甲状腺癌中的基因突变及其在诊断治疗中应用的研究进展.pdf

中国肿瘤生物治疗杂志h t t p w w w b i o t h e r o r g C h i njC a n c e rB i o t h e r J u n 2 0 0 9 V 0 1 1 6 N o 3 3 0 5 D O I 1 0 3 s T z j i s s n 1 0 0 7 3 8 5 X 2 0 0 9 0 3 0 2 1 甲状腺癌中的基因突变及其在诊断治疗中应用的研究进展 G e n em u t a t i o na n di t sa p p l i c a t i o ni nd i a g n o s i sa n dt r e a t m e n to ft h y r o i dc a r c i n o m a 袁耿彪 重庆医科大学附属第二医院核医学科 重庆4 0 0 0 1 0 综述 摘要 甲状腺癌 t h y r o i dc a r c i n o m a T C 是内分泌系统最常见的一类恶性肿瘤 约占人类全部恶性肿瘤的1 常见的4 种病理类型中 约8 0 的乳头状癌 t h y r o i dp a p i l l a r yc a r c i n o m a P T C 中有B R A F 突变 4 5 R E T P T C 重排 2 0 一8 0 和 R A S 突变 1 0 2 0 但很少在同一个病灶中共存 约1 5 的滤泡状癌 f o l l i c u l a rt h y r o i dc a r c i n o m a F F C 中 常见R A S 突 变 4 0 5 0 和P A X 8 P P A R 一 t 点突变 3 5 以及P 1 3 K A K T 突变 6 一1 3 胡尔特尔细胞 H t i r t h l ec e l l H C 瘤中存 在R A S 突变 5 一2 5 低分化和退行性甲状腺癌中 p o o r l ya n da n a p l a s t i cd i f f e r e n t i a t e dt h y r o i dc a r c i n o m a s p D T C a D T C 中 T P 5 3 点突变分别为6 0 一8 0 1 5 3 0 R A S 点突变分别为1 8 2 7 5 0 一6 0 B R A F 突变分别为1 5 2 0 髓样癌 m e d u l l at h y r o i dc a r c i n o m a M T C 进展期常见到R E T 点突变 大多数基因突变会导致促分裂原活化蛋白激酶 M A P K 信号系统的激活 应用分子诊断技术检测这些基因突变 可应用于T C 的病理诊断 预测T C 的预后 针对突变基因的靶点抑 制剂有可能成为临床治疗T C 的手段之一 关键词 甲状腺癌 基因突变 病理诊断 中图分类号 R 7 3 6 1 R 7 3 0 2 文献标志码 A 文章编号 1 0 0 7 3 8 5 X 2 0 0 9 0 3 0 3 0 5 0 5 近2 0 年来 中国的甲状腺癌 T C 发病率呈上升 趋势 由约1 1 0 万上升到约3 4 1 0 万 但近几年 随 着T C 规范性诊断和指南的推广与应用 T C 的复发 转 移以及病死率呈下降趋势 T C 患者经手术 放射性 碘 甲状腺素替代治疗后 降低了T C 的复发 转移率和 病死率 提高了患者生存率 但对于部分的复发 转移 或者失分化的T C 目前仍未有特异的诊断和治疗手 段 应用分子生物学技术检测信号通路 如M A P K P 1 3 K A K T 的基因突变位点和具有侵袭力T C 的基因 突变 既可以用于T C 的诊断 确定T C 的治疗方案 又 可以预测T C 的预后 且这些突变位点又为T C 的靶向 治疗提供潜在的分子作用位点 1 乳头状甲状腺癌 t h y r o i dp a p i l l a r yc a r c i n o m a P T C 生长因子 激素 细胞冈子等与细胞表面的受体酪 氨酸激酶 R T K 结合 主要通过M A P K 信号级联反应 调节细胞生长 分化和生存 P T C 中激活M A P K 信 号通路蛋白的编码基因常有突变 7 0 的P T C 有 B R A F R E T 和R A S 突变 M P A K 的持续磷酸化或激活 对细胞转化和肿瘤的发生是至关重要的 