GLP-1及百泌达内分泌(艾智华).ppt

胰高糖素样肽1 GLP 1 与GLP 1受体激动剂百泌达 艾塞那肽 成都军区总医院内分泌科艾智华 胰岛素合成分泌受损 2型糖尿病核心缺陷 胰岛素抵抗及 细胞功能紊乱 SaltielAR etal Diabetes 1996 45 1661 1669 Ramlo HalstedBA etal PrimCare 1999 26 771 789 胰岛素抵抗 IR 高胰岛素血症 细胞功能紊乱 IR 胰岛素水平下降 糖尿病异常 细胞功能减退不能代偿IR 葡萄糖毒性 遗传易感性 胰岛素反应受损 FFA水平 缺乏运动 饮食 肥胖 2型糖尿病 降低并维持HbA1c的益处 平均HbA1c每降低1 并发症发生率下降 降低HbA1c可降低2型糖尿病相关并发症风险 37 14 21 微血管并发症视网膜病变 神经病变 肾脏病变 心肌梗死致死和非致死MI 糖尿病相关死亡 StrattonIM AdlerAI NeilHA etal BMJ 2000 321 405 412 2型糖尿病的药物治疗 影响胰岛素分泌的药物 作用于胰腺 胰岛素促泌剂 磺脲类及格列奈类胰岛素替代 作用于肝脏 骨骼肌 脂肪 胰岛素 预混胰岛素 胰岛素类似物影响胰岛素效应的药物抑制肝糖输出 作用于肝脏 双胍类降低胰岛素抵抗 作用于肝脏 骨骼肌 脂肪 噻唑烷二酮类和双胍类延缓碳水化合物的吸收 作用于肠道 糖苷酶抑制剂 MollerDE Nature 2001 414 821 827 PickupJC WilliamsG eds TextbookofDiabetes2 Malden MA Blackwell 2003 45 5 诊断后时间 年 细胞功能 2型糖尿病是一种渐进性疾病 细胞功能逐渐丧失 HolmanRR DiabetesResClinPract 1998 40 suppl1 S21 S25 UKPDS Diabetes 1995 44 1249 1258 ReprintedfromDiabetesResearchandClinicalPractice 40 HolmanRR AnalysisoftheUnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy S21 S25 Copyright1998 withpermissionfromElsevier 12 10 8 6 4 2 0 2 4 6 0 20 40 60 80 100 糖尿病诊断时 细胞功能仅剩50 细胞功能进行性减退每年约下降4 细胞功能的渐进性丧失 长期保持HbA1c良好控制非常困难 6 2 HbA1c正常上限 常规治疗氯磺丙脲优降糖胰岛素二甲双胍 随机化以后的时间 年 HbA1c 中位数 UKPDS Lancet 1998 352 854 865 ReprintedfromLancet 352 UKPDS Effectofintensiveblood glucosecontrolwithmetforminoncomplicationsinoverweightpatientswithtype2diabetes UKPDS34 854 865 Copyright1998 withpermissionfromElsevier 0 1 2 3 4 5 6 0 6 7 8 9 现今糖尿病治疗存在的问题 餐后血糖控制不理想体重增加低血糖风险增加各种药物各自的局限性 细胞功能的进行性丧失 肠促胰素效应 口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖效应的比较 静脉血糖浓度 mg dL 时间 分钟 C肽 nmol L 200 100 0 01 60 120 180 01 60 120 180 0 0 0 5 1 0 1 5 2 0 时间 分钟 02 02 肠促胰素效应 口服葡萄糖静脉用葡萄糖 平均值 SE N 6 p 05 01 02 葡萄糖输注时间 NauckMA etal JClinEndocrinolMetab 1986 63 492 498 Copyright1986 TheEndocrineSociety 肠促胰素的生理功能 肠促胰素 是肠道分泌的激素 可调节胰岛素对摄食的反应进食后由小肠内分泌细胞分泌帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应在达到相同血糖水平时 口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多的胰岛素分泌 这种作用被称为肠促胰素效应肠促胰素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60 左右 NauckMA etal JClinEndocrinolMetab 1986 63 492 497 DruckerDJ DiabetesCare 2003 