06第六章特殊人群的临床用药.ppt

第六章特殊人群的临床用药 温州医科大学药理教研室王萍 妊娠期及哺乳期 新生儿及儿童 老年人 第一节妊娠期及哺乳期妇女用药 一 妊娠期用药孕妇的药动学特点能否通过胎盘 胎儿药动学特点是否致畸 妊娠期如何选择药物 一 妊娠母体内药动学变化1 药物吸收 孕激素 呕吐 胃酸 胃肠蠕动 多数药物吸收延缓 难溶性药物生物利用度 如地高辛 2 药物分布 血浆容积 脂肪 体液含量 而血浆蛋白浓度 药物分布容积 3 药物代谢 孕激素 肝脏CYP活性 代谢加快4 药物排泄 肾血流量 药物及其代谢产物排泄 一 妊娠期药动学特点 二 药物经胎盘的转运与代谢 母体用药 血液 胎盘 胎儿体内 影响药物转运的因素 药物 药物的分子量 药物的脂溶性和解离度 药物与血浆蛋白的结合能力 胎盘 有效面积 血流量 厚度 母体的血药浓度 剂量 给药次数 给药途径 肝肾功能 二 胎儿体内药动学1 药物吸收胎儿体内药物来源 胎盘转运 大部分 胎儿吞饮羊水经胃肠吸收 少量 胎儿皮肤吸收2 药物分布 胎儿血浆蛋白少 游离型药物浓度 肝脏体积大 血流量多 肝脏药物分布多 胎儿脑组织含水量较高 脂溶性药物不易蓄积3 药物消除 肝 肾发育不完善 对药物消除能力差 胎儿药物消除主要方式 经胎盘将药物 代谢产物返运回母体排泄 肾与胆囊的排泄功能差 排至羊膜腔的药物可再循环 一 妊娠期药动学特点 代谢 代谢能力有限 成分不同 缺乏催化葡萄糖醛酸苷类形成的酶类 氯霉素 芳香族化合物羟化代谢 形成的环氧化物影响器官发育 与致畸有关 胎龄6 7周 胎儿肝脏就有羟化芳香族化合物的能力 但药物经代谢后脂溶性 经胎盘返运回母体速度 易在胎儿体内蓄积 如反应停 去甲地西泮 海豹样畸形 四 妊娠期用药与致畸1 用药时期的胎龄与致畸的关系受精后2周内 药物对胚胎的影响是 全 或 无 式的 受精后3 8周 高度敏感期 受精后9周 足月 胎儿生长发育已完善 但神经系统 生殖系统 牙齿还未完善 仍受到药物影响 神经组织15 25天心脏20 40天易受药物影响肢体24 46天 胎龄畸形第3周 心脏异位 独眼 缺肢畸形 并腿畸形第4周 无脑儿 缺肢畸形第5周 半脊椎 白内障 腿小 颜面裂 膀胱外翻第6周 腿小 唇裂 晶体状白内障 先天性心脏病 主动脉异常第7周 先天性心脏病 室间隔缺损 肺动脉狭窄 腭裂 小下颌第8周 先天性心脏病 隐睾症 短指 FDA根据药物对胎儿的危险性 将药物对妊娠妇女的治疗获益和对胎儿的潜在危险进行评估 将药物分为A B C D X五类 A类 B类妊娠期可安全使用 C类在权衡利弊后慎重使用 D类 X类妊娠期禁用 注意 该分类是在药物常用剂量下评价药对胎儿的危险性 许多药物对胎儿影响尚不明确或没有相关研究资料者均归于C类 2 与致畸有关的药物分类 A类有足够的临床试验证据表明对胎儿无不良影响的药物 是最安全的一类药物 B类对人类无危害证据 动物实验证实无危害 但在人类尚无充分 严格的研究 大多数临床用药属于此类 C类对动物和人均未进行充分研究 或动物实验证实对胎儿有一定的致畸作用 但在人类缺乏研究资料证实 如阿司匹林 利福平 异烟肼等 D类对人类胚胎有一定的危害 但治疗的收益 潜在的危险 X类已确证对胎儿有影响的药物 应禁用于妊娠或即将妊娠的妇女 1 妊娠期用药原则 