导致P T C 细 胞表型的改变B 1 1 B R A F 突变 B R A F 基因突变在P T C 中较为常见 约有4 5 忙1 其突变的位置于B R A F 基因的第17 9 9 位核苷酸 导致 了缬氨酸一谷氨酸6 0 0 V 6 0 0 E 残端的突变 持续激活 B R A F 激酶 引起M E K 的持续磷酸化和下游M A P K 信 号通路反应 J 其他少见有K 6 0 1E 突变 6 0 0 点插入 删除和A K A P 9 B R A F 重排 常见于具有辐射接触史的 P T C 患者 在典型病史和高柱状变异细胞P T C 患者中 存在 着B R A FV 6 0 0 E 的高频突变 F Y C 中少见 大多数文 献报道 B R A FV 6 0 0 E 突变与肿瘤的发生和肿瘤的 失分化 以及肿瘤的侵袭性有关 常见于P T C 及低分化 和失分化的P T C 例如 肿瘤的浸润性生长 病理 期 肿瘤复发 淋巴结以及远处转移 即使I 患者 也是肿瘤复发的独立影响因子 突变引起钠碘转运体 N I S 和调节碘代谢基因表达下降 病灶摄碘能力降 低 导致复发病灶1 3 1 I 治疗失败 是肿瘤侵袭力表达 增强的标志物 B R A FV 6 0 0 E 转基因鼠的研究显 示 具备人P T C 高外显性和微小病灶 以及血管 包膜 甲状腺软骨肌肉侵润等低分化的特点 l 川 通过直接 序列分析 比色法 R T P C R A L LS Y B R P C R 分子诊断 技术方法 检测P T CF N A 样本和不典型样本的基因突 变 提高样本的阳性诊断率 且灵敏度高 以B R A F 为治疗的靶向位点 应用B R A F 抑制剂 可以有效地抑制R E T 和R A S 调控的下游B R A F 异常 级联反应 以及B R A F 突变的上调信号 抑制B R A F 突 变导致的肿瘤增殖 失分化 放射性碘抵抗 B A Y4 3 9 0 0 6 是R A F 和其他蛋白激酶的多酶抑制剂 可以有效 基金项目 重庆市科学技术委员会自然科学基金 N o 2 0 0 7 B B 5 3 1 0 oS u r p p o r t e db yt h e N a t u r a lS c i e n c eF o u n d a t i o no f C h o n g q i n gS c i e n c ea n dT e c h n o l o g yC o m m i s s i o n N o 2 0 0 7B B 5 31 0 作者简介 袁耿彪 1 9 6 3 男 江苏省南通市人 医学博士 副主 任医师 副教授 主要从事肿瘤诱导剂及肿瘤靶向药物的研究 通讯作者 C o r r e s p o n d i n ga u t h o r E m a i l y u a n g b 1 2 6 c o m 万方数据 3 0 6 中国肿瘤生物治疗杂志 2 0 0 9 年6 月 1 6 3 地封闭野生型和突变的B R A F I2 前期临床试验 3 显示 抑制B R A F 信号级联反应和突变导致的肿瘤细 胞株的生长 消除裸鼠体内的甲状腺癌病灶 临床已 经应用于人体多种肿瘤 包括甲状腺癌 对进展期盯C 患者有一定的作用 但仍需做进一步的研究 1 2R E T P T C 重排 在P T C 中另一种常见的基因改变是R E T P T C 重 排 是R E T 编码受体酪氨酸激酶基因 R T K 的37 末端 序列和其他基因的5 末端序列并置而形成的嵌合基 因L 1 4J 有多种类型 常见的类型是R E T P T C l 和 R E T P T C 3 臂内倒位 与H 4 或N C O A 4 E L E I 嵌合基 因同在1 0 号染色体 R E T P T C 2 和其他9 种类型属于 染色体异位 5 1 6 所有的嵌合基因保留了与R E T 受 体结合酪氨酸激酶领域的完整性 使得R E T P T C 原癌 基因能够结合S H C 且激活R A S R A F M A P K 信号级联 反应 根据不同研究者及所采用方法的敏感度的不 同 R E T P T C 重排的发生率有所不同 散发性P T C 是 2 0 辐射接触史者高达5 0 一8 0 儿童是4 0 一 7 0 R E T P T C 重排主要见于青年 淋巴结转移 典 型的家族史和低分化 特别是有辐射史或接受放射性 