GMP自检方式与方法.ppt

GMP自检的方式方法 国家药监总局高研院培训内容汇报 汇报人 在2018年04月22日 04月25日 国家食品 药品监督管理总局高级研修学院在成都举行了制药企业GMP疑难与关键问题及自检培训班 期间有五位老师给做了4天 共八个专题的讲座 从不同角度对企业目前存在的问题做了分析和答疑 前言 1 自检的目的 Part 自检即企业内部的质量审计 是指药品生产企业按现行 药品生产质量管理规范 GMP 要求对企业内部药品生产和质量管理进行的检查 目的 相同点 不同点 自检的目的 1 符合性 评估药品生产企业生产质量管理过程与GMP及相关法规 规范的要求是否一致 2 适宜性 评估企业是否依据GMP及相关法规制定企业生产质量管理思想 管理模式等制度 3 有效性 评估企业制定的生产质量管理文件系统是否在实施生产质量管理过程中得到有效的贯彻和执行 自检的目的 都是审计 都是依照国家法规进行 外部 内部 自检的目的 一 二 三 目的 2 自检的方法 Part 自检的方法 按系统 系统 深入 适用于资深者 需要检查者有较高的GMP体系理念 按部门 快速 方便 适用与日常检查 但是难以检查部门与部门之间 系统与系统接轨的缺陷 按条款 简单易行 适用与初学者 但是不易检查出系统 有效性问题 自检的方法 按条款 GMP 硬件 软件 行为 sop 现场管理 记录文档 现场查看 面试 记录查阅 GMP要求 GMP条款实现途径 审计方法 自检的方法 按条款 第一百一十八条 中间产品和待包装产品应当在适当的条件下贮存 自检的方法 按部门 高效 也是目前大多数企业都在采用的方式 方法 1 确定检查部门的检查范围 2 确定每一关键业务所对应程序证据核实 3 对关联部门流程进行追踪核实 自检的方法 按部门 以 车间为例 方法 环境 记录 中控sop 设备sop 操作sop 质量标准 足够的空间 适宜的环境 自检的方法 按系统 依照各个检查单元进行程序有效性评审例 设备清洁工艺用设备校验管理设备验证设备操作与清洁程序人员培训人员卫生环境卫生文件管理 3 Part 人 机 料 法 环 中药GMP自检侧重点 最关键的因素 人 人员 关键人员 人员培训 人员资质 人员卫生 授权管理 最关键的因素 人 化验室人员 取样人员 管理人员 微生物人员 中药学 生药学或相关专业大专以上学历 三年从事中药生产 质量管理的实际工作经验 或具有从事中药材和中药饮片鉴别工作八年以上的实际经验 资质 能力 专业性 经培训 经授权 化验室人员的个人小本本 液相权限 足够资质的人员 两份工资表 第一份45人 第二份6人 最基本的支持 机 设备 足够适宜的设备 使用和清洁 URS 3Q确认 维护和维修 校准 最基本的支持 机 适宜的设备 最根本的条件 料 物料 原辅料 成品 不合格品 中间产品 包装材料 贵细毒麻 最根本的条件 料 储存 单独设置库房 并定期养护 监控 毒性易串味单放 批次 每次接受的应按产地等进行分类 编制批号 贮存期 贮存期的概念 有效期和复验期的概念识别 取样 饮片管理和取样人员的相关的资质 贵细毒麻 五双管理 双人 双台账 双收发 双保管 双锁 不合格品 标识 封存处理方式重新加工的范围 最根本的条件 料 贮存期 取样 饮片管理和取样人员的相关的资质 有效期 是指药品在规定的贮藏条件下质量能够符合规定要求的期限 复验期 原辅料 包装材料贮存一定时间后 为确保其仍适用于预定用途 由企业确定的需重新检验的日期 第一百一十四条 原辅料应当依照有效期或复验期贮存 贮存期内 如发现对质量有不良影响的特设情况 应当进行复验 贮存期 在规定的条件下 预计性能会变化的材料可保持其基本性能 如操作性能 规定强度 可使用性等的存放时间 FDA标准 只有有效期和复验期 且可以一直复验下去 首先给出这两个名词的定义 特指原料药 有效期 标识于原料药的包装或标签上 表明在规定的储存条件下 在该日期内 原料药的标准应符合规定的要求 并且超过这个日期就不能再使用 expirydate thedateplacedonthecontainer labelofanAPIdedignatingthetimeduringwhichtheAPIisexpectedtoremainwthinestablishedshelf lifespecificationifstoredunderdefinedconditionsandafterwhichitshouldnotbeused 复验期 在该日期后必须要复测才能继续使用 retestdate thedatewhenamaterialshouldbereexaminedtoensurethatitisstillsuitableforuse 以上定义出自FDAguidance drugsubstancechenmistry Manufacturingandcontrolinformation 最根本的条件 料 1 有效期和复验期是通过什么确定的 有效期和复验期都是基于稳定性试验数据而制定的 