1 谨慎用药 2 合理用药 应用疗效肯定 不良反应小且已清楚的老药 避免使用尚未确定不良反应的新药 应用可能对胎儿有影响的药物时 应权衡利弊后再决定是否用药 3 避免滥用药物 防止意外 4 注意个体化治疗 五 妊娠期常用药物的选择 1 抗感染药物 1 抗菌药物 可以安全使用 A类或B类青霉素类 第三 四代头孢 大环内酯类 慎用 C类喹诺酮类 磺胺类 氯霉素 克林霉素 禁用 D类氨基糖苷类 除庆大外 四环素类 妊娠中 晚期 五 妊娠期常用药物的选择 2 抗真菌药 B类 克霉唑 局部 咪康唑 局部 两性霉素BC类 氟康唑 酮康唑 氟胞嘧啶 灰黄霉素 3 抗病毒药 慎用 C类阿昔洛韦 齐多夫定禁用 D类金刚烷胺 利巴韦林 五 妊娠期常用药物的选择 2 心血管系统药物 1 抗高血压药物 受体阻断药 普萘洛尔有报道可致胎儿宫内发育迟缓 阿替洛尔 拉贝洛尔未发现胎儿畸形 但由于拉贝洛尔可阻止新生儿的交感神经效应 噻嗪类利尿药不宜用于妊娠期 致畸 水电解质平衡失调 钙拮抗药 硝苯地平近年来用于治疗妊娠中 晚期高血压病 有较好的疗效 对子宫平滑肌有松弛作用 硫酸镁治疗妊高征未见对胎儿有不良影响 但须严格控制剂量 中枢抑制 神经肌肉接头阻断 五 妊娠期常用药物的选择 2 强心苷和抗心律失常药地高辛 对胎儿无不良影响 治疗控制胎儿室上性心动过速 抗心律失常药如利多卡因 普鲁卡因也可用于治疗胎儿宫内心动过速 五 妊娠期常用药物的选择 3 镇静药和抗惊厥药 巴比妥类 苯二氮卓类易通过胎盘 妊娠早期应用有致畸 分娩前给予地西泮能引起婴儿呼吸抑制 母体长期应用该类药物 也可导致新生儿戒断综合症 故应避免习惯性使用 苯妥英钠致畸 胎儿的唇裂和腭裂 先天性心脏损害或小头畸形 五 妊娠期常用药物的选择 4 平喘药 氨茶碱 选择性 2受体激动剂 如沙丁胺醇和特布他林 间羟舒喘灵 肾上腺素 糖皮质激素 5 肾上腺皮质激素 氢化可的松 强的松龙 地塞米松和倍他米松 6 降血糖药 B类 胰岛素 X类 磺酰脲类 双胍类7 镇吐药 B类 美克洛嗪 塞克洛嗪C类 氯丙嗪 异丙嗪 五 妊娠期常用药物的选择 患者 女 32岁 妊娠10周 两天前开空调睡觉醒来后 出现鼻塞 流清涕 打喷嚏 随后感到头痛 咽痛 全身发冷 查体 T38 P78次 min R17次 min BP120 80mmHg 咽部充血 心肺及其他未见异常 化验 WBC7 109 L N63 L32 M3 诊断 上呼吸道感染 问题 1 下列处方是否适合该病人 为什么 2 处方中的药物禁用或慎用于哪些人 案例分析 1 Rp病毒唑注射液0 5g 65 葡萄糖注射液500mlSig iv gtt b i d快克胶囊10粒Sig 1粒b i dpo 案例分析 1 成分 乙酰氨基酚250mg 盐酸金刚烷胺100mg 马来酸氯苯那敏2mg 人工牛黄10mg 咖啡因15mg 用药注意 1 对本品成份过敏者禁用 驾驶机动车 船 操作机器以及高空作业者工作期间禁用 2 肝 肾功能不全者慎用 孕妇及哺乳期慎用 3 服用本品期间禁止饮酒 快克 复方氨酚烷胺胶囊 适应证 1 亚洲A 型流感的预防和早期治疗 2 抗生素合用 治疗败血症 病毒性肺炎 并有退烧作用 3 帕金森病 用药注意 D类1 老年患者耐受性低 可出现幻觉 谵妄 2 脑动脉硬化 