26 2929 2940 两种主要的肠促胰素 GLP 1及GIP 胰高糖素样肽1 GLP 1 主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌作用于体内多个部位 胰腺 细胞和 细胞 胃肠道 中枢神经系统及心脏等其作用是通过特异受体介导的葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽 GIP 主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的作用部位 主要作用于胰腺 细胞 也可作用于脂肪细胞 神经前体细胞及成骨细胞等其作用是通过特异受体介导的 DruckerDJ DiabetesCare 2003 26 2929 2940 ThorensB DiabetesMetab 1995 21 311 318 BaggioLL DruckerDJ Gastroenterology 2007 132 2131 2157 NybergJ etal JNeurosci 2005 25 1816 1825 多种因素调节GLP 1及GIP水平 空腹时 体内GLP 1及GIP水平均较低 但进餐后迅速上升进食引起的肠促胰岛素分泌激素的释放通过多种因素介导神经及神经内分泌因子食物对小肠细胞直接的刺激作用具有生物活性的GLP 1及GIP的半衰期均较短 血浆半衰期约为2至7分钟主要被二肽酰肽酶4 dipeptidylpeptidase 4 DPP 4 降解 DruckerDJ DiabetesCare 2003 26 2929 2940 在2型糖尿病患者中 肠促胰素效应减弱 0 20 40 60 80 胰岛素 mU L 0 30 60 90 120 150 180 时间 min 0 20 40 60 80 0 30 60 90 120 150 180 时间 min 2型糖尿病患者 正常人 静脉注射葡萄糖 口服葡萄糖 p 05comparedwithrespectivevalueafteroralload NauckMA etal Diabetologia 1986 29 46 52 ReprintedwithpermissionfromSpringer Verlag 1986 主要原因 2型糖尿病患者餐后GLP 1分泌减少 20 15 10 5 0 0 60 120 180 240 时间 min 进餐 GLP 1 pmol L Mean SE N 54 T2DM和NGT组的差别p 05 Toft NielsenM etal JClinEndocrinolMetab 2001 86 3717 3723 在2型糖尿病的治疗中 GLP 1较GIP更有治疗价值 肠促胰素效应在2型糖尿病患者中减弱在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高 但其作用很小GIP的促胰岛素分泌作用的减弱可能是遗传因素和环境因素共同作用引起的2型糖尿病患者中 GLP 1水平降低 但其作用未受损因此开发提高GLP 1水平的药物具有重要的临床意义 DruckerDJ DiabetesCare 2003 26 2929 2940 GLP 1在人体中的作用 促进饱感降低食欲 细胞 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌 肝脏 胰高糖素水平下降减少肝糖输出 细胞 减少餐后胰高糖素分泌 胃 帮助调节胃排空 AdaptedfromFlintA etal JClinInvest 1998 101 515 520 AdaptedfromLarssonH etal ActaPhysiolScand 1997 160 413 422 AdaptedfromNauckMA etal Diabetologia 1996 39 1546 1553 AdaptedfromDruckerDJ Diabetes 1998 47 159 169 进食促进GLP 1分泌 降低 细胞负荷 增加 细胞反应 GLP 1通过多种作用机制降低高血糖 GLP 1通过多种机制降低高血糖 葡萄糖依赖的刺激胰岛素分泌的作用葡萄糖依赖的抑制胰高糖素分泌的作用延缓胃排空改善 细胞功能增加 细胞数量 增强其功能 促进胰岛新生 动物实验 此外 GLP 1还可减少食物摄入 降低体重 DruckerDJ DiabetesCare 2003 26 2929 2940 GLP 1可影响 细胞的功能和数量 GLP 1可以 增加 细胞产生胰岛素的量 动物和人 增强 细胞对葡萄糖的反应性 动物和人 抑制 细胞丧失 增加 细胞再生 动物 KjemsLL etal Diabetes 2003 52 380 386 DelmeireD etal BiochemPharmacol 2004 68 33 39 FarillaL etal Endocrinology 