Q7a上已有非常明确的规定 11 61AnAPIexpiryorretestdateshouldbebasedonanevaluationofdataderivedfromstabilitystudies 2 如果制定了有效期还需要制定复验期吗 或者相反 制定了复验期还需要制定有效期吗 通常有效期和复验期只需要指定一个即可 并且对于原料药来说 更倾向于使用复验期而非有效期 在Q7a上可以找到证据 11 61 Commonpracticeistousearetestdate notanexpirationdate 那么 既然Q7a上推荐使用复验期 何时使用有效期呢 其实这个问题我们可以在FDA的一篇指南上找到答案 Formostbiotechnological biologicalsubstancesknowntobelabile itismoreappropriatetoestablishashelflifethanaretestperiod Thesamemaybetrueforcertainantibiotics VICHGL3 出自FDAguidance drugsubstancechenmistry Manufacturingandcontrolinformation 由此可见 到底使用有效期还是复验期 关键在于原料药是否稳定 对于大多数原料药推荐使用复验期 但是对于生化制品或部分抗生素类产品 由于其性状通常不稳定 应使用有效期 最根本的条件 料 3 在规定有效期或者复验期内的产品使用前是否需要检验 从Q7a和FDA的指导思想来看 在复验期和有效期内的原料药都不需要检验就可以使用 当然如果比较临近有效期或复验期 取样检验也是可以接受的 但是从国内的实际情况来看 情况并非如此 4 超出有效期的原辅料 如果检验合格 是否能继续使用 从定义就可以明显看出 超过有效期的是无法继续使用的 即使检验符合要求 那么超过复验期呢 再超过下个复验期呢 是否只要检验合格一直可以使用下去 对于这问题 FDA的指南上也给出了解答 对于规定了复验期的原辅料 只要复验合格 就一直可以使用下去 Abatchofdrugsubstancecanberetestedmultipletimesandadifferentportionofthebatchusedaftereachretest aslongasitcontinuestocomplywiththespecification 出自FDAguidance drugsubstancechenmistry Manufacturingandcontrolinformation retestdate thedatewhenamaterialshouldbereexaminedtoensurethatitisstillsuitableforuse 最根本的条件 料 最切实的保障 法 文件 文件管理 工艺规程 质量标准 批记录 操作规程 最切实的保障 法 最切实的保障 法 第十四条 应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估 以保证产品质量 评估的目的 真正发现风险 评估的方式 有报告 有描述 口头评估 评估的结论 如何做 文件法规的有效性 是我们必须关注的问题 最明显的外观 环 环境 原则 生产区 仓储区 质量控制区 辅助区 最明显的外观 环 与所生产的药品的特性 工艺流程和相应洁净度级别向适应 尽最大可能的避免污染和交叉污染 混淆和差错 便于清洁 操作和维护 储存 接收 发放和发运应保证物料不受不良影响 与生产区分开 彼此分开 避免混淆和交叉污染 设置必要的仪器室 防错设计 第四十四条 生产贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道 其他 生产管理 01防止污染和交叉污染的措施有效性 02清场的有效性 03安全管理 其他 质量控制和质量保证 变更 评估的有效实施的确认相应的备案 偏差 偏差的记录和上报偏差的处理偏差的预防偏差的质量 验证 方案的制定验证项目的合理数据的真实最差条件的选择 4 分析中心自检 Part 数据完整性 仪器使用 试剂管理 方法学 OOS OOT 留样 稳定性考察 数据完整性 纸质记录 原则 审计追踪 签名 数据 检验记录打印图表 天平 记录 台账小本本的问题 可以使用纸质记录替代审计追踪 代签名电子签名权限对照 1 可追溯2 清晰持久3 同步4 初始5 准确 如果一切都真实 就不需要考虑数据完整性的风险 仪器使用 仪器使用和试剂管理 方法学 检验方法 分析方法验证分析方法确认 验证的项目 杂志定量或限度检查 含量测定 制剂中其他成分 讲解产物 防腐剂 的测定 溶出度 释放度等功能检查中溶出量的测试方法 分析方法确认对法定方法的确认 不需要进行方法确认的 物理量的检测 如颜色 PH 相对密度已使用多年的检验方法 干燥失重 炙灼残渣 OOS OOT与留样 稳定性考察 OOS OOT