精神病 癫痫患者慎用 3 妊娠 致畸 或授乳妇女 乳汁排泄 慎用或不用 4 饮酒者服用本药易醉 金刚烷胺 amantadine 适应证 呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎 皮肤疱疹病毒感染 流行性感冒 疱疹性口腔炎 用药注意 D类1 本品有较强的致畸作用 家兔日剂量1mg kg即引起胚胎损害 故禁用于孕妇和有可能怀孕的妇女 本品在体内消除很慢 停药后4周尚不能完全自体内清除 2 少量药物由乳汁排泄 且对母子二代动物均具毒性 因此哺乳期妇女在用药期间需暂停哺乳 由于哺乳期妇女呼吸道合胞病毒感染具自限性 故本品不用于此种病例 利巴韦林 Ribavirin 病毒唑 几乎所有的药物均能经乳汁排泄 尤其是分子量小 溶解度大 与血浆蛋白结合率低 解离度小的碱性药物在乳汁中浓度较高 从而间接危害和影响乳儿 二 哺乳期用药 1 选药慎重 权衡利弊 对可用可不用者尽量不用 必须应用时应慎重 疗程不宜过长 剂量不宜过大 2 非用不可 选好代替 必须用药时 应选择对母婴影响小 短效药物 单剂疗法 3 适时哺乳 防止蓄积 避免在血浆药物浓度高峰期间哺乳 可在乳母用药前哺乳 4 乳母必须使用对乳儿有危害的药物时 应暂时停止哺乳 哺乳期用药原则 新生儿期 出生 28天婴幼儿期 28天 1岁幼儿期 1岁 3岁学龄前 3岁 7岁学龄期 7岁 14岁 儿童不是小型成人 第二节新生儿及儿童用药 儿童 一 新生儿及儿童药动学特点 1 吸收 口服 1 新生儿和婴幼儿胃酸过低或缺乏 2 胃排空时间不规则 3 胆汁合成速度 较成人慢 且含量少 4 肠粘膜主动转运机制 尚未充分发育 使需主动吸收的药物吸收受到限制 如核黄素 5 胃肠疾病状态 可恶化肠内情况 静脉注射 10 葡萄糖皮下注射不适用于新生儿 肌内注射 皮肤粘膜给药时新生儿 婴幼儿的皮肤嫩 角化层薄 药物易通过 2 分布 1 血浆蛋白结合率低 血浆蛋白水平低 磺胺类 阿司匹林 人工合成的维生素K等 产生脑核黄疸 2 体液量大 新生儿细胞外液与体重之比为成人的2倍 水溶性药物的分布容积增大 细胞内液较少 药物在细胞内的浓度比成人高 3 血脑屏障发育不健全 脑组织富含脂质 脂溶性药物易分布入脑 中枢抑制药 吗啡 巴比妥类 全身麻醉药 四环素类抗生素 游离胆红素等容易穿过血脑屏障 4 脂肪含量低脂溶性药物分布容积小 血浆游离药物浓度升高 一 新生儿及儿童药动学特点 3 生物转化 1 生物转化能力不足CYP450氧化酶活性低 磺胺类 水杨酸盐 强心苷 巴比妥类 可待因等 血浆或组织的酯酶活性 阿司匹林 普鲁卡因及氨苄西林水解缓慢 还原能力不足 氢化可的松原型排泄 葡糖醛酸转移酶活性至3岁才能达到成人水平 氯霉素 灰婴综合征 吲哚美辛和水杨酸盐 新生儿的硫酸结合能力强 2 某些药物的转化途径和产物也存在差别 在新生儿有相当量的茶碱转化生成咖啡因 而在成人没有 一 新生儿及儿童药动学特点 一 新生儿及儿童药动学特点 4 排泄 肾血流量及肾小球滤过率低 肾小管排泌功能不足 二 新生儿药效学及用药的特殊特点 1 对药物有超敏反应 新生儿CNS发育不健全 吗啡易引起新生儿呼吸中枢抑制 小儿调节水盐代谢功能较差 对调节水盐代谢的药物特别敏感 2 新生儿溶血 黄疸和脑核黄疸 