整。在有严重肾受损(eGFR 30 mL/min/1.73 m2)患者中推荐起始剂量是24/26 mg每天2次见剂量和给药方法(2.3)，警告和注意事项(5.4)和临床药理学(12.3)。10 药物过量在人受试者用ENTRESTO药物过量可得到数据有限。在健康志愿者中，曾研究一个单剂量 ENTRESTO 583 mg sacubitril/617 mg缬沙坦，和多次剂量437 mg sacubitril/463 mg缬沙坦(14 天)和被很好耐受。低血压是药物过量最可能结果由于ENTRESTO降低血压的作用。应提供对症治疗。因为高蛋白结合ENTRESTO不可能通过血液透析去除。11 一般描述ENTRESTO(sacubitril和缬沙坦valsartan)是一种脑啡肽酶抑制剂和一种血管紧张素II受体阻断剂组合。ENTRESTO含一种sacubitril的阴离子形式和缬沙坦，钠离子，和水分子分别以1:1:3:2.5的摩尔比组成复合物。口服给药后，复合物解离为sacubitril(它被进一步代谢至LBQ657)和缬沙坦。复合物在化学上被描述为 Octadecasodiumhexakis(4-(1S,3R)-1-(1,1-biphenyl-4-ylmethyl)-4-ethoxy-3-methyl-4-oxobutylamino-4-oxobutanoate)hexakis(N-pentanoyl-N-2-(1H-tetrazol-1-id-5-yl)1,1-biphenyl-4-ylmethyl-L-valinate)水(1/15)。它的经验式(半五水合物hemipentahydrate)是C48H55N6O8Na3 2.5 H2O。其分子质量为957.99和其原理结构式为：可得到为口服给药ENTRESTO为薄膜包衣片，含24 mg的sacubitril和26 mg缬沙坦；49 mg的sacubitril和51 mg缬沙坦；和97 mg的sacubitril和103 mg缬沙坦。片无活性成分为微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸镁(植物来源)，滑石，和胶体二氧化硅。薄膜包衣无活性成分为羟丙甲纤维素，二氧化钛(E 171)，聚乙二醇4000，滑石，和氧化铁红(E 172)。对24 mg的sacubitril和26 mg缬沙坦片和97 mg的sacubitril和103 mg缬沙坦片的薄膜包衣还含氧化铁黑(E 172)。对49 mg的sacubitril和51 mg缬沙坦片薄膜包衣含氧化铁黄(E 172)。12 临床药理学12.1 作用机制ENTRESTO含一种脑啡肽酶抑制剂，sacubitril，和一种血管紧张素受体阻断剂，缬沙坦。ENTRESTO抑制脑啡肽酶(中性内肽酶；NEP)通过LBQ657，前药sacubitril的活性代谢物，和通过缬沙坦阻断血管紧张素II类型-1(AT1)受体。ENTRESTO在心力衰竭患者中心血管和肾效应是归咎于被脑啡肽酶降解多肽水平的增加，例如利钠肽被LBQ657，和同时被缬沙坦的血管紧张素II抑制作用。缬沙坦抑制通过血管紧张素II选择性阻断AT1受体效应，和还抑制血管紧张素II-依赖的醛固酮释放。12.2 药效动力学在健康受试者和在有心力衰竭患者中单次和多次剂量给药后评价ENTRESTO的药效动力学 效应，和是与同时脑啡肽酶抑制作用和肾素-血管紧张素系统阻断一致。在一项7-天缬沙坦-对照研究在有减低射血分数(HFrEF)患者中， ENTRESTO的给药与缬沙坦比较导致一个显著非-持续尿钠排泄增加，尿cGMP增加，和血浆MR-proANP和NT-proBNP减低。.在一项在HFrEF患者21-天研究中，ENTRESTO显著增加尿ANP和cGMP和血浆cGMP，和减低血浆NT-proBNP，醛固酮和内皮素-1。ENTRESTO还阻断AT1-受体如证据 evidenced by血浆肾素活性和血浆肾素浓度增加。在PARADIGM-HF试验中，与依那普利比较ENTRESTO减低血浆NTproBNP(不是一种脑啡肽酶底物)和增加血浆BNP(一种脑啡肽酶底物)和尿cGMP。