碘治疗的P T C 患者 而R E T P T C 3 常见于实体肿瘤 从克隆的新生赘生物到非克隆的小部分肿瘤内 R E T P T C 重排的分布有很大的异质性 从良性腺瘤到良性 甲状腺结节都有发现 R E T P T C 检测作为术前P T C 的 特异性标志物和进行良恶性肿瘤的鉴别 仍需要大规 模的前瞻性的试验研究 7 引 另一个存在的主要问题 是在固定样本中R N A 检测方法的稳定性 需要通过对 F N A 组织块直接进行核酸提取的办法解决 这些方法 的改进有利于R N A 定性和定量 临床前期和临床药物试验中 R E T 激酶抑制剂以 R E T 激酶为靶点 例如Z D 6 4 7 4 是一种口服的小分子 量的R T K 抑制剂 引 抑制血管生长因子受体 2 V E G F R 2 和有效封闭R E T 的T K 封闭R E T P T C 3 磷酸化 位点和下调细胞信号 诱导R E T P T C l 导致的人P T C 细胞的凋亡 抑制R E T P T C 3 转基因裸鼠内成纤维细 胞的生长 S U l 2 2 4 8 多酶抑制剂在实验模型有效地抑 制R E T P T C 信号 正在进行放射性碘抵抗和无法手术 的D T C 患者临床 期试验 1 1 3R A S 突变 R A S H R A S K R A S N R A S 基因编码同源性G 一蛋 白 在细胞膜受体介导的信号传递中起者重要作用 静止状态下 R A S 蛋白与G D P 结合 激活状态下 R A S 蛋白与G T P 结合 依次激活M A P K 和其他信号通路 例如P 1 3 K A K T 正常情况下 R A S G T P 蛋白很快被 胞内G T P 水解酶水解 R A S 点突变的热点是第1 2 1 3 6 l 密码子 阻断R A S 基因和G T P 的相互作用 抑制 G T P 水解酶的自我催化作用 导致R A S 的持续激活 持续作用于下游的靶基因 在P T C 中 点突变的发生 率是1 0 一2 0 隐匿性R A S 突变较少见于P T C 多 见于包膜侵犯 淋巴结转移哺1 一些研究表明R A S 点 突变和和P T C 侵袭性有关 例如远处转移拉 R A S 基 因突变不仅见于P T C 也见于其他良 恶性甲状腺结节 和其他组织来源的肿瘤 2 滤泡状甲状腺癌 f o l l i c u l a rt h y r o i dc a r c i n o m a F T C F r c 中 大多数常见的基因改变是R A S 点突变和 P A X 8 一P P A R 重排 也发现编码P 1 3 K A K T 基因突变 发生率较低 临床诊断价值需要进一步研究 R A S 点 突变也见于滤泡状腺瘤 很可能说明F T c 的亚型是由 于滤泡状腺瘤演变成恶性肿瘤 2 1 R A S 突变 R A S 突变常见于F r c 和腺瘤 发生率分别是 4 0 一5 0 和2 0 一4 0 m 1 突变常见于呈微小滤 泡肿瘤样生长的腺瘤 位点多见于N R A S 和H R A S 的 6 l 密码子 胡尔特尔细胞 H t i r t h l ec e l l H C 腺瘤和癌 发生率分别是0 4 5 一2 5 印 F Y CR A S 突变 与肿瘤的失分化和进展有关 R A S 突变和滤泡状癌的 转移性密切相关 尤其是骨转移 J 染色体的不稳定 性导致的R A S 突变后的蛋白质表达是引起肿瘤细胞 侵袭生物性表现的主要原因 导致恶性细胞表型的表 达 除了F Y C 和滤泡变异的P T C R A S 突变在良性滤 泡腺瘤中有一定的发生率 因此诊断F T C 无特异性 对 良恶性的鉴别有一定困难 R A S 突变可以预测滤泡腺 瘤演变成腺癌 以及可能进展为失分化肿瘤 提示R A S 阳性的腺瘤要手术切除 以防恶变 前期的研究提示 甲状腺结节的术前F N A 对不同突变类型的诊断具有 重要作用 R A S 的检测对细胞学检测阴性的或者未能 明确诊断的患者 可以提高诊断的准确性和肿瘤的阳 性率 同时 在临床应用中 应强调多个突变位点的检 测 2 2 P A X 8 P P A R 3 t 重排 P A X 8 P P A R l 重排是染色体t 2 3 q 1 3 p 2 5 异 位的结果 是编码甲状腺特异转录因子的P A X 8 基因 和编码过氧化物酶体增殖物激活受体1 的P