HIF1α、VEGF在子宫内膜癌中的表达及临床意义的研究进展.doc

HIF1、VEGF在子宫内膜癌中的表达及临床意义的研究进展作者：宋倩单位：1.南通市中医院B超室；2.南通大学附属医院，江苏 南通【关键词】 子宫内膜；癌；缺氧诱导因子-1；血管内皮生长因子；综述文献缺氧诱导因子1（hypoxiainducible factor1, HIF1）是缺氧条件下存在于哺乳动物或人体内的一种转录因子，是介导细胞对缺氧微环境进行适应性反应的转导调控因子。主要由HIF1α和HIF1β两个亚单位组成。HIF1β在任何状态下都表达，HIF1α只在氧浓度低于6时才表达，正常氧浓度下HIF1α的半衰期为12 min1，所以HIF1α是HIF1的功能亚单位。HIF1α通过结合缺氧反应元件（hypoxia response elements，HRE）调控靶基因的合成，基因产物在肿瘤能量代谢、血管新生及转移中起重要作用。HIF1α在肿瘤细胞适应缺氧微环境的同时，也增加肿瘤的侵袭性和对放疗、化疗的耐受性，因此，HIF1α成为肿瘤发生、发展及治疗研究的新热点。 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor， VEGF）是血管发生刺激因子，研究已阐明其在生理及病理血管再生中起关键作用。对血管内皮细胞具有特异性促分裂增殖的作用，具有很强的血管渗透性并与细胞外基质相联系，从而有利于肿瘤血管生成和浸润2,3。VEGF基因是HIF1α最重要的靶基因，HIF1α在基因水平上直接调控VEGF的表达，从而诱导新生血管的形成，使肿瘤可以继续生长和远处转移4。 研究证实，HIF1α在动物及人体许多肿瘤中大量表达，对肿瘤的生长、血管形成、转移、凋亡及耐药皆有影响。VEGF的表达与多种实体瘤的恶性程度有关，高水平的 VEGF 表达预示着患者的预后不良。为此，本文就HIF1α及VEGF的分子生物学机制的研究进展及在子宫内膜癌中的表达作一综述。 1 HIF1α和VEGF在子宫内膜癌的表达 缺氧微环境普遍存在于实体肿瘤组织中，肿瘤缺氧状态诱发一系列促血管生成的多种细胞因子的释放，以增进肿瘤的生长和转移，是肿瘤为耐受缺氧做出的自身调节和适应。HIF1α在肿瘤组织中的表达增高可能有两方面的原因：（1）在肿瘤的缺氧微环境中，肿瘤细胞通过HIF1α的过表达来调控靶基因VEGF合成，促进新生血管的生成，维持氧和代谢的稳定，促进自身的生长和转移。（2）一些基因的突变活化了癌基因或通过灭活肿瘤抑癌基因的产物来增加HIF1α的表达。HIF1α的表达增高从而调控密切相关于肿瘤血管生成的靶基因VEGF，促进了微血管的形成，加速了肿瘤的发展和侵袭。研究表明，在缺氧时调节VEGF的信号传导途径中，HIF1α起中枢纽带作用，它的功能不仅使VEGF的mRNA稳定性增加，而且能增加VEGF的转录活性。SHWEIKI等5研究显示，在肿瘤坏死区附近细胞的VEGF表达增高，并且随着肿瘤细胞低氧程度的加重，VEGF表达增高。由于肿瘤细胞过度增生，血管生长的相对不足引起瘤体细胞的相对缺氧，缺氧又反馈性地刺激VEGF的表达，促使血管增生，保证肿瘤进一步发展。 研究发现，在皮肤、肺、胃、结肠、胰腺、乳腺、前列腺、卵巢等癌组织中HIF1α均过表达，且在肿瘤坏死明显的区域和肿瘤浸润的边缘，HIF1α表达明显增多，而肿瘤组织内的基质细胞和邻近的正常组织则未见HIF1α的表达6。研究显示，结肠、乳腺、前列腺等癌前病变组织中，HIF1α过表达。Giatrcmanolaki等7在研究FOXP1基因在子宫内膜癌的表达时发现，FOXP1基因在细胞质中的特有表达与深部肌层浸润和HIF1α表达有关，而在正常的子宫内膜中没有这种关系。SIVIDIS等8对81例高分化子宫内膜癌组织检测显示，有49表达HIF1α，且位于胞浆或胞核，与VEGF上调有关。Acs等9研究子宫内膜癌时发现，缺氧可引起EPO自分泌，从而有利于促进肿瘤的发展和侵袭力。并推测，缺氧状态下HIF1α的表达增加就EPO的转录增加，EPO表达的增加可能成为子宫内膜癌中一个独立有效的预测因子。 早在1999年Fujiwaki 等10报道使用免疫组化方法检测 VEGF、磷酸胸腺嘧啶核苷酸(thymidine Phosphorylase， TP) 及微血管计数等发现，VEGF和TP可能协同促进子宫内膜癌血管形成，但其表达对子宫内膜癌预后评价意义有限。Seki 等11定量 RT PCR检测 VEGF的mRNA 水平，认为VEGF促进子宫内膜癌血管形成，而且通过诱导血管形成提高子宫内膜癌的侵袭能力。最近有学者研究发现，VEGF A、VEGF 1和 VEGF C、VEGF 2 的表达对预测子宫内膜癌的组织病理学、临床预后有价值。