甲状腺乳头状癌TGF Ij; 1, CD 孤表达与肿瘤转移的关系.pdf

4 72 南京医科大学学报 自然科学版 A C T A U N I V E R S I T A T I S M E D I C I N A L I S N A N J I N G N a t u r a l S c i e n c e 第 2 7 卷第 5 期 2 0 0 7年 5月 甲状腺乳头状癌 T GF I j 1 C D孤表达与肿瘤转移的关系 方海飞 沈美萍 徐银峰 南京医科大学第一附属医院普外科 江苏 南京2 1 0 0 2 9 浙江海洋学院医学院组胚教研究 浙江 舟山3 1 6 0 0 4 摘要 目的 研究甲状腺乳头状癌组织中 T G F p 和 c D 的表达水平与甲状腺癌转移的关系 方法 分别应用原位杂交法 和 E n V i s i o n TM免疫组织化学法检测 5 5例甲状腺乳头状癌和 1 0例癌周组织 T G F 13 mR N A T G F 13 蛋白和 c D 3 蛋白的表达 并 计数 c D 标记的肿瘤组织微血管密度 结果 甲状腺乳头状癌组织 T G F 13 mR N A阳性为表达率为 8 0 0 0 甲状腺乳头状癌组 织中T G F B 阳性表达率为 7 6 3 7 均高于癌周组织 差异有统计学意义 P 0 0 1 微血管密度 Mv o 与T G F p 的表达之间 存在正相关关系 结论 T G F B 促进甲状腺癌肿瘤微血管形成 在肿瘤转移中起重要的作用 关键词 甲状腺乳头状癌 T G F p C D 3 肿瘤转移 中图分类号 R 7 3 6 1 Q 7 4 文献标识码 A 文章编号 1 0 0 7 4 3 6 8 2 0 0 7 0 5 0 4 7 2 04 S t u d y o n t h e e x p r e s s i o n s o f T G F I C D a l i n h u ma n p a p i l la r y t h y r o id c a n c e r a n d t h e c o r r e l a t io n wi t h l y mp h n o d e me t a s t a s i s FANG Ha i f e i S HEN Me i pi n g XU Yi n f e n g D e p a r t m e n t o f G e n e r a l S u r g e r y t h e F i r s t A ffil i a t e d H o s p i t a l o f N J MU N a n j i n g 2 1 0 0 2 9 1 Me d i c a l C o l l e g e of Z h e j i a n g O c e a n U n i v e r s i t y Z h o u s h an 3 1 6 0 0 4 C h i n a A b s t r a c t Ob j e c t i v e T 0 s t u d y t h e e x p r e s s i o n s o f T G F p l C D 3 l i n p a p i l l a r y thy r o i d c a n c e r t i s s u e s a n d t h e c o r r e l a t i o n w i th t h e l y m p h n o d e m e t a s t a s i s Me o d s T h e e x p r e s s i o n o f T G F 13 l m R N A w a s d e t e c t e d b y i n s i t u h y b r i d i z a t i o n a n d t h e e x p r e s s i o n s o f T G F B I C D3 1 w e r e d e t e c t e d b y E n Vi s i o n TM i mmu n o h i s t o c h e mi s t r y me thod i n 5 5 t o mo u r t i s s u e s a n d 1 0 n o r ma l t i s s u e s the e x p r e s s i o n o f CD3 1 w as u s e d as the m a r k o f t h e V asc u l ar e n d o t h e l i a l c e l l f o r d e t e c t i n g th e t u m o r mi c r o v a s c u l ar d e n s it y MV D R e s u l t s I T I l e p o s i t i v e e x p r e s s i o n r a t