磺胺类 呋喃类3 高铁血红蛋白症 非那西丁 长效磺胺 亚甲兰 硝酸盐及类似氧化性药物4 出血 阿司匹林 消化道出血 糖皮质激素 氯丙嗪 氨基苷类抗生素 磺胺类药物及静注高渗药物 5 中枢神经系统毒性 镇静催眠药 吗啡 呼吸抑制 呼吸兴奋药 氨茶碱 阿托品 惊厥 氨基苷类 第8对脑神经损伤 呋喃妥因 前额头痛及多发性神经炎 四环素类 维生素A过量 颅内压增高 6 氯霉素 灰婴儿综合症 7 生长发育障碍 皮质激素 中枢性抑制药苯巴比妥 苯二氮卓类等 抗癫痫药苯妥因钠 苯巴比妥 丙戊酸钠等 氯丙嗪抑制生长激素分泌 雄激素制剂 喹诺酮类 二 新生儿药效学及用药的特殊特点 8 智力发育障碍 巴比妥类 苯二氮卓类 抗癫痫药等药物9 牙色素沉着 四环素 多西环素等10 某些药物在某些个体可出现于治疗目的相反的矛盾反应 西咪替丁治疗儿童消化性溃疡 长期应用可诱发和加重发作 莨菪类药物儿科治疗感染性休克 本身可致微循环障碍 二 新生儿药效学及用药的特殊特点 1 熟悉小儿特点 明确诊断 对症下药2 熟悉药物本身的作用和副作用 合理选药 用药 联合用药 3 选择好药物剂型和用药途径 用药依从性 生物利用度 4 防止滥用抗生素 糖皮质激素 生物制品和血制品5 注意药物反应性 监察药物不良反应 ADR 三 儿童合理用药注意事项 6 儿童药物剂量计算按年龄计算 2 按体重计算 儿童剂量 儿童体重 kg 成人剂量 成人体重 按6Okg计 体重推算 出生6个月儿童体重 kg 出生体重 月龄 0 7 7 12个月儿童体重 kg 出生体重 月龄 0 6 1 10岁儿童体重 kg 年龄 2十8 城市 或 7 农村 6 儿童药物剂量计算 3 按体表面积计算 儿童剂量 成人剂量 儿童表面积 成人体表面积 体表面积推算 成人体表面积可按1 72m2 7Okg成人体表面积 计算 3Okg以下 体表面积 m2 0 035 体重 kg 0 1 超过3OKg 体重每增加5kg 体表面积增加0 1m2 4 按药动学参数计算药动学原理和机体代谢特点 首次剂量 突击剂量 和维持剂量 累加剂量 间歇剂量等 6 儿童药物剂量计算 小儿 男 3岁3个月 感冒 流鼻两天 在家服用感冒药不见好转 并出现剧烈咳嗽 来医院诊治 医生开出下列处方 请分析是否合理 为什么 Rp氧氟沙星胶囊0 1g 12Sig 0 1gtidpo小儿速效感冒片2g 12Sig 2gtid温水冲服小儿止咳糖浆100ml 1Sig 10mltidpo 案例分析 2 分析与小结 上述处方不合理 氧氟沙星胶囊为氟喹诺酮类药物 可引起多种幼龄动物负重关节软骨损害和关节病变 因此 本类药物不宜用于18岁以下的小儿及青少年 妊娠期 哺乳期妇女 第三节老年人用药 60周岁 65周岁60岁以上老年人占人口总数大于10 的国家为 老年型国家 2009年我国人口统计 总人口13亿 60岁以上老年人1 49亿 占总人口的10 以上 进入 老年型国家 老年人易患的疾病 1 城市 高血压 冠心病 高血脂血症 慢性支气管炎 脑血栓病 糖尿病及恶性肿瘤等 农村 慢性支气管炎 肺气肿 慢性胃炎 消化性溃疡 风湿性类风湿性关节炎等 2 导致老年人死亡的主要疾病按系统 心血管疾病 恶性肿瘤 脑血管疾病及呼吸系统疾病 按单个疾病 恶性肿瘤 冠心病 肺心病 