P A R 基 因的嵌合物泌 P A X 8 P P A R 在F I C 约有3 5 发生 率 H C 更低 隐匿性P A X 8 P P A 脚常见于青年人 体积 小的肿瘤和实体肿瘤 常伴有血管浸润 1 免疫组织 化学法检测发现有核深染 提示P A X 8 一P P A R y 重排 且 2 1 0 滤泡状腺瘤有P A X 8 一P P A R l 重排 P A X 8 一 P P A R y 重排阳性提示腺瘤浸润前的F r c 或F r c 组化 万方数据 袁耿彪 等 甲状腺癌中的基因突变及其在诊断治疗中应用的研究进展 3 0 7 检查被忽视 由于P A X 8 P P A R 7 重排诱导细胞转化的机制仍未 明了 一些研究说明 在野生型P P A R 通过显性负效 应P A X 8 一P P A R 蛋白的调节作用可以抑制正常P A X 8 P P A R 的表达 另一方面 肿瘤隐匿性P A X 8 P P A R 中 P P A R 靶基因的激活可以抵抗显性负效应 另一种可能 是P A X 8 的反向负调节对甲状腺细胞的分化 野生型 的P P A R 和P A X 8 信号通路序列基因起者重要作用 目前 尽管维甲酸和四氢噻唑调节P P A R 信号已用于 临床 但由于缺乏对P A X 8 一P P A R Y 作用机制的了解 妨 碍了目前对F T C 临床靶向基因治疗的应用口川 检测P A X 8 P P A R y 重排用以诊断F F C 的方法有 R T P C R 荧光素原位杂交 F I S H 或免疫组化 其中免 疫组化因为抗体的商业性应用 限制了结果的可靠性 2 3 P 1 3 K A K T 信号突变 上游的R A S R E T P T C 分子通过激活P 1 3 K A K T 信号通路 调节细胞生长 增殖 和生存 R A S 或R E T P T C 信号上调 引起编码信号通路的基因突变或扩增 导致抑制P 1 3 K 信号的P T E N 蛋白功能的降低 P I K 3 C a 基因 编码P 1 3 K 家族的催化亚单位 在T C 中 显示了隐匿性的突变 在F I C 和滤泡状腺瘤分别有 6 一1 3 和0 6 的比例 典型突变在编码P I K 3 C a 基因的外显子2 0 和1 9 P T E N 基因突变在胛c 中占 7 在腺瘤中没有发现汹驯 2 4 杂合子 1 0 s so fh e t e r o z y g o s i t y L O H 的丢失 在盯c 和腺瘤中 染色体区域杂合子的丢失是不 同肿瘤中抑制基因的另一种改变 最常见的染色体区 域的删除位置在于2 p 3 p 9 q 9 p l O q l lP 1 5 q 和1 7 p F Y C 与腺瘤相比 靶基因的平均等位基因丢失率分别 是3 0 一5 0 6 一1 5 o 研究提示L O H 的发生率和F r c 的进展演变密切 相关 侵袭性弱的肿瘤与侵袭性强的肿瘤相比 L O H 的发生率分别是3 0 和5 0 m 除此之外 复发的肿 瘤患者L O H 发生率高 染色体3 p 2 6 血管成细胞瘤等 位基冈 V H L 的丢失对F T C 恶性程度和病死率有一 定的意义 可作为靶基因的诊断 预测肿瘤的转归 但 仍有待于临床的进一步研究 在H C 中 L O H 的丢失 率明显高于F T C 最常见的染色体丢失区域在l q 2 p 3 q 8 q 1 4 q 和1 8 q 其中lq 2 p 丢失率明显高于腺瘤 用以恶性肿瘤的诊断 其敏感度是1 0 0 特异性为 6 5 3 2 3 低分化和退行性甲状腺癌 p o o r l ya n da n a p l a s t i c d i f f e r e n t i a t e dt h y r o i dc a r c i n o m a s p D T C a D T C 由滤泡状细胞演变的低分化肿瘤是少见的T C 其 特点为T c 的失分化 此种类型与高分化的P T C 和F r c 相比 侵袭性和恶性程度高 预后差 a D T C 是未分化 甲状腺肿瘤的常见类型 手术切除的p D T C 和未分化 u n d i f f e r e n t i a t e dt h y r o i dc a r c i n o m a u D T C 的T c 样本 基本上看不到高分化的P T C F r c 和H C 提示肿瘤的 