e o f T G F 13 lmR N A i n p a p i l l a r y thy r o i d c a n c e r w a s 8 0 0 0 I TI l e p o s i t i v e e x p r e s s i o n r a t e o f T G F p I i n p a p i l l a r y thy r o i d c a n c e r W as 7 6 3 7 I T I l e e x p r e s s i o n l e v e l s o f T G F B l mR N A a n d T G F 13 1 i n p a p i ll a r y t h y r o i d c a n c e r t i s s u e w e r e h i g h e r t h a n t h o s e i n n o rma l t h m i d t i s s u e P 5 0 为强阳性 其中弱阳性和中阳性为低表达 强阳性为 高表达 4 C D 结 果判断及 MV D计算 C D 的阳性表达 产物主要分布于血管内皮细胞 的胞浆内 呈棕黄色 或棕褐色染色 参照 We i d n e r 等人评判标准计算着 色的微血管 每张切片在脉管高密度 区 随机选取 5个 视 野 x 2 0 0 0 0 7 5 mm 分别 计 数后 取平 均 值 作为该例肿瘤的 MV D 1 3 统计学方法 计量资料两组间比较用 t 检验 计数资料两组 间 比较用 x 检验 采用 S P S S 1 3 0统计 软件进行 S p e a r m a n t 等级相关分析检验 2 结果 2 1 T G F B 1 mR N A在甲状腺癌和癌周组织中的表达 在 5 5例 甲状腺乳头状癌组织 中 有 4 4例标本 的 癌 细胞 检 测 到 T G F B mR N A表 达 阳性 率 为 8 0 0 0 地高辛标记 的 T G F B 杂交 阳性反应物呈 蓝色或紫黑色颗粒状 定 位于癌细胞胞质和胞核 图 1 彩页二 正常 甲状腺组织 中有 1 例是阳性 1 0 其余均为阴性 癌组织与癌周组织间的阳性 表达 比较差异有统计学意义 P 0 O 1 阴性对 照 未见 T G F p mR N A表达 T G F B m R N A在年龄 肿 瘤大小 有无转移及临床分期的表达见表 1 2 2 T G F B 在甲状腺癌 中的表达 T G F p 阳性表达产物主要分布于细胞质内 部 分分布在细胞核 呈棕黄色颗粒染色 图 2 彩页二 维普资讯 CDD CDD CDD CDD 4 7 4 南京医科大学学报 第 2 7卷第 5期 2 0 0 7 年 5月 表 1 甲状腺乳头状癌和癌周组织中T GF 1 mRN A T GF B 1 和 MVD与临床病理指标的比较 T a b 1 T o c o mp a r e t h e e x p r e s s i o n s o f T G F B l C D 3 l MV D i n p a p i l l a r y t h y r o i d c a n c e r t i s s u e s a n d n o r ma l t i s s u e s wi t h c l i n i c a l p a t h o i n d e x 与癌周组织相 比 P 0 0 1 与无转移相 比 P 0 0 l 与I l l I V相 比 P 0 0 1 本研究 的 甲状 腺癌 中 T G F B 阳性表 达率 7 6 3 7 4 2 5 5例 癌 周组 织 中 T G F B 阳性 表 达 率 为 1 0 0 0 1 例 两者间的差异有统计学 意义 P 0 0 1 甲状腺乳头状癌 T G F B 阳性表达在临床分 期 中有明显差异 在 I 期中 T G F B 阳性 高表达 率为 3 1 4 1 1 3 5例 在 期 阳性高表达率为 8 0 0 1 6 2 0例 二者 比较差异有统计学意义 P 0 0 5 甲状腺乳头状癌 T G F B 阳性表达在有无淋 巴转移 中也有明显差异 无淋 巴转移强阳性表达率 为 1 0 0 2 2 0例 有淋 巴转 移强阳性表达率为 7 1 4 2 5 3 5例 二者 比较差异有统计学意义 P 0 0 1 而在年龄 肿瘤大小和临床分期方 面无明显 差异 表 1 2 3 C D 3 1 在 甲状腺癌组织和癌周组织中的表达 C D 3 1阳性表达主要位于甲状腺癌周围间质 的 血管内皮细胞 图 3 彩页二 癌组织的 MV D明显 高于癌旁组织 MV D表达在有无转移和病理分期 中 有 明显差异 而在年龄和肿瘤大小方面无明显差异 表 1 2 4 甲状腺癌组织中 MV D与 T G F 一 13 表达的关系 T G F B 阳性表 达 的 甲状 腺乳 头 状 癌组 织 中 MV D值明显高于阴性者 二者 比较差异有统计学意 