2003 144 5149 5158 TourrelC etal Diabetes 2002 51 1443 1452 大鼠糖尿病模型中GLP 1激活 细胞新生 未经处理的糖尿病大鼠 用GLP 1治疗的糖尿病大鼠 7天龄大鼠的胰岛素免疫组化 TourrelC etal Diabetes 2002 51 1443 1452 GLP 1在2型糖尿病患者中发挥多重作用 给予2型糖尿病患者GLP 1可 降低空腹血糖使餐后血糖波动恢复正常抑制异常升高的胰高糖素分泌改善 细胞反应及最大胰岛素分泌能力减少食物摄入 降低体重 DruckerDJ DiabetesCare 2003 26 2929 2940 快速灭活限制了GLP 1的临床治疗价值 快速灭活 DPP 4 清除半衰期短 1 2min GLP 1必须持续给药 静脉注射 用于治疗2型糖尿病这样的慢性疾病非常不便 DruckerDJ etal DiabetesCare 2003 26 2929 2940 EngJ etal JBiolChem1992 267 7402 7405 1992年 约翰 恩利用一种新的化学标记方法分析希拉毒蜥唾液样本 发现两个 峰值 其中一个峰值含有一种新的肽类激素 他称这种激素为exendin 4 进一步的研究发现 它的结构与人体内的GLP 1有很大的相似度 而且可以与人的GLP 1受体相结合 并有调节血糖的能力 但是有别于GLP 1的部分结构 却让它没那么容易被DPP IV切断 可以在12个小时甚至更长的时间里继续发挥作用 人GLP 1类似物 目前以GLP 1为主改善血糖控制的方法 模拟GLP 1作用的药物不被DPP 4降解的GLP 1衍生物GLP 1类似物 与白蛋白结合的GLP 1能模拟GLP 1的糖代谢调节作用的新的肽类艾塞那肽延长内源性GLP 1活性的药物DPP 4抑制剂 DruckerDJ etal DiabetesCare 2003 26 2929 2940 百泌达 一种GLP 1受体激动剂 结合并激活GLP 1受体其作用与内源性GLP 1相似与GLP 1不同 不被DPP 4降解其代谢途径及代谢产物明确 目前关于百泌达 的临床研究覆盖了2型糖尿病的不同治疗阶段 SeeaccompanyingPrescribingInformationandsafetyinformationincludedinthispresentation 和胰岛素治疗相比 单个口服药失效 多个口服药失效 百泌达 二甲双胍 磺脲类 N 733 AMIGO115 百泌达 二甲双胍 N 336 AMIGO112 百泌达 磺脲类 N 377 AMIGO113 百泌达 二甲双胍 磺脲类vs甘精胰岛素 二甲双胍 磺脲类 N 551 GWAA 平行试验 百泌达 二甲双胍 磺脲类vs双相门冬胰岛素 二甲双胍 磺脲类 N 501 GWAD 百泌达 二甲双胍或磺脲类vs甘精胰岛素 二甲双胍或磺脲类 N 138 GWAO 交叉试验 百泌达 二甲双胍vs甘精胰岛素 二甲双胍 N 69 百泌达已有4年的上市时间 七百四十万张处方1 以及6年的临床使用经验 百泌达 二甲双胍vs西格列汀 二甲双胍 N 61 百泌达 二甲双胍或百泌达 二甲双胍 磺脲类 N 466 GWBA 适应症 适用于单用二甲双胍 磺酰脲类 以及二甲双胍合用磺酰脲类降糖药物 血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者 百泌达 艾塞那肽 在中国的适应症是基于临床研究的结果 百泌达有助于改善 细胞功能 恢复1相因素反应 增加 细胞反应 仅在需要时才促进胰岛素释放 降低 细胞负担 动物试验显示增加 细胞的Mass在临床上 固定剂量治疗超过3年可得到持续的血糖控制 艾塞那肽固定剂量治疗3年 治疗效果基本不变 N 217 MeanAdaptedfromKlonoffDC etal CurrMedResOpin2008 24 275 286 HbA 0 26 52 78 104 130 156 4 5 6 7 8 9 10 156周 1 0 95 CI 1 1to 0 8 p 0 0001 治疗 周 1c 艾塞那肽 n 136 甘精胰岛素 n 127 低血糖发生率 0 5 10 15 20 25 30 35 40 所有患者 用二甲双胍治疗的患者 用磺脲类药物治疗的患者 Intent to treatsample N 138 LSmean SEM p 0 010BarnettAH etal ClinTher 2007 29 2333 2348 25 2 14 7 2 6 17 4 34 5 30 0 艾塞那肽和甘精胰岛素对比 与二甲双胍合用 低血糖发生率低 艾塞那肽治疗超过3年 体重持续降低 基线99 3 1 2kg 0 26 52 78 104 130 156 6 4 2 0 156周 5 3kg 95 CI 6 0to 4 5kg p 0 0001 治疗 周 和基线相比