Chen 等12 利用免疫酶检测定量分析胞浆中VEGF水平，发现2期以上子宫内膜癌 VEGF 浓度升高(P=0. 03) ，与淋巴管癌栓( P<0.001) 、淋巴结转移(P<0.001)密切相关。王永来等13报道，应用免疫组织化学SP法分别检测HIF1α和VEGF在子宫内膜组织中的表达；HIF1α在正常子宫内膜、子宫内膜不典型增生和子宫内膜癌组织中的阳性表达率逐渐增高，分别为21.4（3/14）、41.7和63.6(28/44)，HIF1α表达在正常子宫内膜与子宫内膜癌组织中差异有统计学意义。VEGF在正常子宫内膜、子宫内膜不典型增生和子宫内膜癌组织中的阳性表达率分别为14.3、25.0%和56.8，差异有统计学意义，且正常子宫内膜、子宫内膜不典型增生和子宫内膜癌组织中HIF1α与VEGF的表达均呈正相关。杨广英等14亦应用免疫组织化学SP法分别检测HIF1α和VEGF在子宫内膜组织中的表达；HIF1α在子宫内膜单纯性增生、子宫内膜复杂性增生和子宫内膜癌组织中的阳性表达率逐渐增高，分别为16.7、50.0和75.0，三者比较均有统计学意义。VEGF在子宫内膜单纯性增生、子宫内膜复杂性增生和子宫内膜癌组织中的阳性表达率逐渐增高，分别为11.10、45.50和72.50，三者比较均有统计学意义。且HIF1α与VEGF的表达均呈正相关。耿蕾等15应用免疫组织化学PicTure方法研究表明，HIF1α与VEGF在正常子宫内膜组织均不表达，在子宫内膜不典型增生组织中阳性表达率为20.00和30.00，在子宫内膜癌组织中的阳性表达率为64.29和61.90%。黄玉秀等16研究HIF1α在正常子宫内膜、子宫内膜不典型增生和子宫内膜癌组织中的阳性表达率，分别为45.0、27.8和60.7，HIF1α在子宫内膜癌的表达显著高于其他。因此认为HIF1α、VEGF和子宫内膜癌的预后和转移关系密切，对判断子宫内膜癌的预后提供了可靠的依据。 2 子宫内膜癌中HIF1α和VEGF与临床病理特征的关系 王永来等13报道，HIF1α在子宫内膜癌病理分级G1、G2和G3中阳性率分别为43.8、64.3和85.7，三者差异有统计学意义；手术病理分期（按国际妇产科联盟2000年的标准）1期、2期阳性率为53.1、91.6，差异有统计学意义，但与子宫肌层浸润深度无关。在子宫内膜癌组织中，分化程度越差、分期越晚的病例HIF1α的阳性表达率越高，且与VEGF表达呈正相关。提示HIF1α通过调控靶基因VEGF，在子宫内膜癌形成发展中起重要作用，可作为子宫内膜癌恶性程度的标志。耿蕾等15报道，HIF1α在子宫内膜癌组织不同临床分期中的阳性表达率比较，差异有显著性；其中1期与3期比较差异有显著性。VEGF在子宫内膜癌组织不同临床分期中的阳性表达率比较，差异有显著性；其中1期与2期比较差异有显著性。HIF1α和VEGF的表达与患者发病年龄、病理分级无关。HIF1α的阳性表达率与VEGF表达呈正相关。黄玉秀等16报道，HIF1α在绝经后、深肌层浸润程度、淋巴结转移阳性表达率增加。 3 子宫内膜癌中HIF1α和VEGF与预后的关系 黄玉秀等16研究对47例子宫内膜癌患者进行随访，HIF1α阴性组，5年生存率为100；阳性组，5年生存率为71；二者差异比较有统计学意义。高HIF1α表达5年生存率低，预示不良预后。Heather等17从免疫组织化学资料中发现 HIF1α在肿瘤生物学中发挥重要作用，在良性肿瘤组织中，HIF1α处于正常水平，在许多原发性恶性肿瘤中 HIF1α水平升高。施君等18模拟CoCl2所诱导的化学缺氧复氧与物理缺氧复氧对细胞的生长的影响，其结果CoCl2能诱导 HO8910PM细胞 HIF1α的过度转录，而且存在一定的时 效关系。经缺氧后复氧，肿瘤细胞的侵袭力和黏附力增加，且肿瘤细胞的侵袭力增加，统计学差异显著。如启动了VEGF等表达的上调，而参与了血管的生成，为肿瘤的进一步生长和转移提供了物质基础，促进细胞的侵袭和转移，虽然缺氧可能通过多种途径诱导VEGF的表达，但是其中 HIF1α可能起了关键的作用，因此，在肿瘤的研究领域，HIF1、VEGF越来越成为人们所关注的热点。HIF1在肿瘤的发展、转移、恶化的过程中起了很重要的作用19 ，是肿瘤发生恶性转化和转移的启动因子，如果我们能阻滞这启动的一步，那么我们就能有效地控制肿瘤的浸润和转移。因此，HIF1α、VEGF的过度表达可能与肿瘤发生、发展和预后有关，可以作为子宫内膜腺癌的预后因素指标。 4 小结 以上研究结果显示，HIF1α和VEGF可能在子宫内膜癌病变由良性到恶性转变过程中，以及恶性肿瘤的进程中起了重要作用。