脑血管栓形成及脑出血 一 老年人疾病 肾小球滤过率 心脏指数 生活能力 肾血流量 最大呼吸能力 功能 年龄 岁 一 吸收 老年人胃肠功能变化 如胃酸分泌减少 胃排空延缓 小肠粘膜表面积 胃肠道血流 肠蠕动减慢等 胃内pH升高 巴比妥类有机酸类药物 如巴比妥类 的解离度增加 吸收速率降低 起效减慢 老年人胃肠功能减弱 吸收能力 尤其是以主动转运方式吸收的药物 如铁 葡萄糖 维生素B1 B6 B12 C等 吸收减少 老年人皮下和肌肉血流量 肌肉萎缩 故肌肉和皮下注射给药吸收率 二 老年人药动学特点 二 药物分布老年人体液比例 亲水性药物分布容积 游离血药浓度 脂肪组织增加 脂溶性药物分布容积 血浆蛋白结合率 游离血药浓度 合用多种药物可发生竞争置换 导致毒性反应 器官血流量减少 药物局部停留时间长 二 老年人药动学特点 三 药物的代谢老年人肝血流量 肝药酶活性 首过消除明显的药物F 经肝药酶灭活的药物t1 2 血浓 如氨茶碱 生物转化的第一步 氧化 还原 水解 过程随年龄增长而减慢 如青壮年异戊巴比妥钠的氧化约25 老年人为13 生物转化的第二步 结合 过程无明显变化 二 老年人药动学特点 四 药物排泄老年人肾血流量及肾功能 对药物排泄能力 易导致药物蓄积中毒 如地高辛 头孢菌素 磺胺 阿司匹林 锂盐等 二 老年人药动学特点 老年人药代动力学变化的总趋势是药物的血浓升高 药物的半衰期延长 而肾排泄的减少则是这一变化的关键因素 小结 1 神经系统结构和功能的改变对药物效应的影响脑萎缩 神经递质和相应的受体 记忆力下降 常发生误服漏服现象 影响药物的疗效 老年人对中枢抑制药反应敏感 能引起更多的不良反应 如地西泮 硝西泮 氯氮卓 巴比妥类 抗胆碱药 利血平 氯丙嗪 镇痛药和非甾体类抗炎药 三 老年人药效学特点 2 心血管系统功能改变对药物疗效的影响心功能下降 各器官供血下降 机体对内外环境变化的反应性降低 心脏的 受体数量减少 反应性降低 对 受体敏感性却提高 使 比例下降 因此给予扩血管药 利尿药易产生体位性低血压 使用升压药物有血管破裂危险 血流缓慢 血液粘稠度增加 又易致小血栓形成 老年机体对洋地黄 抗心律失常药物反应也有变化 三 老年人药效学特点 3 老年内分泌改变对药物效应影响激素 受体减少 效应也发生相应的改变 三 老年人药效学特点 四 老年人的药物不良反应 有关不同年龄组药物不良反应发生率报道 10 19岁组为3 1 20 29岁组为3 0 30 39岁组为5 7 40 49岁组为7 5 50 59岁组为8 1 60 69岁组为10 7 70 79岁组为21 3 1 老年人药物不良反应发生率高的常见问题 1 多药合用 2 药动学改变半衰期延长 3 内环境稳定功能减退很多药物均易引起直立性低血压 体温降低 影响血糖 肠与膀胱功能的药物在老年人也都特别敏感 4 对某些药物敏感性增高中枢神经系统对某些药物尤其敏感 作用于胃肠道的药物在老年人更容易引起胃肠道功能障碍 四 老年人的药物不良反应 5 病理因素老年性耳聋 对耳毒性药物如氨基苷类抗生素 依他尼酸 利尿酸 等更敏感 易致听力损害 心肌有变性损害 疤痕组织 洋地黄治疗时易出现异位节律 伴有前列腺肥大者 抗胆碱药容易出现急性尿潴留 伴有缺血性心脏病 三环类抗抑郁药或噻嗪类利尿药可引起致命性心律失