QT延长：在健康男性受试者中一项彻底的QTc临床研究，单剂量ENTRESTO 194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦和583 mg sacubitril/617 mg缬沙坦对心脏复极化无影响。淀粉样蛋白-：脑啡肽酶是涉及从脑和脑脊液(CSF)淀粉样蛋白-(A)清除多种酶之一。健康受试者给予ENTRESTO 194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦每天1次共2周与安慰剂比较在SF中A1-38增加；CSF A1-40或CSF A1-42的浓度没有变化。这个发现的临床相关性不知道见非临床毒理学(13)。血压：在高血压患者中添加一个50 mg单剂量西地那非sildenafil至ENTRESTO在稳态(194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦mg每天1次共5天)与单独给予ENTRESTO比较伴随血压另外减低(5/4 mmHg，收缩/舒张压)。ENTRESTO的共同给药不显著改变静脉硝酸甘油nitroglycerin血压的影响。12.3 药代动力学吸收口服给药后，ENTRESTO解离至sacubitril和缬沙坦。Sacubitril被进一步代谢至LBQ657。分别在0.5小时，2小时，和1.5小时达到Sacubitril，LBQ657，和缬沙坦的血浆峰浓度。Sacubitril的口服绝对生物利用度估算将是 60%。在ENTRESTO中缬沙坦比缬沙坦在其他上市片剂中更生物可利用；在ENTRESTO的26 mg，51 mg，和103 mg缬沙坦是分别等同于在其他上市片剂中的40 mg，80 mg，和160 mg缬沙坦。每天2次ENTRESTO给药后， sacubitril，LBQ657，和缬沙坦在3天中达到的稳态水平。在稳态时，sacubitril和缬沙坦不显著积蓄，而LBQ657积蓄1.6-倍。ENTRESTO与食物给予对对sacubitril，LBQ657，或缬沙坦的全身暴露无临床上显著影响。虽然当ENTRESTO与食物给予对缬沙坦暴露中有减低，这个减低不伴随临床上治疗效应的显著减低。因此ENTRESTO可与食物或无食物给予。分布Sacubitril，LBQ657和缬沙坦是与血浆蛋白高度结合(94%至97%)。根据血浆和CSF暴露的比较，LBQ657跨越血脑屏障至有限程度(0.28%)。缬沙坦和sacubitril的平均表观分布容积分别为75和103 L。代谢Sacubitril被酯酶迅速地转换为LBQ657；LBQ657不进一步代谢至显著程度。缬沙坦是很小地被代谢；只有约20%的剂量作为代谢物被回收。在血浆中曾在低浓度被鉴定为羟基代谢物( 10%)。消除口服给药后， 52%至68%的sacubitril(主要地为LBQ657)和13%的缬沙坦及其代谢物被排泄在尿中；37%至48%的sacubitril(主要地为LBQ657)，和86%的缬沙坦及其代谢物在粪中被排泄。Sacubitril，LBQ657，和缬沙坦从血浆被消除有一个均数消除半衰期(T1/2)分别约为1.4小时，11.5小时，和9.9小时。线性/非线性跨越ENTRESTO剂量范围24 mg sacubitril/26 mg缬沙坦至194 mg sacubitril/206 mg缬沙坦，Sacubitril，LBQ657，和缬沙坦的药代动力学是线性。药物相互作用:共同给药药物对ENTRESTO的影响:因为CYP450酶介导sacubitril和缬沙坦的代谢很小，与药物影响CYP450酶共同给药期望不影响 ENTRESTO的药代动力学。专门药物相互作用研究显示that coadministration of呋塞米furosemide，华法林warfarin，地高辛digoxin，卡维地洛carvedilol，左炔诺孕酮/炔雌醇levonorgestrel/ethinyl estradiol复方，氨氯地平amlodipine，奥美拉唑omeprazole，氢氯噻嗪hydrochlorothiazide(HCTZ)，二甲双胍metformin，阿托伐他汀atorvastatin，和西地那非，不改变对sacubitril，LBQ657或缬沙坦的全身暴露。