演变过程 滤泡状细胞一高分化的肿瘤一低分化肿瘤 一退行性肿瘤 在甲状腺致癌作用和失分化过程中 R A S B R A F 和T P 5 3 突变呵作为分子诊断工具一1 3 1 T P 5 3 点突变 大多数肿瘤中 比较常见的T P 5 3 点突变导致抑癌 基因的失活 在p D T C 和a D T C 中 T P 5 3 点突变的发 生率分别为6 0 8 0 1 5 一3 0 f T l l C 和P T C 仅见 于个别的病例惮1 主要是基因外显子5 8 和D N A 结 合蛋白的改变 甲状腺细胞P 5 3 的失活可促进肿瘤生 长 可作为肿瘤失分化的标志 在失分化细胞中 恢复 野生型p 5 3 的表达 可以降低细胞增殖速度 增加甲状 腺特异基因T P O P A X 8 T S H 的表达 提示P 5 3 失活 是甲状腺肿瘤演变成p D T C a D T C 的间接证据 T P 5 3 功能的恢复可作为治疗高侵袭性肿瘤的手段 T P 5 3 介 导的基因疗法已经在临床开始了前期的试验 主要应 用于a D T C 患者m 3 2 C T N N B I B c a t e n i n B 连环蛋白 B c a t e n i n 是胞质内蛋白 编码C T N N B l 基因 是W n t 信号系统的莺要传递物 在甲状 腺肿瘤 C T N N B I 点突变在C T N N B I 基因密码子3 的位 置 在p D T C 与a D T C 中分别有2 5 和6 6 的发生率 未见高分化类型中显示 3 8 3 9 免疫组化显示大多数肿 瘤突变导致的蛋白表达的紊乱 3 3 R A S B R A F P 1 3 K A k t 信号突变 R A S 基因点突变在p D T C 和a D T C 中分别有 1 8 2 7 5 0 一6 0 的发生率 R A S 基冈突变造 成有侵袭性倾向细胞的基因不稳定性 增加其他异常 基因的累积效应 例如 T P 5 3 基囚的突变 在单个由 高分化F r c 演变成退行性兀 过程中 两者都发现了 P A S 和T P 5 3 基因突变 而在a I F l C 中 只发现了T P 5 3 突变 1 在p D T C a D T C 中 B R A F 突变分别有1 5 和 2 0 典型的表现是肿瘤中有高分化的P T C 区域 在 高分化 低分化和退行性肿瘤中 都可以监测到B R A F 突变 说明B R A F 突变在肿瘤发生过程中的作用 在 a D T C 中 发现P 1 3 K A k t 信号通路的点突变 P I K 3 C a 和P T E N 的突变分别近2 0 和近1 5 4 甲状腺髓样癌 m e d u l l at h y r o i dc a r c i n o m a M T C 在M T C 中 与P T C 染色体莺排激活相比 R E T 异 常由点突变造成 在R E T 特殊的功能区域 家系的突 变几乎在家族式的M T C 患者中都有发现 在A 型多 发性内分泌腺瘤 M E N 2 A 和家族式的M T C 中 典型 万方数据 3 0 8 中国肿瘤生物治疗杂志 2 0 0 9 年6 月 1 6 3 突变位于胞外富含半胱氨酸区域 编码M E N 2 A 的几 乎9 0 基因影响单个密码子6 3 4 家族式的M T C 几乎 全部分布在富含半胱氨酸区域H 1 在B 型多发性内 分泌腺瘤 M E N 2 B 大多数种系突变位于9 1 8 密码 子 发生在胞内R E T 的T K 区域 这些突变被认为改变 了R E T 酶的底物特异性 导致了胞内异常蛋白的持续 磷酸化 o 在散发性M T C 中 有2 0 8 0 的R E T 基因的体 细胞突变 大多数突变位于第9 1 8 密码子 这些突变 发生在肿瘤的变异体中或者转移淋巴的亚型中 对于 肿瘤的发生 并不是最基本的 在前期临床和临床观察中 R E T 酶抑制剂已被作 为靶向基因治疗的位点 两种多酶抑制剂Z D 6 4 7 4 和 S U l 2 2 4 8 抑制R E T 突变 已进入家族式和散发性M T C 的临床 试验 1 蚴1 近年来 不同类型甲状腺癌的基因突变的研究取 得了较多的进展 尽管这些研究还不足以改变手术的 病理诊断 但是对甲状腺结节的F N A 细胞学诊断 已 经有了明显的改进 检测B R A F 和R E T P T C 特别是 对难以确定的和细胞学诊断困难的F