义 表 2 提示 T G F B 表达与 MVD之间存在着正 相关 r 0 7 0 1 P 0 0 1 表 2 T GF B 的表达与 MV D 之间的关系 T a b 2 T o c o mp a r e t h e e x p r e s s i o n s o f T GF B b MV D i n p a p ma r y t h y r o i d c a n c e r t i s s u e s 互 5 与 阴性的 MVD相 比 P 0 0 1 3 讨论 T G F B 为 2 5 k u的二 聚体多肽 主要在 内皮细 胞 血细胞 结缔组织细胞 和上皮细胞 中表达 目前 认为 T G F B 促进肿瘤发生机制 是调节细胞增殖 和分化的多功能细胞 因子 6 它还具有刺激肿瘤血 管生成 侵袭 转移 对宿主免疫抑制 以及使肿瘤生 长加速等多种作用 7 本研究表明 甲状腺乳头状癌 组织 的 T G F B mR N A表达水平 明显 高于癌旁正常 的甲状腺组织 提示恶性肿瘤可能在转 录水平上具 有促进肿瘤 血管 生成 侵袭 的能力 为肿瘤 细胞 的 进一步生长及转移提供物质基础 T G F B 对肿瘤血管 生成的调控 主要表现在影 响内皮细胞血管生成 它也是强烈的趋化 因子 可 吸引巨噬细胞和成纤维细胞 并释放 b F G F P D G F T N F a 等多种血管活性因子 引 T G F 一 13 1 还可促使血 管生成 它刺激周细胞 血管平滑肌 细胞增生和分 维普资讯 CDD CDD CDD CDD 第 2 7卷第 5期 2 0 0 7年 5月 方海飞等 甲状腺乳头状癌 T G F B C D 表达与肿瘤转移的关系 4 7 5 化 使血管样结构成为稳定的 成熟的血管床 引 导 致肿瘤转移 1 9 9 8 年 Ma t o b a等 0 利用 N o r t h e r n杂 交 1 9 9 9年 K i m u r a等 利用 免疫组 化技 术 发现 T G F B 在人类 甲状腺癌组织中高表达 腺瘤组织部 分表达 正常组织极少表达 本研究与这两者部分 结果相符 研究表明 T G F B 蛋 白在 甲状腺乳头状 癌组织中的表达显著高于癌周组织 进而推测 T G F B 与甲状腺肿瘤的发生有关 血管的生成 可以直接影 响肿瘤细胞 的淋巴结 转移 C D 作为血管内皮细胞的标记物 直接反映 了甲状腺乳头状癌微血管 的生成情况 E l a i n e等 研究发现 甲状腺乳头癌组织 中 MV D明显高于癌 周组织 与病理分期无关 国内学者在 胃癌 前列腺 癌 肾癌组织 中发现 MV D明显高于癌周组织 病理分期越高 M V D计数越大 本研究部分结果与 前 四项部分结果相符 本研 究发现 甲状腺乳头状 癌组织 中 C D 的表达明显高于癌旁 正常的甲状腺 组织 通过 M VD计数发现二者比较差异有统计学 意义 P 0 0 1 在有淋巴结或有远处转移 的肿瘤 组织微血管数量显著高于无 淋巴结或远处转移组 表明 甲状 腺乳头状癌组织 内血管生成与肿瘤 转移 密切相关 微血管数量越多 转移的机会越大 甲状 腺乳头状 癌组织 中 M VD与 T G F B 表达 之间存在 正相关性 说明 T G F 13 表达越高 MV D在一定程度 上也越增加 这提示 T G F B 在一定程度上促进甲状 腺癌肿瘤微血管形成 在肿瘤转移中起重要的作用 从本研究结果显示来看 甲状腺乳头状癌 T G F B 和 C D 的表达与甲状腺乳头状癌的转移及病理 分期相关 而癌症的病理分期与转移又直接影响患 者的预后 这表明 T G F B 和 C D 表达逐渐增强和 MV D逐渐增高 是甲状腺乳头状癌病情进展和肿瘤 转移的重要信号 T G F B 和C D 表达越高 M V D也 越增加 肿瘤转移性越强 预后越差 这提示 甲状腺 乳头状癌 中 T G F B 和C D 表达水平可作为判断临 床疗效和预后的指标 参考文献 1 G r e g o r y W R a n d o l p h s a u n d e r s s u r g e ry o f t h e t h y r o i d p a r a t h y r o i d g l a n d s c E l s e c i e r S c i e n c e U S A 2 0 0 3 1 94 l 9 5 2 丁国芳 徐银峰 杨最素 等 T G F 在前列腺癌中的表 达及其与生存率关系的研究 J 浙江医学 2 0 0 6 2 8 9 7 0 9 7ll 3 Ha z e l b a g S K e n t e r G G G o r t e r A e t a 1 P rog n o s t i c rel e v a n c e o f T G F b e t a l a n d P A I 1 i n c e r v i c al c a n c e