ENTRESTO对共同给药药物的影响：在体外数据表明sacubitril抑制OATP1B1和OATP1B3转运蛋白。在图1中总结ENTRESTO对共同给药药物的药代动力学的影响。图1： ENTRESTO对共同给药药物药代动力学的影响特殊人群在图2中显示特殊人群对LBQ657和缬沙坦的药代动力学的影响。图2：在特殊人群ENTRESTO的药代动力学13 非临床毒理学13.1 癌发生，突变发生，生育力受损癌发生和突变发生在小鼠和大鼠中用sacubitril和缬沙坦进行致癌性研究对ENTRESTO没有确定任何致癌性潜能。 在雄性和雌性小鼠中在高剂量(HD)1200 mg/kg/day LBQ657 Cmax 分别为在人时的14和16倍 。在雄性和雌性大鼠在HD 400 mg/kg/day时LBQ657 Cmax分别是人MRHD的1.7和3.5倍。被研究缬沙坦的剂量(在小鼠和大鼠中高剂量分别为160和200 mg/kg/day)在mg/m2的基础上分别是MRHD约4和10倍。用ENTRESTO，sacubitril，和缬沙坦进行致突变性和致畸变性研究没有揭示在或基因或染色体水平上任何影响。生育力受损在大鼠中直至剂量ENTRESTO 73 mg sacubitril/77 mg缬沙坦/kg/day(在缬沙坦和LBQ657 AUCs的基础上分别为MRHD的1.0-倍和 0.18-倍)未显示对生育力任何影响。13.2 动物毒理学和/或药理学在年小(2至4岁)食蟹猴用ENTRESTO(24 mg sacubitril/26 mg缬沙坦/kg/day治疗的)共2周评估ENTRESTO对在CSF和脑组织中淀粉样蛋白-浓度的影响。在这项研究中, ENTRESTO 影响CSF A清除，增加在CSF中CSF A 1-40，1-42，和1-38水平；在脑中A水平没有相应的增加 。此外，在一项毒理学研究在食蟹猴用ENTRESTO在146 mg sacubitril/154 mg缬沙坦/kg/day共39-周，在脑中没有淀粉样蛋白-积蓄。14 临床研究在临床试验中给药是根据ENTRESTO的两个组分的总量，即，24/26 mg，49/51 mg和97/103 mg 分别被简称为50 mg，100 mg，和200 mg。PARADIGM-HF PARADIGM-HF是一项多国，随机化，双盲试验比较ENTRESTO和依那普利 在8,442例有症状性慢性心力衰竭(NYHA类别IIIV)和收缩功能不全(左心室射血分数 40%)的成年患者。患者必须曾用一种血管紧张素转化酶ACE抑制剂或血管紧张素II受体阻断剂ARB共至少四周和用-阻断剂的最大耐受剂量。排除在筛选时有收缩压 100 mmHg患者。PARADIGM-HF的主要目的是确定whether ENTRESTO，sacubitril和一个RAS肾素血管紧张素系统抑制剂(缬沙坦)的联用，在对心力衰竭(HF)减低心血管(CV)死亡或住院组合终点的风险是否优于单独一个RAS抑制剂(依那普利)。终止他们的已存在ACE抑制剂或ARB治疗后，患者进入顺序单-盲磨合期时其中他们接受依那普利10 mg每天2次，接着ENTRESTO 100 mg每天2次，增加至200 mg每天2次。成功地完成顺序磨合期患者被随机化接受或ENTRESTO 200 mg(N=4,209)每天2次或依那普利10 mg(N=4,233)每天2次。主要终点是对心衰CV死亡或住院的复合中首次事件。中位随访时间为27个月而患者被治疗共至 4.3年。人群是66%高加索人，18%亚裔，和5%黑种人；均数年龄为64岁和78%为男性。在随机化时，70%患者是NYHA类别II，24%是NYHA类别III，和0.7%是NYHA类别IV。均数左心室射血分数为29%。60%患者心力衰竭原因是冠状动脉疾病；71%有高血压史，43%有心肌梗死史，37% 有一个eGFR 60 mL/min/1.73m2，和35%有糖尿病。大多数患者正在用-阻断剂(94%)，盐皮质激素受体拮抗剂(58%)，和利尿剂(82%)。少数患者有一个植入式心脏复律除颤器(ICD)或心脏再同步化