N A 样本 它的作 用非常重要 B R A F 的检测对所有样本来说 检测相 对简单 且有很高的特异性 由于R A S 在腺瘤中也有 一定的发生率 对于肿瘤的诊断并不是特异的 在 3 0 的P T C 2 0 的订C 5 0 的H C 中 有目前所不 知的隐匿性突变 限制了基囚诊断的应用 然而甲状 腺F N A 分子检测灵敏度的增加既需要发现其他基因 的突变 也需要分子诊断技术的改进 特异性基因突变和F F C 和F T C 表型的持续磷酸 化存有密切相关性 提示肿瘤处于进展期 特别是 B R A F 突变被认为是P T C 进展的标志 R E T P T C l 能 否作为肿瘤的标志仍待进一步的研究 在F T C 中 L O H 的丢失和特殊染色体区域的丢失也与肿瘤进展有 关 但仍需要进一步的研究和确定 针对甲状腺肿瘤治疗的B R A F 和R E T 基因靶向 剂和其他分子靶向药物仍需进一步的研究和临床试 验 但针对M T C p D T C a D T C 等进展期的甲状腺肿瘤 靶向基因治疗提供了新的治疗方法 参考文献 1 R o b i n s o nM J C o b bM H M i t o g e na c t i v a t e dp r o t e i nk i n a s ep a t h w a y s J C u r tO p i nC e l lB i o l 1 9 9 7 9 2 1 8 0 1 8 6 2 K i m u r aE l N i k i f o r o v aM N Z h uZ e ta H i g hp r e v a l e n c eo f B R A Fm u t a t i o n si nt h y r o i de s l c e r tg e n e t i ce v i d e n c ef o rc o n s t i t u t i v ea c t i v a t i o n o ft h eR E T P T C R A S B R A Fs i g n a l i n gp a t h w a yi n p a p i l l a r yt h y r o i dc a r c i n o m a J C a n c e rR e s 2 0 0 3 6 3 7 1 4 5 4 一1 4 5 7 3 S o a r e sP T m v i a e oV R o e h aA S e la B R A Fm u t a t i o n sa n d R E T P T Cr e a r r a n g e m e n t sa r ea h e m a t i v ee v e n t 8i nt h ee t i o p a t h o g e n e s i so fP T c J O n e o g e n e 2 0 0 3 2 2 2 9 4 5 7 8 4 5 8 0 4 F r a t t i n iM F e r r a r i oC B r e s s s nP e ta 1 A h e m a t i v em u t a t i o n so f B R A F R E Ta n dN T R K It i l ea s s o c i a t e dw i t hs i m i l b u td i s t i n c t g e n ee x p r e s s i o np a l l e r n si np a p i l l a r yt h y r o i dc a n c e r J O n c o g e n e 2 0 0 4 2 3 4 4 7 4 3 6 7 4 4 0 5 G i o r d a n oT J K u i c kR T h o m a sD G e ta 1 M o l e c u l a rc l a s s i f i c a t i o no fp a p i l l a r yt h y r o i dc a r c i n o m a d i s t i n c tB R A F R A S a n d R E T P T Cm u t a t i o n s p e c i f i cg e n ee x p r e s s i o np r o f i l e sd i s c o v e r e