HIF1α在正常子宫内膜中的表达，提示其在生理变化中的作用，随着对其更深入的研究，HIF1α必将在子宫内膜癌新的肿瘤标志物及早期诊断治疗方面发挥更大作用。【参考文献】 1 Schumacker PT. Hypoxiainducible factor(HIF1) J. CritCareMed, 2005,33(12):S423S425.2 马涛,罗湘江,吕叶,等. VEGF和MVD在大肠癌组织中的表达及其临床意义J.宁夏医学院学报,2008,30(1):1718.3 贾建桃，王秦秦，马丽菊.血管内皮生长因子在肺癌中的表达及临床应用价值J.长治医学院学报,2007,21(2):9294.4 Choi KS， Bae MK, Jeong JW, et al. Hypoxiainduced angiogenesis during carcinogenesisJ. J B iochem Mol Biol,2003,36:120127.5 SHWEIKID, ITRIN A, SOFFER D, et al. Vascular endothelial growth factor induced by hypoxia may media hypoxiamediat ed angiogenesisJ. Nature,1992,359:843.6 MARXSEN J H, SCHMITT O, METZEN E, et al. Vascular endothelial growth factor gene expression in human breast cancer cell line MX1 in controlled by O2 availability in vitro and in vivoJ. Ann Anat，2001，183：243.7 GiatrcmanoiakiA, KoukourakisM I, Sivrid is E, et al. Loss of expression and nuclear/cytoplasmic localization of the FOXP1 forkhead transcription factor are common events in early endometrial cancer relationship with estrogen receptors and HIF1 alpha expressionJ. Mod Pathol, 2006,19(1):916.8 SIVRIDIS E, GIATROMANOLAKIA, GATTER K C, et al. Association of hypoxiainducible factors 1 aplpha and 2 aplpha with activated angiogenic pathways and prognosis in pations with endometrial carcinomalJ.Cancer,2002,95(5):1055.9 Acs G, Xu X, Chu C, et al. Prognostic significance of erythropoietin expression in human endometrial carcinomaJ. Cancer,2004,100(11):23762386.10 Fujiwaki R， Hata K， Lida K， et al.CO expressionof vascular endothelial grow factor and thymidine phosphorylase2in endometrial cancerJ. Acta Obstet G ynecol Scand,1999,78(8):728734.11 Seki N， Kodama J， Hongo A, et al. Vascular endothelialgrowth factor and platelet derived endothelial cellgrowth factor expression are implicated in the angiogenesis of endometrial cancerJ. Eur JCancer,2000,36(1):6873.12 Chen CA, Cheng WF, Lee CN, et al. Cytosol vascular endothelial growth factor in endometrial cancinomacorrelation with disease free