r J I n t J C a n c e r 2 0 0 4 1 1 2 6 1 0 2 0 1 0 2 8 4 K o j c N Z i d ar N V o d o p i v e c B e t a1 E x p r e s s i o n o f C D 3 4 a l p h a s mo o th mus c l e a c t i n a n d t r a ns f o r mi ng g r owt h f a c t o r be t aI i n s q ua mo u s i nt r a e p i t h el i al l e s i o ns an d s qu a mo u s c e l l c a r c i n o m a o f t h e l a r y n x a n d h y p o p h a r y nx J Hu m P a tho l 2 0 0 5 3 6 1 1 6 2 1 5 We i d n e r N S e m l i e J P We l c h WR e t a1 T u mo r an g i o g e ne s i s an d me t a s t a s i s c o r r e l a t i o n i n i n v a s i v e b r e a s t c a r c i n o ma J N E n g J Me d 1 9 9 1 3 2 4 1 1 8 6 G u o R F Z a n g S Z Z h a n g L e t a1 R e l a t i o n s o f tra ns f o rm i ng g r o wt h f a c t o r b e t aI e x pres s i o n t o di ffe r e n t t i a t i o n a n d p rog n o s i s o f a d v a n c e d g a s t r i c c a n c e r J Z h o n g h u a Y i X u e Z a Z h i 2 0 0 6 8 6 4 6 3 2 4 9 3 2 5 4 7 S tr a v o d i mo s K C o n s t a n t i n i d e s C Ma n o u s a k as T e t a1 I mmu n o hi s t o c he mi c al e x pr e s s i o n o f tra n s f o rm i n g g r o wt h f a c t o r be t a 1 an d nm 23 H 1 an t i o n c o g e ne i n pr o s t at e c a n c e r d i v e r g en t c o rre l a t i o n wi t h c l i n i c o pa h o l o g i ca l p ara me t e r s J A n t i c a n c e r R e s 2 0 0 0 2 0 5 C 3 8 2 3 38 28 8 S h a r i a t S F K i m J H A n d r e w s B e t a1 P r e o p e r a t i v e p l a s ma l e v e l s o f tra ns f o rm i n g gro wt h f a c t o r be t a 1 s t r o ng l y pr e di c t c l i n i c al o u t c o me i n p a t i e n t s w i t h b l a d d e r c a r c i n o ma J C a n c e r 2 0 0 1 9 2 1 2 2 9 8 5 2 9 9 2 9 V e s e l y D A s t l J L a s t u v k a P e t a 1 S e r u m l e v e l s o f I G F I HGF TGFb et al b FGF a nd VEGF i n t h y ro i d g l a n d t u mo rs J P h y s i o d R e s 2 0 0 4 5 3 1 8 3 8 9 1 0 M a t o b a H S u g a n o S Y a m a g u c h i N e t a1 E x p r e s s i o n o f t r a n s f o rm i n g g r o wt h f a c t o r b e t a I t y p e 一 1 1 r e c e p t o r mRNA i n p a p i l l a r y t h y roi d c a r c i n o