db y D N Am l c r o a r r a ya n a l y s i s J O n c o g e n e 2 0 0 5 2 4 4 4 6 6 4 6 6 6 5 6 6 A d e n i r a nA J Z h uZ G a n d h iM e t 以C o r r e l a t i o nb e t w e e n g e n e t i ca l t e r a t i o n sa n dm i c r o s c o p i cf e a t u r e s c l i n i c a lm a n i f e s t s t i o n s a n dp r o g n o s t i cc h a r a c t e r i s t i c so ft h y r o i dp a p i l l a r yc a r c i n o m a s J A mJS u r gP a t h o l 2 0 0 6 3 0 2 2 1 6 2 2 2 7 W a nP T G a m e l tM J R o eS M 甜a LM e c h a n i s mo fa c t i v a t i o no f t h eR A F E R Ks i g n a l i n gp a t h w a yb yo n c o g e n i em u t a t i o n so fB R A F J C e l l 2 0 0 4 1 1 6 6 8 5 5 8 6 7 8 N i k i f o r o v aM N K i m u r aE l G a n d h iM e l 以B R A Fm u t a t i o n si n t h y r o i dt u m o r sa r er e s t r i c t e dt op a p i l l a r yc a r c i n o m a ga n da n a p l a s f i e o rp o o r l yd i f f e r e n t i a t e dc a r c i n o m a sa r i s i n gf r o mp a p i l l a r yc a r c i n o n l a g J JC l i nE n d o c r i n o lM e t a b 2 0 0 3 8 8 1 1 5 3 9 9 5 4 0 4 9 N a m b a H N a k a s h i m aM H a y a s h iT e la 1 C l i n i c a li m p l i c a t i o no f h o ts p o tB R A Fm u t a t i o n V 5 9 9 E i np a p i l l a r yt h y r o i dc a n e e m J JC l i nE n d o e d n o lM e t a b 2 0 0 3 8 8 9 4 3 9 3 4 3 9 7 1 0 X i n gM W e s l r aW H T u f a n oR P e t 耐 B R A Fm u t a t i o np r e d i c t s ap o o rc l i n i c a lp r o g n o s i sf o rp a p i l l a r yt h y r o i dc a n c e r J JC l i n E n d e c r i n o lM e t a b 2 0 0 5 9 0 1 2 6 3 7 3 4 5 3 7 9 1 1 K n a u fJ A M ax S m i t hE P e la T a r g e t e de x p r e s s i o n o f B R A F V 6 0 0 Ei nt h y r o i dc e l l so ft r a n s g e n i em i c er e s u l t si np a p i l l a r y t h y r o i dc a n c e r st h a tu n d e r g od e d i f f e r e n t i a t i o 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